RA患者骨密度的特點(diǎn)及影響骨折風(fēng)險(xiǎn)的因素

康麗榮 滑雅娜 陳娜 王永福 劉媛

內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭014010

RA是一種以關(guān)節(jié)侵蝕破壞為主要表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨、骨組織結(jié)構(gòu)的廣泛破壞和功能障礙，致殘率高。患者早期即可出現(xiàn)全身性骨質(zhì)疏松，這是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的重要原因之一[1]。RA 繼發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但涉及多種因素。目前有研究顯示Th17與Treg的失衡、炎性細(xì)胞因子的浸潤(rùn)、RANKL信號(hào)通路的活化等[2-3]在RA 繼發(fā)骨質(zhì)疏松過(guò)程中發(fā)揮重要作用。本研究旨在觀察RA患者3D骨密度和二維骨密度的變化及骨折的發(fā)生率，并分析RA患者骨量流失的影響因素，為RA患者的早期骨質(zhì)疏松的防治提供理論依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象及評(píng)估指標(biāo)

本研究納入了2016年1月至2017年12月就住我院(包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院)及門(mén)診檢查的受試者149例。男性40例，女性109例。其中正常對(duì)照組的平均年齡為(59.2±8.7)歲，RA病例組平均年齡(61.1±8.8)歲，RA患者的診斷依據(jù)2009年ACR/ EULAR提出的RA分類標(biāo)準(zhǔn)。兩組人群在年齡、性別、既往骨折史、一級(jí)親屬骨折史、吸煙飲酒史、有無(wú)糖尿病史、有無(wú)腎病史、有無(wú)甲狀腺病史之間的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05),但RA患者激素的使用與正常對(duì)照組存在差別(χ2=38.651，P<0.05)，兩組受試者的一般資料見(jiàn)表1。收集RA患者的臨床資料并進(jìn)行疾病活動(dòng)度的評(píng)分(DAS28), DAS28=[0.56×(壓痛關(guān)節(jié)數(shù))1/2+0.28×(腫脹關(guān)節(jié)數(shù))1/2+0.70×In(血沉)]+0.014×健康狀況評(píng)分，DAS28>5.1為疾病高度活動(dòng)；DSA28>3.2為疾病活動(dòng)；DAS28<2.6為疾病緩解。兩組人群進(jìn)行跌倒評(píng)分及FRAX骨折風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。

表1 正常對(duì)照組人群與RA患者一般資料的比較Table 1 Comparison of general data between normal controls and RA patients

1.2 骨密度測(cè)定

采用法國(guó)引進(jìn)的型號(hào)為OSTEOCORE的雙能X線骨密度測(cè)定儀，對(duì)每個(gè)研究對(duì)象進(jìn)行股骨的骨密度測(cè)定。骨質(zhì)疏松診斷參照2011年WHO推薦的骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)，骨密度低于同性別、同種族健康成人的骨峰值不足1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨量正常；骨密度降低1～2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差之間為骨量減少，降低≥2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差則為骨質(zhì)疏松，符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)伴有一處或多處骨折時(shí)為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。測(cè)定股骨BMD、T值及常用的3D骨密度評(píng)價(jià)指標(biāo)(骨皮質(zhì)厚度、體積骨密度)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13. 0統(tǒng)計(jì)軟件, 兩組之間定量資料的比較符合正態(tài)分布采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn), 理論值<5時(shí)采用Fisher’s確切概率法；分析連續(xù)變量之間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RA患者股骨3D體積骨密度的變化

比較RA組患者與對(duì)照組健康人群股骨頸、大轉(zhuǎn)子、轉(zhuǎn)子間隙、全股骨的3D體積骨密度值，結(jié)果表明RA組上述部位的體積骨密度較正常對(duì)照組人群明顯降低，無(wú)論是皮質(zhì)骨還是骨小梁的體積骨密度都明顯低于正常對(duì)照組(P<0.05)，表2。

2.2 RA患者3D股骨平均骨皮質(zhì)厚度的改變

分析正常對(duì)照組及RA組的股骨頸、股骨轉(zhuǎn)子、股骨干3個(gè)部位的前、中、后節(jié)段，以及側(cè)面和總體的平均骨皮質(zhì)厚度，結(jié)果表明RA組患者股骨頸、股骨轉(zhuǎn)子及股骨干各節(jié)段(除外股骨干中節(jié)段)的平均骨皮質(zhì)厚度明顯低于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見(jiàn)表3。

2.3 RA患者股骨、髖部二維骨礦密度(BMD)的變化

對(duì)兩組人群股骨頸、股骨轉(zhuǎn)子、轉(zhuǎn)子間隙、Ward三角區(qū)、整髖等部位的平均骨礦密度進(jìn)行比較，結(jié)果表明RA組的骨礦密度明顯低于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，表4。

2.4 RA患者的跌倒評(píng)分和骨折風(fēng)險(xiǎn)性評(píng)估

兩組人群的跌倒評(píng)分及骨折風(fēng)險(xiǎn)度比較，無(wú)論有沒(méi)有BMD，RA組患者的跌倒評(píng)分，以及腰椎和髖部的骨折風(fēng)險(xiǎn)均明顯高于正常對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表2 RA患者與正常人3D體積骨密度變化的比較Table 2 Comparison of 3D volume bone density between RA patients and normal people

表3 RA患者與正常人平均骨皮質(zhì)厚度的比較(mm)Table 3 Comparison of mean bone cortical thickness between RA patients and normal people (mm)

表4 RA患者與正常人二維BMD的比較Table 4 Comparison of 2-D BMD between RA patients and normal people

2.5 RA患者疾病活動(dòng)度、激素的使用與骨量之間的關(guān)系

分析RA患者疾病活動(dòng)度DAS28與骨密度的相關(guān)性，結(jié)果表明：DAS28評(píng)分與患者骨密度無(wú)明顯相關(guān)性(r=-0.085，P>0.05)，圖1；同時(shí)，對(duì)RA患者使用激素和骨量之間的關(guān)系進(jìn)行分析，結(jié)果提示：激素的使用與RA患者骨量流失相關(guān)(χ2=12.366，P<0.05), 表6。

表5 RA患者與正常人跌倒評(píng)分和骨折風(fēng)險(xiǎn)性的比較Table 5 Comparison of fall score and fracture risk between RA patients and normal people

圖1 RA患者疾病活動(dòng)度與骨密度的關(guān)系Fig.1 Relationship between disease activity and BMD in RA patients

RA患者分組使用激素未使用激素骨量流失組(n=28)244骨量正常組(n=42)1725χ2值12.366P值<0.001

3 討論

骨質(zhì)疏松是RA骨侵蝕的一種表現(xiàn)，隨著RA患者病程的延長(zhǎng)，其骨密度明顯低于健康人群，研究報(bào)道RA并發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)病率顯著高于健康人群，在RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松的患者早期X線上即可觀察到軟骨及其下面出現(xiàn)骨的部分吸收及關(guān)節(jié)周圍的骨質(zhì)疏松，其破壞度大小與骨礦丟失量相平行[4]。隨著骨質(zhì)疏松癥狀不斷加重，骨折的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加，嚴(yán)重影響患者生活及生存質(zhì)量。與之前的研究結(jié)果相符，本研究結(jié)果同樣表明RA患者骨密度明顯減低，骨折風(fēng)險(xiǎn)性明顯高于健康人群。近年來(lái)，有學(xué)者認(rèn)為炎性介質(zhì)的大量產(chǎn)生在RA患者繼發(fā)骨質(zhì)疏松發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要的作用[5]，其中IL-17 是近些年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種主要由Th17 細(xì)胞分泌的促炎因子，通過(guò)誘導(dǎo)炎性細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等) 分泌IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子，后者進(jìn)一步放大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而在RA 發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用[6]。Taneja等[7]的研究中發(fā)現(xiàn)IL-17 主要是借助誘導(dǎo)軟骨產(chǎn)生一氧化氮合酶(NOS)來(lái)刺激滑膜組織高表達(dá)MMP-1、2、9、13，同時(shí)減弱蛋白聚糖和膠原對(duì)基質(zhì)的修復(fù)作用，從而起到破壞細(xì)胞外基質(zhì)和軟骨合成的作用。也有學(xué)者認(rèn)為RA并發(fā)骨質(zhì)疏松的機(jī)制可能是與機(jī)械因素、骨代謝失衡、長(zhǎng)期應(yīng)用生物制劑等相關(guān)，但尚無(wú)確切定論[8-9]。也有部分文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為EBV 感染也是誘發(fā)RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松的一種重要的環(huán)境因素，并且EBV有可能通過(guò)多種途徑參與RA患者骨量流失的發(fā)生發(fā)展[10]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組人群相比，RA患者股骨的3D體積骨密度及平均骨皮質(zhì)厚度都明顯減低，股骨、髖部的二維BMD也明顯減低，表明RA患者存在明顯的骨量流失，同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)RA患者的骨量流失表現(xiàn)在皮質(zhì)和小梁的體積骨密度均降低，不是單一的皮質(zhì)改變或者小梁的改變，具體的影響因素還需要進(jìn)一步探討。

RA引起骨密度減少的本質(zhì)為骨轉(zhuǎn)換異常，已知骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)分骨形成和骨吸收兩項(xiàng)指標(biāo)，前一項(xiàng)是指成骨細(xì)胞活動(dòng)及骨形成時(shí)的代謝產(chǎn)物，后者則代表破骨細(xì)胞的活動(dòng)及骨吸收時(shí)的代謝產(chǎn)物[11]。本研究通過(guò)測(cè)定3D體積骨密度值、平均骨皮質(zhì)厚度及二維BMD值并與健康人群相比，發(fā)現(xiàn)RA 合并骨質(zhì)疏松患者股骨頸、Ward三角區(qū)BMD、體積骨密度、平均骨皮質(zhì)厚度明顯降低，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0,05)，與Roux等[12]的研究結(jié)果一致；且本研究結(jié)果表明股骨體積骨密度的改變及各節(jié)段平均骨皮質(zhì)厚度的改變趨勢(shì)與二維BMD的改變趨勢(shì)一致，可能與RA患者的骨修復(fù)功能下降，骨吸收多于骨形成，導(dǎo)致骨體積密度降低和骨小梁的變細(xì)、數(shù)量減少及平均骨皮質(zhì)厚度的變薄有關(guān)。同時(shí)，本研究對(duì)正常對(duì)照組人群和RA患者的跌倒評(píng)分和FRAX評(píng)分進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組人群相比，RA患者的跌倒風(fēng)險(xiǎn)及骨折風(fēng)險(xiǎn)性明顯高于對(duì)照組。因此，基于RA患者出現(xiàn)骨密度減低以及發(fā)生骨量流失的風(fēng)險(xiǎn)較正常人明顯升高，易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，骨折風(fēng)險(xiǎn)亦增加，故及時(shí)測(cè)定RA患者的BMD及骨代謝相關(guān)指標(biāo)以便較早發(fā)現(xiàn)骨量流失及骨質(zhì)疏松、減少骨折危險(xiǎn)性，并進(jìn)行早期合理的干預(yù)，尤其是對(duì)早期RA患者，應(yīng)積極控制疾病進(jìn)展及骨破壞。

在生理情況下皮質(zhì)醇及其類似物為成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞功能調(diào)節(jié)和分化的必需激素，可以增加成骨細(xì)胞的凋亡，延長(zhǎng)破骨細(xì)胞的壽命，抑制骨形成，促進(jìn)骨吸收[13]，對(duì)骨組織的生長(zhǎng)、發(fā)育與代謝產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致BMD和骨強(qiáng)度下降，從而出現(xiàn)繼發(fā)骨質(zhì)疏松[14-15]。因而激素的使用一方面可以緩解RA骨質(zhì)破壞，改善臨床癥狀，另一方面也可顯著影響骨的微結(jié)構(gòu)，降低骨強(qiáng)度，增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。骨質(zhì)疏松癥作為RA的常見(jiàn)并發(fā)癥, 尤其在長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療者中骨量丟失表現(xiàn)的更為明顯,骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加，與既往研究中認(rèn)為的GC的累積量是骨密度(BMD)減少的獨(dú)立相關(guān)因素一致，骨密度的下降與激素累積劑呈顯著正相關(guān)[16]，且骨侵蝕性病變與低BMD 之間呈高度相關(guān)[17]。本研究同樣表明，與正常對(duì)照組相比，RA患者激素的使用與RA骨量流失有一定的相關(guān)性，這與文獻(xiàn)[18]報(bào)道結(jié)果一致，因此RA患者的激素使用應(yīng)該遵循小劑量、短療程的原則，合理的使用糖皮質(zhì)激素對(duì)于預(yù)防RA患者的骨質(zhì)疏松具有重要的意義。

綜上所述，重視RA患者的骨量流失，加強(qiáng)對(duì)RA并發(fā)骨質(zhì)疏松的早期預(yù)防和診療，積極控制RA病情活動(dòng)，合理使用糖皮質(zhì)激素，對(duì)RA患者的骨健康至關(guān)重要。定期對(duì)RA患者進(jìn)行BMD監(jiān)測(cè)，對(duì)骨質(zhì)疏松的潛在危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)價(jià)，客觀評(píng)價(jià)及預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，以期盡可能降低RA患者骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。