肝切除術(shù)治療小混合型肝癌的結(jié)果分析

紀桂寶 游建 金鑫 何鑫 肖定 劉賢莉 梁賓勇

混合型肝癌由肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)和膽管細胞癌(cholangiocarcinoma,CC)混合組成，是原發(fā)性肝癌少見類型。國外統(tǒng)計混合型肝癌占原發(fā)性肝癌的0.4%～14.2%[1]。由于其發(fā)病率低，目前對混合型肝癌的臨床特點、預(yù)后以及最佳治療方案仍缺乏統(tǒng)一認識。本文收集我院13例經(jīng)手術(shù)切除病理確診且直徑≤5 cm混合型肝癌病人的臨床病理及預(yù)后隨訪資料，并與同期肝切除治療的256例直徑≤5 cm HCC病人進行對比分析。

對象與方法

一、研究對象

收集我院2009年6月至2017年6月經(jīng)手術(shù)切除病理確診的單個腫瘤且直徑≤5 cm的13例混合型肝癌。腫瘤直徑>5 cm或不能手術(shù)切除者，術(shù)前影像學(xué)提示血管侵犯或轉(zhuǎn)移病人排除在外。混合型肝癌按世界衛(wèi)生組織(WHO)標準診斷。收集全組病人臨床病理資料包括年齡、性別，乙型肝炎或丙型肝炎、肝功能、肝硬化、血清甲胎蛋白(AFP)水平以及腫瘤大小、包膜、微血管侵犯、手術(shù)切緣腫瘤細胞情況。將同期手術(shù)切除的直徑≤5 cmHCC 256例病人作為對照組[2]，比較兩組病人的臨床特點及1年、3年、5年無瘤生存率及總體生存率。

二、肝切除及隨訪

術(shù)前影像評估為可切除腫瘤，肝功能Child-Pugh分級為A級或經(jīng)短期治療轉(zhuǎn)為A級的B級病人，CT評估術(shù)后殘余肝臟體積。術(shù)中常規(guī)性超聲定位及決定切除范圍。所有病人均行根治性肝切除即腫瘤全部切除并切緣組織學(xué)腫瘤陰性。術(shù)后定期復(fù)查血清AFP，肝臟超聲及胸片，必要時行肝臟或肺部CT檢查。隨訪時間到病人死亡或研究結(jié)束。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS(17.0版)軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料組間比較采用方差分析，計數(shù)資料組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。Kaplan-Meier法計算病人術(shù)后無瘤生存率和總體生存率。Log-rank檢驗比較兩組生存率差異，繪制生存曲線。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床病理特征

13例混合型肝癌均為術(shù)后病理確診，并按WHO診斷標準分類。在13例混合型肝癌病人中，男性11例，女性2例。發(fā)病年齡35～77歲，中位年齡為41歲。血清AFP3.6～66.9 μg/L,中位AFP為7.1 μg/L。合并乙型肝炎或丙型肝炎病人10例，7例有肝硬化。13例病人腫瘤直徑均小于5 cm(1.8～5.0 cm)，中位直徑為3.9 cm。全組病人均行根治性肝切除術(shù)治療。13例病人術(shù)后病理診斷為典型的混合型肝癌，其中2例伴有腫瘤微血管侵犯，具體資料見表1。與HCC病人比較，混合型肝癌病人合并肝硬化發(fā)生率以及血清AFP水平均較肝細胞癌病人低(均P<0.05)，而在性別、年齡以及腫瘤大小、有無包膜及腫瘤微血管侵犯等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

二、隨訪結(jié)果

13例病人全部隨訪，隨訪時間10～75個月，7例病人在隨訪中復(fù)發(fā)?；旌闲透伟┎∪诵g(shù)后1年、3年和5年累計生存率分別為92%、73%、58%，1年、3年和5年累計無瘤生存率分別為84%、50%、37%。256例肝細胞癌病人根治性手術(shù)后1年、3年和5年累計生存率分別為94%、78%和65%，1年、3年和5年累計無瘤生存率分別為82%、61%和45%。兩組病人無瘤生存率和總體生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見圖1。

討 論

混合型肝癌是一種少見的原發(fā)性肝癌。1949年，Allen 和Lisa等將其分為三種亞型：①分離型：兩個或兩個以上孤立癌灶分別有HCC和CC構(gòu)成；②碰撞型：兩個孤立癌灶密切相鄰，并隨著癌灶的生長相互碰撞、融合；③混雜型：獨立癌灶內(nèi)HCC和CC成分混雜存在，密不可分[3]。1985年,Goodman等[4]提出不同的分型：碰撞型，移行型和纖維板層樣型。WHO將混合型肝癌定義為同時含有HCC及CC，且兩腫瘤成分相互移行混雜的少見腫瘤。目前，WHO將混合型肝癌分為兩類：經(jīng)典型和具有干細胞特性型。而同時具有HCC和CC，但兩者相互獨立或位置毗鄰的腫瘤不能診斷為混合型肝癌[5]。

表1 混合型肝癌病人臨床病理資料

注：“+”表示有；“-”表示無

表2 混合型肝癌組和肝細胞癌組病人一般資料比較

注：以上臨床病理因素中除注明單位的外，余單位均為“例”

圖1 兩組病人無瘤生存率和總體生存率

混合型肝癌兼有HCC和CC特點，但更具HCC臨床特點。如常伴乙型肝炎或丙型肝炎感染，合并肝硬化，血清AFP升高，早期可侵犯門靜脈或肝靜脈等。在本研究中，合并乙型肝炎感染者10例，合并肝硬化者7例，微血管侵犯者2例，但血清AFP大多數(shù)不高。與HCC病人比較發(fā)現(xiàn)，除合并肝硬化、血清AFP水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義外，其他差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。其他研究表明，混合型肝癌與HCC在乙型肝炎感染、合并肝硬化特點以及AFP水平相似[6]。

肝切除和肝移植是治療早期HCC的主要方法，5年生存率可到達60%～85%。肝內(nèi)CC易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，約30%病人在診斷時已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，早期肝內(nèi)CC除腫瘤切除外，常行肝門部淋巴結(jié)切除，但5年生存率依然很低，僅有20%～40%。而肝移植治療CC復(fù)發(fā)率高和復(fù)發(fā)時間早，因此是肝移植禁忌證[7]。對混合型肝癌而言，手術(shù)切除是目前最有效的治療方法，選用解剖性肝切除或局部肝切除，后者尤其適用于有嚴重肝硬化或可能存在術(shù)后肝功能不全者。Groeschl等[8]也報道，HCC與混合型肝癌肝切除術(shù)后1年、3年生存率無顯著性差異。而Xin等[9]報道，103例肝切除的混合型肝癌病人，術(shù)后1年、3年、5年總體生存率和無瘤生存率分別為73.9%、41.4%、36.4%和48.8%、13.2%、4.4%，其預(yù)后較HCC病人肝切除預(yù)后差，較肝內(nèi)CC病人預(yù)后好。其他研究也表明，混合型肝癌的預(yù)后較HCC差，較CC好或相近[10-11]。各研究結(jié)果不一致與病例數(shù)少、研究對象不同以及混合型肝癌的診斷標準不統(tǒng)一相關(guān)。在我們的研究中，13例混合型肝癌直徑均≤5 cm，且行根治性肝切除術(shù)。預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后無瘤生存率與總體生存率與HCC病人肝切除術(shù)后的無瘤生存率和總體生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。除肝切除治療混合型肝癌外，肝移植也被用于治療混合型肝癌，但仍存在爭議。Chang等[12]報道，混合型肝癌接受肝移植治療較HCC接受肝移植治療預(yù)后差，并認為其是肝移植相對禁忌證，但對早期混合型肝癌而肝功能不良的病人可以考慮行肝移植治療。而Itos等[13]研究報道，肝移植治療混合型肝癌可取得和HCC病人行肝移植治療相似的預(yù)后，并認為符合米蘭標準的混合型肝移植可以考慮行肝移植治療。Song等[14]比較了肝移植與肝切除治療混合型肝癌的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)肝移植與肝切除兩種治療方案的生存率并無明顯差異，但此研究病例數(shù)極少，其結(jié)論并不可靠。肝切除或肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)是手術(shù)治療混合型肝癌預(yù)后差的主要原因。Wu等[15]報道中，1年、2年、3年復(fù)發(fā)率分別是44%、53%和59%，平均復(fù)發(fā)時間為7個月。對不能切除的HCC或術(shù)后復(fù)發(fā)的HCC，經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(TACE)或經(jīng)皮酒精注射(PEI)是常用的治療方法，但對不能手術(shù)的或術(shù)后復(fù)發(fā)的混合型肝癌，TACE或PEI 治療反應(yīng)差，而射頻消融或冷凍消融或化療可能有效[9]。

總之，混合型肝癌在臨床上少見，但惡性程度高，預(yù)后差，本組病人數(shù)量較少，后期會如實增加病例。根治性肝切除術(shù)治療直徑在5 cm以內(nèi)的混合型肝癌可取得與HCC相近的長期預(yù)后，而本院暫無條件及資格實行肝移植術(shù)，肝移植術(shù)效果及預(yù)后有待進一步評估，而其經(jīng)驗已有他人論述，如Itoh等[13]及Chang等[12]。非手術(shù)治療模式如局部消融術(shù)或TACE對不能手術(shù)切除的或術(shù)后復(fù)發(fā)的混合型肝癌效果尚需臨床進一步研究。