微創(chuàng)胰十二指腸切除術的安全性和可行性的系統(tǒng)評價

黃強 楊驥 汪超 呂向微 劉振 林先盛 謝放 管皓楠

自從1935年Whipple等[1]報道世界上的第一例胰十二指腸切除術(pancreaticoduodenectomy,PD)以來，人們對于PD的技術的探索一直都未停止過，目前PD術后的病死率控制在2%以內，致命性的并發(fā)癥發(fā)生率相對較低[2-4]，手術的安全性得到了長足的進步，且隨著腔鏡技術在外科治療學的普及，第一例腹腔鏡胰十二指腸切除術(laparoscopic pancreaticoduodenectomy,LPD)于1994年由Gagner等[5]報道出，由于初期開展的LPD手術時間較長、術后并發(fā)癥較多，無法凸顯腹腔鏡微創(chuàng)的優(yōu)勢，初期發(fā)展相對緩慢，隨著近年來的腔鏡技術的發(fā)展和機器人腔鏡(robot pancreaticoduodenectomy,RPD)下手術技術的日漸成熟[6-7]，微創(chuàng)PD(minimally invasive pancreaticoduodenectomy,MIPD)漸漸被人們所認同，現(xiàn)在已經有越來愈多中心將MIPD作為常規(guī)開展的術式之一[8-11]，但是由于已發(fā)表研究均為回顧性研究，且包含隨訪數據有限，因此對于MIPD的應用前景目前存在著較多的爭議。目前國內外已經有關于MIPD與開腹PD(OPD)的系統(tǒng)評價發(fā)表[12-17]，但是由于近年來LPD以及RPD的廣泛開展，多中心大樣本的關于LPD的研究相繼發(fā)表[18-20]，為了進一步探討MIPD的安全性和可行性，我們遂結合近年來的高質量的多中心研究進行更新的Meta分析，為臨床應用提供循證醫(yī)學方面的依據。

資料與方法

一、檢索策略和文獻篩選

本研究嚴格按照Cochrane協(xié)作組的系統(tǒng)評價文獻篩選規(guī)范和Meta分析報告規(guī)范(preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA)標準進行檢索、文獻篩選以及數據分析[21]。

計算機檢索在2017年7月31日前在PubMed(Medline)、Embase、Web of science、Science direct、Springer link、Cochrane center等英文數據庫及中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普和萬方數據庫發(fā)表的文獻。檢索關鍵詞：“l(fā)aparoscopy/robot-assisted/minimally invasive/hybrid” and “pancreaticoduodenectomy or duodenopancreatectomy”，中文檢索詞為：“腹腔鏡/達芬奇/機器人/微創(chuàng)”和“胰十二指腸切除術”。并按照以上檢索詞，不同方法進行檢索，同時篩選出文獻中的參考文獻，并追查已經納入文獻或者綜述文獻的參考文獻以盡可能全面收集資料。

二、納入排除標準

1.文獻納入標準 ①納入文獻需是在1994年報道第一例LPD至2017年7月31日公開發(fā)表的文獻；②納入文獻需是研究關于LPD/RPD/MIPD與OPD的比較文獻，至少包含一種比較項目；③文獻設計類型：隨機對照試驗或者有嚴格納入排除設計的臨床對照試驗。

2.文獻排除標準 ①文獻設計類型交代不明確、納入病例一般情況未交代不予以納入；②文中僅交待MIPD/LPD未交待OPD的文獻、無兩組比較、關于MIPD/LPD的手術技巧/手術方法的文獻均不予以納入；③對于數據重復的文獻，只納入病例數目較多的文獻；④納入文獻中分組介紹不明確，無MIPD/LPD與OPD的比較項目缺失的不予以納入；⑤動物實驗或者未公開發(fā)表的文獻不予以納入。

三、納入文獻質量評價

由于目前關于MIPD/LPD與OPD比較的隨機對照試驗缺乏，納入研究的文獻設計類型均為高質量的病例對照研究或者隊列研究，因此文獻的質量評價采用NOS量表[22]。具體包含病例的選擇、組間的可比性和術后并發(fā)癥的評價。評分分為0～9分，其中≥6分視為高質量文獻。對所有納入文獻進行NOS評分，評估納入文獻的質量。

四、文獻篩選及資料提取

1.文獻篩選 兩位研究者(楊驥、汪超)獨立閱讀文獻進行篩選，按照PRISMA標準進行文獻篩選過程，整個篩選過程采用盲法，在整個篩選過程中，如遇到有分歧而難以確定是否納入的文獻通過討論或由第三個研究者(黃強)決定其是否納入。

2.資料提取 在納入文獻確定后，再由兩位研究人員獨立地對符合納入標準的試驗進行資料提取，提取內容包括：作者、年限、國家、一般情況、手術相關指標(手術時間、術中出血量、R0切除率等)、術后并發(fā)癥(總體并發(fā)癥、胰瘺[23]、胃排空延遲[24]、膽瘺、術后出血、切口感染發(fā)生率、住院時間等)、術后病理情況、生存率等情況，如文中數據無法獲取，必要時通過郵件聯(lián)系作者進行獲取。

五、統(tǒng)計學處理

本研究嚴格按照Cochrane協(xié)作組的系統(tǒng)評價文獻篩選規(guī)范和Meta分析報告規(guī)范PRISMA標準[21]，本文采用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan 5.3.0軟件統(tǒng)計學分析。顯著性水平設定為P=0.05，用I2評估異質性大小，I2小于25%提示有輕度異質性，I2在25%和75%之間提示有中度異質性，I2大于75%以上則提示有明顯異質性，若存在異質性則進行亞組分析或者敏感性分析。二項分類資料計算比值比(OR)或相對危險度(RR)為合并統(tǒng)計量，連續(xù)變量資料計算加權均數差(WMD)為合并統(tǒng)計量。統(tǒng)計結果用95%可信區(qū)間(CI)表示，以漏斗圖判斷發(fā)表偏倚。納入研究進行異質性檢驗，異質性檢驗P>0.05時表示各研究間無明顯異質性，此時合并分析采用固定效應模型，否則采用隨機效應模型[25-26]。

結 果

一、納入文獻一般情況

由兩位研究者嚴格按照PRISMA標準進行文獻篩選流程和既定的納入排除標準進行文獻篩選，共納入文獻39篇[27-65]，發(fā)表年限在2009年至2017年之間，均為回顧性病例對照研究，其中包含英文文獻36篇[27-62]，中文文獻3篇[63-65]，其中7篇文獻為多中心臨床研究，具體文獻篩選的PRISMA流程見圖1。納入文獻的一般情況見表1，表1可知：本研究共納入病例數37 098例，其中MIPD病人4 868例，OPD病人32 230例。

表1 納入文獻一般情況

續(xù)表1 納入文獻一般情況

圖1 PRISMA文獻篩選流程

二、納入文獻質量評價

嚴格按照NOS量表對各納入文獻進行評分，由于各納入研究的研究類型均為高質量回顧性病例對照研究，按照標準中的病例的選擇(4分)、組間的可比性分析(2分)和術后并發(fā)癥(3分)的評價方面，對納入文獻進行綜合評價，具體評分見表1，由表1可知：納入文獻的NOS評分最低分為3分，最高分為8分。其中8分5篇，7分7篇，6分19篇，5分1篇，4分6篇，3分1篇。其中NOS評分超過6分的有31篇，整體納入文獻質量較高。

三、圍手術期相關指標的系統(tǒng)評價

1.MIPD與OPD術中相關指標的系統(tǒng)評價 通過閱讀全文進行Meta分析后，結果表明：MIPD組術中手術時間較長[WMD=102.48,95%CI(64.50,140.47),P<0.001]；術中出血量較少[WMD=-178.9,95%CI(-275.50,-82.29),P=0.000 3]，結果見表2，MIPD與OPD手術時間比較的森林圖見圖2，兩組術前年齡比較的漏斗圖見圖3。術中腫瘤切除相關指標：兩組手術切除后標本的淋巴結清掃數目(LNH)的差異無統(tǒng)計學意義[OR=-0.01,95%CI(-1.19,1.18),P=0.99]。MIPD組的R0切除率較高[OR=1.59,95%CI(1.18,2.15),P=0.002]。

圖2 MIPD與OPD手術時間的比較

圖3 MIPD與OPD術前年齡比較的漏斗圖

2.MIPD與OPD術后并發(fā)癥比較的系統(tǒng)評價 通過閱讀全文后，對兩組術后相關并發(fā)癥的比較進行Meta分析，結果表明：兩組病人術后總體并發(fā)癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.89，95%CI(0.77,1.02)，P=0.09]；兩組病人術后胰瘺的差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.98，95%CI(0.83,1.15)，P=0.77]。另外通過系統(tǒng)評價表明：MIPD組與OPD組術后臨床胰瘺、胃排空延遲、術后出血、膽瘺、再手術發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。MIPD組術后切口感染的發(fā)生率較低[OR=0.62,95%CI(0.48,0.80),P<0.05]。結果見表2。兩組之間總并發(fā)癥及胰瘺比較的漏斗圖分別見圖4、圖5。

表2 MIPD與OPD相關比較的系統(tǒng)評價

圖4 MIPD與OPD術后總并發(fā)癥的比較

圖5 MIPD與OPD術后總胰瘺的比較

同時對于MIPD與OPD的總體住院時間進行分析，共納入22篇文獻，Meta分析結果表明：MIPD組的住院時間較短[WMD=-2.95，95%CI(-3.89，-2.02)，P<0.001]，結果見表2。

3.MIPD與OPD手術費用及遠期生存率的比較 目前對于MIPD與OPD兩組的整體手術花費的文獻報道較少[48,66]。其中Mesleh等[48]于2013年報道分析了梅奧醫(yī)學中心2009年5月至2012年6月的48例OPD與75例MIPD術后整體花費情況，得出MIPD與OPD的手術費用和住院總費用差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05); Tran等[66]于2016年對于681例多中心LPD的整體花費進行分析，分析結果表明：兩組之間的住院費用的差異無統(tǒng)計學意義(LPD 比OPD:87 577美元比81 833美元,P=0.1)。由于LPD以及RPD開展的時間相對較短，目前關于兩組的術后遠期生存的比較的文獻較少[35,40]，Conrad等[35]于2017年對于40例MIPD與25例OPD胰腺癌病人進行平均時間為34.5個月(0.3～154.5個月)的遠期隨訪，隨訪發(fā)現(xiàn)MIPD與OPD術后1、3、5年的總體生存率分別為80.5%、49.2%、39.7%和77.8%、46.4%、30.0%(P>0.05)，兩組病人的遠期的總體生存率及無病生存率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。Kantor等[40]于2017年統(tǒng)計的6 060例多中心Ⅰ～Ⅱ期胰腺癌病人，并對于2010年至2012年期間的病人進行隨訪，平均隨訪時間18個月，隨訪結果表明MIPD組與OPD組胰腺癌術后的遠期生存率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

討 論

自1987年，Mouret完成了世界上首例腹腔鏡膽囊切除術(LC)，當時LC的發(fā)展前景曾一度坎坷，但時至今日，LC已經成為膽囊結石/息肉等疾病的首選手術治療方式。自從第一例LPD開展至今已有23年歷史了，隨著技術路線和手術流程的改變，目前LPD已從初期的并發(fā)癥發(fā)生率較高、術后恢復慢、住院時間長逐漸成為了現(xiàn)在的在一些單位[36,53]與OPD相同的手術方式。然而，由于目前LPD尚未在國內外大量地推廣，并且對于PD的微創(chuàng)手術的應用前景目前存在著爭議。本文即是根據目前已發(fā)表的文獻對于MIPD與OPD的圍手術安全性進行最新的系統(tǒng)評價。

通過檢索國內外發(fā)表的關于MIPD與OPD的39篇已發(fā)表文獻，共包含其中MIPD病人4 868例，OPD病人32 230例，其中7篇為多中心臨床研究，通過系統(tǒng)評價表明：MIPD組較OPD組手術時間長、術中出血量較少、術中R0切除率較高、術后切口感染的發(fā)生率較低、術后住院時間較短(P<0.05)；同時兩組術后的總并發(fā)癥發(fā)生率、術后胰瘺、術后胃排空延遲、術后出血、膽瘺、再手術、整體手術費用、遠期生存率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。上述數據表明：MIPD因其術后恢復快，術后住院時間短，切口感染發(fā)生率較低，且術后總體以及相關并發(fā)癥發(fā)生率與OPD無明顯差異，這充分凸顯了MIPD的微創(chuàng)優(yōu)勢，術后病人恢復較快，生活質量較高。同時MIPD組手術時間較長，這主要是因為PD手術作為腹部外科的較大、較復雜的手術之一，腹腔鏡下操作的時間較傳統(tǒng)的開腹時間延長。上述數據同時也回答了目前關于MIPD是否有微創(chuàng)優(yōu)勢、術中腫瘤根治性情況、術后整體花費等爭議。通過對目前已發(fā)表文獻進行系統(tǒng)評價，結果表明：隨著近年來腔鏡技術的廣泛開展，MIPD的開展目前在相關中心[36,53,65]已經成為常規(guī)的手術術式，且未來MIPD可以逐漸推廣開展。

常規(guī)開展MIPD需注意學習曲線和病例選擇問題。開展LPD時學習曲線尤為重要，Kutlu等[67]通過對于4 379例關于PD手術量與預后關系的多中心研究，將年手術量根據例數分為4組：1～5例/年；6～13例/年；14～25例/年；>25例/年，對比分析后發(fā)現(xiàn)隨著手術量的增加，術后并發(fā)癥發(fā)生率越低，手術腫瘤根治療效越高，且認為在年手術例數超過25例的中心開展LPD才有優(yōu)勢，另外Song等[53]通過配比分析其早期開展(前47例)與晚期開展(后50例)LPD的資料發(fā)現(xiàn)：晚期開展LPD手術時間、術中出血量、總體并發(fā)癥發(fā)生率等顯著降低。通過上述的研究可以表明，學習曲線在MIPD的開展中尤為重要，且隨著操作者經過學習曲線，其手術的并發(fā)癥發(fā)生率會逐漸下降，漸漸地達到與OPD相同的手術療效。目前關于LPD的學習曲線并不統(tǒng)一，通常認為在度過40～60例的學習曲線后，才能熟練地開展LPD[67-69]。對于MIPD的病例選擇，張?zhí)降萚70]認為：對于在學習曲線早期的手術團隊，病例選擇應選擇病灶較小、伴有胰管膽管擴張、無血管壓迫或胰腺外侵犯的壺腹部周圍腫瘤，同時也應該注意需合并手術操作；對于處于學習曲線中期可逐步擴展至無血管侵犯的壺腹部周圍腫瘤；而對于處于學習曲線后期可熟練開展的，可根據術者及其團隊的技術水平和實踐經驗逐步擴展適應證直至與OPD相同。

需要指出的是：系統(tǒng)評價Meta分析是一種觀察性研究，本文雖嚴格按照PRISMA標準以及納入及排除標準進行文獻篩選，異質性較小，但是各研究仍存在不同程度的異質性，異質性來源于：①納入研究均為高質量的回顧性病例對照研究，雖為高質量，但存在著病例的選擇偏移，手術方式的不同、術中吻合方式以及術中處理(胰管支撐管是否放置)的不同等差異而產生異質性，這樣導致結論的異質性；②由于手術者的手術經驗的限制，以及不同疾病的手術難度的限制，導致了納入數據的異質性較大，如手術時間、術中出血量以及腫瘤的根治性切除等;③由于不同地區(qū)的術后管理方式的不同，術后并發(fā)癥的發(fā)生也受影響，產生異質性。基于上述幾點異質性，也需要認識到本文結論的局限性和不足，未來，仍然需要大樣本、多中心、高質量、隨機對照臨床試驗來進行進一步的驗證。

綜上所述，MIPD因其術后恢復快，術后住院時間短，切口感染發(fā)生率較低，且術后總體以及相關并發(fā)癥發(fā)生率與OPD無明顯差異，這充分凸顯微創(chuàng)優(yōu)勢，我們認為對于合適的病例，可以常規(guī)地開展LPD，未來隨著越來越多中心的開展，我們相信MIPD會逐漸和傳統(tǒng)開腹手術一樣成為壺腹部腫瘤的常規(guī)手術術式。且隨著LPD的普及，也需要大樣本、多中心、前瞻性的臨床隨機對照試驗進一步驗證MIPD的手術安全性和可行性。