伊馬替尼在胃腸間質(zhì)瘤中的應(yīng)用

黃開(kāi)敏 邱健

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointeseinal stromal tumors,GIST)是消化道最常見(jiàn)的間葉腫瘤，可發(fā)生于食管到直腸的胃腸道的各個(gè)部分，主要分布在胃(55.6%)和小腸(31.8%)，在結(jié)直腸(6%)、食管(0.7%)及其他不同部位(5.5%)分布較少；年發(fā)病率的范圍從0.43/100 000(我國(guó)山西省)到2.2/100 000(韓國(guó))不等[1]。

大多數(shù)GIST表達(dá)的KIT受體蛋白，是一種由原癌基因c-kit編碼的酪氨酸激酶受體，c-kit的獲得性功能突變是腫瘤發(fā)生和增殖的主要原因之一[2]。在分子靶向治療藥物甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate，IM)被引入治療后，已被證明對(duì)轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)GIST具有較好的臨床療效，顯著地改善了進(jìn)展期GIST的預(yù)后。

手術(shù)根治性切除是GIST最直接有效的治療方法，而有些腫瘤發(fā)現(xiàn)時(shí)體積較大，在根治性手術(shù)中，可能需要犧牲器官功能或其他器官聯(lián)合切除。通過(guò)新輔助治療縮小腫瘤大小，提高根治性切除的可能性，降低術(shù)中發(fā)生腫瘤破裂、出血或擴(kuò)大手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，保全器官功能，達(dá)到改善生存和提高術(shù)后生活質(zhì)量的目的。

一、新輔助化療

(一)臨床研究

盡管從2003年就有關(guān)于使用伊馬替尼進(jìn)行新輔助治療的病例報(bào)告，但從2009年起，多中心試驗(yàn)的研究結(jié)果才陸續(xù)發(fā)表(表1)。以下是幾項(xiàng)具有代表性的Ⅱ期臨床研究。

1.RTOG-0132 試驗(yàn) 放射治療腫瘤學(xué)組(RTOG)0132是最早的關(guān)于術(shù)前使用伊馬替尼療效評(píng)估的前瞻性研究[3-4]，該研究對(duì)潛在可切除的局部進(jìn)展的原發(fā)性GISTs(A組，中危，30例)以及復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移GISTs(B組，22例)，給予伊馬替尼(600 mg/d)術(shù)前治療8～12周，并在術(shù)后繼續(xù)IM輔助治療；52例接受術(shù)前治療病人3、4、5級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為21%、12%、2%。根據(jù)RECIST評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，其中部分反應(yīng)(partial response，PR)7%，穩(wěn)定疾病(stable disease,SD)83%，R0切除21例(68%)。在原發(fā)性GIST組中，無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free-survival，PFS)分別為83.9%(2年)、56.7%(5年)，5年總生存期(overall survival,OS)為76%。該試驗(yàn)雖然無(wú)法確定這種生存獲益究竟歸功于術(shù)前治療還是2年的輔助治療，但是這些病人的手術(shù)切除大多保留器官及其功能，也證實(shí)了伊馬替尼術(shù)前應(yīng)用的可行性。

表1 新輔助伊馬替尼治療GIST的多中心試驗(yàn)研究結(jié)果

注：RFS.腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)生存期；PFS.無(wú)進(jìn)展生存期；OS.總生存期；DFS.無(wú)病生存期

2.亞洲多國(guó)Ⅱ期研究 在2010年至2014年間，在日本和韓國(guó)進(jìn)行了新輔助伊馬替尼治療巨大胃GIST的Ⅱ期研究[5]。近期報(bào)道的結(jié)果顯示，53例病人原發(fā)胃GIST中位腫瘤大小為12.0 cm。術(shù)前給予口服伊馬替尼(400 mg/d)治療，持續(xù)6～9個(gè)月。新輔助治療的中位時(shí)間為26周。最常見(jiàn)的3～4級(jí)不良事件是皮疹，占9%，其次是中性粒細(xì)胞減少，占8%，46例(87%)病人接受術(shù)前治療6個(gè)月以上。根據(jù)RECIST評(píng)估的有效率為62%。手術(shù)切除50例，R0切除48例(91%)，其中42例至少保留了半胃。術(shù)后40例病人接受伊馬替尼輔助治療，其中38例術(shù)后繼續(xù)輔助治療大于1年。中位隨訪時(shí)間32個(gè)月，2年期PFS和OS分別為89%和98%，本研究表明新輔助伊馬替尼治療6～9個(gè)月是可行的，R0切除率較高。長(zhǎng)期的研究結(jié)果有望為高危GIST的生存獲益提供更好的證據(jù)。

(二)預(yù)防擴(kuò)大手術(shù)

GIST淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移很少見(jiàn)，與其他胃腸道腫瘤根治術(shù)相比，沒(méi)有必要行淋巴結(jié)清掃以及相應(yīng)器官的擴(kuò)大切除。但臨床上一部分GIST病人發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)疾病進(jìn)展；當(dāng)腫瘤體積較大或腫瘤位置特殊時(shí)，可能需要擴(kuò)大臟器切除范圍，造成多器官受累，從器官功能保留的角度來(lái)看，術(shù)前治療的減瘤作用就顯得異常重要，尤其是對(duì)于特殊部位GIST。

盡管直腸GIST僅占所有GIST的5%，但直腸原發(fā)GIST的器官保留治療并不少見(jiàn)，因?yàn)樗婕暗揭粋€(gè)問(wèn)題：如何在獲得陰性切緣的前提下，保留肛門。Wilkinson等[11]報(bào)道了15例直腸GIST接受伊馬替尼新輔助治療，有效抑制腫瘤的有絲分裂活性[從16/50HPF(高倍鏡視野)降到4/50HPF]，腫瘤大小從平均7.6 cm降至4.1 cm，其中9例病人最終行手術(shù)切除，7例原計(jì)劃需行腹會(huì)陰聯(lián)合切除的病人最終行保肛手術(shù)。13例手術(shù)病人中，11例病人在最近一次隨訪并無(wú)復(fù)發(fā)跡象，中位無(wú)病生存期(disease-free survival,DFS)為38個(gè)月(20～129個(gè)月)、OS為62個(gè)月(39～162個(gè)月)。近年來(lái)，其他類似的研究也都證實(shí)，針對(duì)直腸GIST，尤其是高危直腸GIST，術(shù)前伊馬替尼治療在縮小腫瘤體積的同時(shí)，能有效抑制腫瘤的有絲分裂活性，為直腸GISTs的保肛手術(shù)創(chuàng)造有利條件，促進(jìn)器官功能的保留[12]。

十二指腸GIST由于解剖位置特殊，手術(shù)往往需要行胰腺十二指腸聯(lián)合切除。Lv等[13]對(duì)10例局部進(jìn)展期十二指腸GIST病人術(shù)前給予400 mg/d伊馬替尼治療，結(jié)果顯示，所有病人腫瘤顯著縮小(從平均9.2 cm縮小至5.9 cm)，10例病人(最初的多學(xué)科評(píng)估認(rèn)為胰十二指腸切除術(shù)最佳手術(shù)方式)中有9例(90.0%)行器官保留術(shù)(OPS)。而對(duì)于胃GIST，已經(jīng)有研究證實(shí)，新輔助伊馬替尼治療的減瘤作用，能縮小瘤體，避免行全胃切除術(shù)[5]。雖然關(guān)于食管或胃食管結(jié)合部GIST的報(bào)道較少，但仍可看出，新輔助伊馬替尼治療能有效提高腫瘤的可切除性[14-15]。

目前，GIST器官保留使用IM新輔助治療研究尚不充分；術(shù)前治療時(shí)限仍未最終確定，但不應(yīng)過(guò)分追求縮小腫瘤大小而延長(zhǎng)新輔助治療的時(shí)間，導(dǎo)致最終錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)的時(shí)機(jī)。

二、術(shù)前治療藥物的選擇

為了獲取最大的治療收益，在術(shù)前治療開(kāi)始前，應(yīng)盡可能進(jìn)行分子檢測(cè)，明確腫瘤的基因突變類型，對(duì)排除原發(fā)耐藥、后續(xù)治療藥物及劑量的選擇意義重大；我國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)指南(2017版)[16]推薦對(duì)那些有術(shù)前藥物治療需求的GIST病人進(jìn)行常規(guī)術(shù)前活檢，對(duì)腫瘤基因突變類型進(jìn)行分析，預(yù)測(cè)腫瘤的預(yù)后以及對(duì)分子靶向治療藥物的敏感性[17-18]，可直接影響到臨床醫(yī)生對(duì)后續(xù)個(gè)體化治療方案的制定。

多項(xiàng)研究表明，400 mg/d的伊馬替尼作為治療的初始劑量是較為合理的，早期有一些大劑量(600 mg/d和800 mg/d)伊馬替尼術(shù)前治療的研究，但與400 mg的標(biāo)準(zhǔn)劑量的療效相比，并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)[3-4,19]。B2222試驗(yàn)通過(guò)研究不同IM的血藥濃度與療效之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)除了血藥濃度最低(<1 100 μg/L)組，其余3組的疾病進(jìn)展時(shí)間相當(dāng)；而B(niǎo)ouchet等[21]發(fā)現(xiàn)研究伊馬替尼最低血藥濃度大于760 μg/L，就可使病人達(dá)到臨床獲益，延長(zhǎng)其PFS；可以看出，GIST并不需要大劑量藥物治療，只需達(dá)到有效的治療濃度即可[20- 21]。當(dāng)然，血藥濃度存在個(gè)體差異，目前仍未得出適合我國(guó)人群血藥濃度數(shù)據(jù)，這就需要對(duì)接受新輔助治療的病人進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，制定最安全、有效的治療方案。

另一方面，不同的基因突變類型對(duì)IM治療反應(yīng)不同，臨床研究已經(jīng)證實(shí)，對(duì)KIT外顯子9突變的不可切除/轉(zhuǎn)移的GISTs，大劑量(800 mg/d)伊馬替尼治療可獲得較好的PFS[22]；另外，存在一些罕見(jiàn)的突變類型，如PDGFRA D842V 突變的GIST及“野生型”GIST；雖然大部分GIST的發(fā)生源于KIT或PDGFRA突變，但約有10%的GISTs缺乏這兩種突變，稱作“野生型”GIST。這些病人對(duì)伊馬替尼的治療敏感性差[17]；因此，推薦接受術(shù)前治療的病人應(yīng)盡可能行活檢明確分子突變類型。

三、術(shù)前治療的時(shí)間

目前，就伊馬替尼新輔助治療進(jìn)展期GIST的持續(xù)時(shí)間問(wèn)題， 意見(jiàn)仍不統(tǒng)一。伊馬替尼作為減瘤藥物，有別于其他腫瘤的新輔助化療藥物，需要更長(zhǎng)的治療時(shí)間，才能達(dá)到減小腫瘤體積的效果。Tirumani等[23]研究指出伊馬替尼新輔助治療發(fā)生最大治療反應(yīng)約在服藥后28周，而達(dá)到最大反應(yīng)時(shí)間大概需要34周；可以看出，RTOG 0132試驗(yàn)的新輔助治療時(shí)間(中位治療時(shí)間為2.1個(gè)月)過(guò)短，不足以達(dá)到最佳的治療效果，這也使得該試驗(yàn)的治療有效率低于其他臨床試驗(yàn)[3,10]。因此，為了達(dá)到最佳的減瘤效果，術(shù)前伊馬替尼治療應(yīng)至少持續(xù)6個(gè)月。指南推薦手術(shù)的時(shí)機(jī)應(yīng)根據(jù)腫瘤的治療反應(yīng)情況，在達(dá)到最大治療反應(yīng)時(shí)施行手術(shù)，建議最佳術(shù)前治療時(shí)間為6～12個(gè)月[16,24]。

另一方面，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，發(fā)生繼發(fā)性耐藥的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，手術(shù)應(yīng)在發(fā)生耐藥之前進(jìn)行。大約有一半的病人在服藥2年后出現(xiàn)耐藥導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展[25-26]；而一旦出現(xiàn)疾病進(jìn)展，往往就失去手術(shù)的機(jī)會(huì)。

四、術(shù)后的輔助治療

盡管對(duì)那些具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)GIST是否行新輔助治療，仍需仔細(xì)考慮；但對(duì)于高危GIST病人，術(shù)后伊馬替尼輔助治療已成為標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。Rutkowski等[10]對(duì)161例接受伊馬替尼新輔助治療的GIST病人進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)91例(56%)病人接受至少1年的伊馬替尼輔助治療，中位時(shí)間為19個(gè)月。所有接受輔助治療病人的5年DFS為72%，明顯優(yōu)于70例未接受輔助治療的病人(5年DFS為57%)。因此認(rèn)為，即使接受了新輔助治療，術(shù)后伊馬替尼治療仍是必不可少的。

SSG XVIII/AIO試驗(yàn)[27]對(duì)高危GIST分別接受術(shù)后1年及3年伊馬替尼輔助治療，研究發(fā)現(xiàn)，接受3年輔助治療組和1年治療組的5年腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)生存期(RFS)分別為65.6%和47.9%，且3年治療組的5年OS同樣優(yōu)于1年治療組(分別為92%和81.7%)。本研究表明，伊馬替尼輔助治療可改善顯著高危GIST的預(yù)后。最近，一項(xiàng)單臂Ⅱ期試驗(yàn)報(bào)道了術(shù)后伊馬替尼5年的結(jié)果(PERCIST-5試驗(yàn))，長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果表明：8年RFS為81%，8年OS為95%。雖然對(duì)于新輔助伊馬替尼治療術(shù)后患者的輔助治療時(shí)間尚不明確，但目前證據(jù)支持可能需要至少3～5年的使用時(shí)間[28]。

五、其他靶向藥物

除了伊馬替尼外，舒尼替尼、瑞戈非尼等新一代的靶向治療藥物，可作為無(wú)法耐受IM及發(fā)生IM耐藥GIST的治療選擇：伊馬替尼治療失敗的GIST，可考慮二線治療藥物——舒尼替尼，而對(duì)于伊馬替尼及舒尼替尼治療失敗的GIST，可考慮三線治療藥物——瑞戈非尼，均能顯著改善病人的PFS[29-30]；

另外，臨床上已有一些關(guān)于舒尼替尼術(shù)前治療的報(bào)道；Svetlichnaya等[31]報(bào)道1例無(wú)法耐受伊馬替尼術(shù)前治療的GIST患者，換用舒尼替尼治療，盡管因高血壓、腎功能不全等不良反應(yīng)多次削減劑量，但舒尼替尼治療12個(gè)月后，腫瘤持續(xù)縮小(從12.0 cm×10.4 cm至3.5 cm×2.7 cm)，最終行根治性切除；但該藥物與多種并發(fā)癥有相關(guān)性，如高血壓、血栓形成、傷口愈合延遲等。Raut等[32]的研究顯示舒尼替尼治療后的手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率為54%；因此，臨床上對(duì)于舒尼替尼等多激酶抑制劑的選用，需要仔細(xì)權(quán)衡潛在的優(yōu)勢(shì)及風(fēng)險(xiǎn)。

六、結(jié)語(yǔ)

伊馬替尼等酪氨酸激酶受體抑制劑在進(jìn)展期GIST的治療上療效顯著，新輔助伊馬替尼治療GIST的可行性也已從臨床試驗(yàn)的結(jié)果中得到了一些證據(jù)。然而，新輔助治療的生存效益還未得到充分證明；最佳的術(shù)前及術(shù)后藥物治療時(shí)間問(wèn)題仍未得到最終解決；其他酪氨酸激酶抑制劑新輔助治療伊馬替尼耐藥的GIST能否帶來(lái)獲益也存在爭(zhēng)議。GIST是一種較為少見(jiàn)的疾病，病例有限，應(yīng)在全國(guó)乃至世界范圍的臨床試驗(yàn)/數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行登記，以收集有意義的證據(jù)。