繼發(fā)性骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制

雷嫚嫚 李卓 郭蔚瑩

吉林大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，吉林 長(zhǎng)春 130021

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)是一種以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，骨質(zhì)脆性增加和骨折風(fēng)險(xiǎn)增高的全身性骨代謝性疾病。骨質(zhì)疏松可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松常見(jiàn)于男性和絕經(jīng)前女性，通常是由于某些疾病、藥物或其他原因引起的骨量減少，易發(fā)生脆性骨折。國(guó)外研究表明，在罹患骨質(zhì)疏松的人群中，高達(dá)50%～80%的男性和30%絕經(jīng)后女性為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松[1]。目前診斷繼發(fā)性骨質(zhì)疏松需有賴于詳細(xì)的病史、完整的體格檢查和輔助檢查，特別是相關(guān)疾病史、特殊藥物使用史。不同于原發(fā)性骨質(zhì)疏松，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松首先要針對(duì)其病因進(jìn)行治療，如果僅采用常規(guī)的抗骨質(zhì)疏松治療方案，其臨床療效可能并不理想。因此早期識(shí)別和合理治療繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，對(duì)于廣大醫(yī)療工作者而言有重要的臨床意義。特此，本文將對(duì)幾種常見(jiàn)的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松進(jìn)行一一綜述。

1 糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)在臨床工作中運(yùn)用廣泛。Yu等[2]研究結(jié)果顯示，在18歲以上成年人群中使用GC的患者大約為4.25%，而55歲及以上的婦女人群中使用GC的患者達(dá)到9.1%。眾所周知，糖皮質(zhì)激素的內(nèi)源性分泌過(guò)量或全身用藥是骨質(zhì)流失的重要原因，并且是在臨床實(shí)踐中觀察到的引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松最常見(jiàn)的醫(yī)源性原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療的患者有多達(dá)30%～50%的罹患骨質(zhì)疏松癥[3]。糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)是在使用GC時(shí)出現(xiàn)的常見(jiàn)不良反應(yīng)。其特點(diǎn)是在使用糖皮質(zhì)激素過(guò)程中骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨強(qiáng)度下降、進(jìn)而骨脆性增強(qiáng)、骨折風(fēng)險(xiǎn)增高。GIOP患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)與GC的日劑量和使用時(shí)間密切相關(guān)。

表1 常見(jiàn)的引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的原因Table 1 Most common causes of secondary osteoporosis

GIOP主要影響松質(zhì)骨上成骨細(xì)胞的數(shù)量，因此腰椎、肋骨、長(zhǎng)骨末端是GIOP導(dǎo)致骨量丟失最快、發(fā)生骨折風(fēng)險(xiǎn)最高的地方[4]。使用糖皮質(zhì)激素患者的骨活檢顯示骨基質(zhì)沉積率減慢、松質(zhì)骨容積縮小、骨吸收增加、骨形成降低。其作用機(jī)制可能如下：①糖皮質(zhì)激素影響骨形成和骨吸收：糖皮質(zhì)激素抑制骨細(xì)胞的增殖、與基質(zhì)結(jié)合及I型膠原和非膠原蛋白的合成。同時(shí)糖皮質(zhì)激素可引起成骨細(xì)胞前體生成減少和成熟成骨細(xì)胞凋亡增加，組織形態(tài)計(jì)量學(xué)研究已證實(shí)GIOP患者中松質(zhì)骨骨壁變薄與松質(zhì)骨上成骨細(xì)胞數(shù)量減少密切相關(guān)[4]。盡管糖皮質(zhì)激素阻礙破骨細(xì)胞產(chǎn)生，但是可以通過(guò)延長(zhǎng)破骨細(xì)胞的生存期限來(lái)維持破骨細(xì)胞的生理功能。研究表明，糖皮質(zhì)激素促進(jìn)核因子-κB受體激活劑配體(receptor activator of nuclear factor-kappaB，RANKL)的生成，其與破骨細(xì)胞前身細(xì)胞對(duì)應(yīng)受體核因子-κB受體活化因子(ligand of receptor-activator of nuclear factor-kappaB，RANK)結(jié)合，激活轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB，提高破骨細(xì)胞活性，延長(zhǎng)破骨細(xì)胞生存期，并降低骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)水平。OPG是RANKL的天然誘捕性受體，通過(guò)與RANKL結(jié)合，阻斷后者的信號(hào)傳導(dǎo)，從而降低破骨細(xì)胞數(shù)量和抑制破骨細(xì)胞功能[4]。OPG、RANK、RANKL分子及相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路組成的OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)，是破骨細(xì)胞分化過(guò)程中的調(diào)節(jié)機(jī)制，是成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞相互作用的重要途徑。②糖皮質(zhì)激素影響小腸對(duì)鈣、磷的吸收，降低腎臟對(duì)鈣的重吸收；增加尿鈣的排泄，抑制1,25(OH)2D3的活性，繼而引發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，而持續(xù)增高的甲狀旁腺素可以促進(jìn)骨鈣動(dòng)員，加快骨吸收，引起骨量丟失。③糖皮質(zhì)激素還可以抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子從而引起肌肉萎縮，以及通過(guò)刺激肌肉產(chǎn)生肌肉生長(zhǎng)抑制素(促進(jìn)肌肉中肌原纖維蛋白水解)引發(fā)肌肉萎縮，從而導(dǎo)致肌力下降，增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)，最終導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)升高[5]。④體內(nèi)過(guò)高的糖皮質(zhì)激素影響垂體-性腺軸，抑制黃體生成素和雄激素的合成，引起骨質(zhì)疏松[6]。因此GIOP患者治療過(guò)程中需保證充足的維生素D和鈣劑的攝入，雙膦酸鹽可升高患者的骨密度和降低骨折的發(fā)生率。

2 甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥

甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)由甲狀旁腺主細(xì)胞合成分泌，是調(diào)節(jié)鈣磷代謝及骨轉(zhuǎn)換的重要肽類激素，其直接作用于腎臟和骨骼，促進(jìn)骨鈣動(dòng)員和腎臟對(duì)鈣的重吸收，還可通過(guò)促進(jìn)腎1α-羥化酶使25(OH)D3轉(zhuǎn)化為1,25(OH)2D3，間接促進(jìn)腸鈣的吸收。小劑量或間歇性升高的甲狀旁腺素可促進(jìn)骨形成[7]，而持續(xù)高濃度的甲狀旁腺素可促進(jìn)骨吸收[8]。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥是由于甲狀旁腺本身病變(腫瘤或增生)引起的甲狀旁腺素(PTH)分泌過(guò)多，通過(guò)對(duì)骨和腎的作用，導(dǎo)致高鈣血癥和低磷血癥。

骨骼是甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥受累的主要靶器官之一，更多甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者臨床表現(xiàn)僅為骨質(zhì)疏松。相對(duì)于松質(zhì)骨，原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥首先影響骨質(zhì)豐富的皮質(zhì)骨。因此，腰椎部位的骨密度可能不能真實(shí)反映全身骨水平，遂建議測(cè)評(píng)患者的前臂遠(yuǎn)端和股骨頸的骨密度[9]。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥造成骨吸收的機(jī)制還未完全明確。組織形態(tài)計(jì)量學(xué)顯示持續(xù)升高的PTH可以誘導(dǎo)高骨轉(zhuǎn)換，并與低骨密度、礦化密度分布和膠原交聯(lián)的異常改變密切相關(guān)，這都影響骨的強(qiáng)度和質(zhì)量[10]。與健康對(duì)照者相比，原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者具有低OPG/RANKL比，處于高骨吸收狀態(tài)[11]。在原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者中還發(fā)現(xiàn)無(wú)翅型小鼠乳房腫瘤病毒整合位點(diǎn)家族/β-連環(huán)蛋白(wingless-type mice mammary tumour virus integ-ration site family，Wnt/β-catenin)信號(hào)通路被抑制，這可能與患者體內(nèi)高水平的分泌型糖蛋白Dickkopf-1(Dkk-1)有關(guān)[12]。Wnt/β-catenin信號(hào)通路是骨形成的主要啟動(dòng)途徑，可促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、成熟和祖細(xì)胞分化。經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的抑制劑包含Dkk家族，其可通過(guò)結(jié)合Wnt信號(hào)分子和競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合共同受體低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6抑制Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)，從而發(fā)揮抑制經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的作用。故高水平的Dkk-1與骨吸收和骨量減少密切相關(guān)。所有有癥狀的原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者都應(yīng)該手術(shù)治療，且在甲狀旁腺切除術(shù)后，其骨折風(fēng)險(xiǎn)大大改善[13]。該手術(shù)可以緩解高鈣血癥，同時(shí)還能改善骨骼和腎臟功能[14]。在未接受手術(shù)治療的原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者中，前臂遠(yuǎn)端和股骨頸的骨密度在起始的8年是穩(wěn)定的，但隨后這兩個(gè)部位的骨密度分別會(huì)下降10%和35%[14]。這提示沒(méi)有接受甲狀旁腺切除術(shù)的患者需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)骨密度的變化。

3 慢性腎臟疾病

腎臟對(duì)維持骨礦鹽的穩(wěn)定和骨的正常功能具有重要作用：①腎臟是PTH作用的靶器官，也是PTH降解和清除的器官；②腎臟中的1α-羥化酶可使25(OH)D3轉(zhuǎn)化為1,25(OH)2D3；③腎臟參與調(diào)節(jié)鈣、磷、鎂在體內(nèi)的代謝平衡；④腎臟是鋁和β2微球蛋白等清除的重要途徑，這些物質(zhì)在血中濃度升高會(huì)影響骨細(xì)胞代謝和骨礦鹽的穩(wěn)定性[15]。終末期慢性腎病患者處于脆性骨折的高風(fēng)險(xiǎn)中。這類患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)較普通人群高2～14倍，并且其骨折風(fēng)險(xiǎn)隨腎臟功能惡化而升高[16]。美國(guó)腎臟病數(shù)據(jù)庫(kù)報(bào)告顯示，與普通人群相比，男性透析患者髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)7.5倍，女性高達(dá)13.6倍[17]。來(lái)自于韓國(guó)隊(duì)列研究顯示，終末期慢性腎病患者中的血清成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF-23)和全段甲狀旁腺素的增加先于血清鈣和磷酸鹽的變化，這個(gè)結(jié)果和西方人群相似[18]。終末期慢性腎臟疾病引起骨質(zhì)疏松的機(jī)制可能是：①在終末期慢性腎病早期，由于腎功能下降，磷酸鹽潴留，血磷升高，鈣排泄增多，從而代償性促進(jìn)FGF-23分泌，升高的FGF-23通過(guò)下調(diào)1α-羥化酶表達(dá)，阻礙25(OH)D3向1,25(OH)2D3轉(zhuǎn)化，從而降低1,25(OH)2D3的水平[19]。Wahl等[20]研究表明，F(xiàn)GF-23被認(rèn)為是慢性腎臟疾病初始階段中磷代謝紊亂的早期生物標(biāo)志物，其比磷酸鹽或PTH能更早的反映腎功能變化。FGF-23調(diào)節(jié)磷和維生素D代謝。在健康個(gè)體中，F(xiàn)GF-23由骨細(xì)胞分泌，通過(guò)刺激磷酸尿排出，降低1,25(OH)2D3和PTH水平，來(lái)調(diào)節(jié)膳食磷負(fù)荷或體內(nèi)1,25(OH)2D3水平。②隨著腎臟功能的進(jìn)一步衰竭，機(jī)體為了糾正低鈣血癥、低1,25(OH)2D3、高磷血癥和其他的因素對(duì)機(jī)體的影響，引發(fā)PTH大量分泌，引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。而高水平的PTH如前所述，通過(guò)增加成骨細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞RANKL合成, 使破骨細(xì)胞前體細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞，增加骨吸收。③此外，慢性腎病中長(zhǎng)期代謝性酸中毒也可引起骨礦物質(zhì)的變化，如鈉、鉀、碳酸鹽和磷酸鹽的大量流出以緩沖氫離子。④同時(shí)在機(jī)體酸環(huán)境刺激下，成骨細(xì)胞會(huì)生成前列腺素，以旁分泌的方式，增加RANKL合成。RANKL提高破骨細(xì)胞活性，募集新的破骨細(xì)胞進(jìn)一步促進(jìn)骨吸收和緩沖氫離子負(fù)荷，進(jìn)一步加重骨破壞[21]。

4 風(fēng)濕類疾病

風(fēng)濕類疾病是引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的重要原因，其引起的全身和局部炎癥反應(yīng)導(dǎo)致骨量丟失已得到證實(shí)。炎性因子、生長(zhǎng)因子能引起破骨細(xì)胞分化，激活 RANK/RANKL通路，引起破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨量丟失；在病程中使用糖皮質(zhì)激素治療也是造成骨質(zhì)疏松的原因。系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種有多種自身抗體出現(xiàn)以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的自身免疫性疾病。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，骨量減少者約占25%～74%，骨質(zhì)疏松者約占1.4%～68%，都易發(fā)生椎體骨折[22]。其骨縱向顯微結(jié)構(gòu)惡化的特點(diǎn)是皮質(zhì)骨萎縮和皮質(zhì)骨孔隙度增加。系統(tǒng)性紅斑狼瘡引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的主要機(jī)制如下：①炎性因子、生長(zhǎng)因子能引起破骨細(xì)胞分化，激活 RANK/RANKL通路，引起破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨量丟失，同時(shí)抑制成骨細(xì)胞促使的骨形成。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清中白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1和IL-6等細(xì)胞因子結(jié)合成骨細(xì)胞表面的受體后能誘導(dǎo)并且增加RANKL的表達(dá)，RANK與受體RANKL結(jié)合后，進(jìn)而促進(jìn)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞分化為成熟的破骨細(xì)胞，刺激破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨吸收，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。同時(shí)體內(nèi)高水平的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)也可通過(guò)結(jié)合其成骨細(xì)胞表面的受體來(lái)促進(jìn)骨吸收，引起骨質(zhì)疏松[23]。②系統(tǒng)性紅斑狼瘡為自身免疫性疾病，其細(xì)胞免疫和體液免疫的紊亂及血清中異常水平的抗體都可能參與骨質(zhì)疏松的發(fā)生。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中血OPG/RANKL比例較健康對(duì)照組降低，并且與抗Sm抗體、補(bǔ)體C3/C4的水平具有相關(guān)性，這表明系統(tǒng)性紅斑狼瘡本身參與了骨質(zhì)疏松的發(fā)生[24]。③此外系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者維生素D含量降低的現(xiàn)象非常普遍。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的炎癥本身可能會(huì)提高維生素D的分解代謝從而導(dǎo)致患者維生素D缺乏，同時(shí)這些患者體內(nèi)抗維生素抗體也可導(dǎo)致維生素D減少。這也可能是系統(tǒng)性紅斑狼瘡導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的機(jī)制之一。而在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，除了在早期活動(dòng)性未治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中OPG/RANKL比例降低外，還發(fā)現(xiàn)Dkk-1和硬化蛋白(骨形成抑制劑)的水平增加[25]。這可能也是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的原因。

圖1 相關(guān)因子對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞作用的機(jī)制Fig.1 The mechanism of the effect of the related factors on the osteoblast and osteoclast注：甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH；腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)；腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor,TNFR)；骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)；白細(xì)胞介素-1(interleukin,IL-1)；白細(xì)胞介素-1受體(interleukin-1 Receport,IL-1R)；白細(xì)胞介素-6(interleukin,IL-6)；核因子-κB受體激活劑配體(receptor activator of nuclear factor-kappaB,RANKL)；核因子-κB受體活化因子(ligand of receptor-activator of nuclear factor-kappaB,RANK)；一：抑制；+：促進(jìn)。

項(xiàng)目OPGRANKLOPG/RANKL雌激素增加減低增加持續(xù)高濃度甲狀旁腺激素減低增加減低糖皮質(zhì)激素減低增加減低1,25(OH)2D3增加減低增加IL-1、IL-6減低增加減低TNF-α減低增加減低

5 性腺功能減退癥

男性和女性的性腺功能減退都能引起骨密度降低和骨量丟失。兩性原發(fā)性性腺功能減退癥(特納綜合征和克氏綜合征)都可引起低骨密度和低骨質(zhì)量，最終導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。性腺功能減退癥是導(dǎo)致男性繼發(fā)性骨質(zhì)疏松最重要的原因之一。睪酮在骨質(zhì)成熟過(guò)程中至關(guān)重要，骨量在青春期結(jié)束時(shí)達(dá)到峰值，并在成年期間保持穩(wěn)定。青春期睪酮缺乏是青年男性骨質(zhì)疏松癥的重要危險(xiǎn)因素。在50歲以后，男性血清雌激素、睪酮水平會(huì)隨著機(jī)體老化而下降，但雌激素下降時(shí)才會(huì)發(fā)生皮質(zhì)骨丟失[26]。眾所周知雌激素對(duì)骨健康作用關(guān)鍵，大部分睪酮對(duì)骨代謝的作用是其對(duì)雌激素的芳香化所介導(dǎo)的[27]。雌激素是生長(zhǎng)和成熟期間骨質(zhì)量的重要增強(qiáng)劑，它們?cè)黾庸琴|(zhì)量，維持骨密度，延緩骨質(zhì)流失，并且在青春期的骨膜骨生長(zhǎng)中作用突出。雌激素可以促進(jìn)成骨細(xì)胞產(chǎn)生骨保護(hù)素；可以降低骨髓單個(gè)核細(xì)胞分泌IL-1和TNF，抑制破骨細(xì)胞生成、活化；可以降低巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)基因表達(dá)，減少其分泌。M-CSF是一種促破骨細(xì)胞生成因子，可以增加破骨細(xì)胞生成的基本轉(zhuǎn)錄因子，促使破骨細(xì)胞分化、發(fā)育，延長(zhǎng)其生存時(shí)間。體外研究表明，雄激素還可通過(guò)結(jié)合成骨細(xì)胞上雄激素受體上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β和胰島素樣生長(zhǎng)因子-2(參與骨形成)，下調(diào)前列腺素E2和白細(xì)胞介素6(參與骨吸收)從而刺激成骨細(xì)胞增殖[28]。此外，睪酮與維生素D途徑之間聯(lián)系密切，睪酮間接作用于甲狀旁腺激素-維生素D軸，其缺乏或可降低腎臟1α-羥化酶活性，因此體內(nèi)1,25(OH)2D3濃度也會(huì)降低[29]。高促性腺功能減退癥(特納綜合征和早產(chǎn)兒卵巢功能不全)引起的骨質(zhì)疏松的發(fā)生率高于低促性腺功能減退癥[30]。與低促性腺功能減退癥相比，除了低水平的性激素(特別是雌激素)外，高促性腺機(jī)能減退癥中高FSH水平也會(huì)增加骨礦物質(zhì)丟失[31]。

6 甲狀腺功能亢進(jìn)癥

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(hyperthyroidism)是由多種原因引起的甲狀腺功能亢進(jìn)和(或)血循環(huán)中甲狀腺素水平增高所致的一組常見(jiàn)的內(nèi)分泌病。甲亢患者的骨形成指標(biāo)如堿性磷酸酶和骨鈣素以及骨吸收指標(biāo)如吡叮啉都升高，因此甲亢是高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥。許多研究表明，未經(jīng)治療的甲亢患者的骨密度會(huì)下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高[32]。甲亢患者的骨密度一般會(huì)下降12%～20%，當(dāng)促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)小于0.1mU/L，髖骨和椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)分別增加3倍和4倍[33]。甲狀腺毒癥對(duì)骨骼的影響可能是通過(guò)三碘甲狀腺原氨酸(T3)與核受體甲狀腺激素受體α(thyroid hormone receptor，TR-α)和甲狀腺素受體β(thyroid hormone receptor，TR-β)相互作用來(lái)介導(dǎo)的。T3過(guò)度刺激TR-α，即位于骨骼中的主要甲狀腺素受體，加速骨重塑，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥[34]。除了過(guò)量的甲狀腺素對(duì)骨骼的直接分解代謝作用外，最近的證據(jù)表明，TSH可能是骨轉(zhuǎn)換的負(fù)調(diào)節(jié)因子。即使在正常范圍內(nèi)，較低的TSH水平也會(huì)對(duì)髖關(guān)節(jié)的骨密度以及近端髖部幾何形狀產(chǎn)生負(fù)面影響，增加患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)[35]。盡管T3和T4水平正常，TSH受體的表達(dá)降低也會(huì)導(dǎo)致骨高轉(zhuǎn)換狀態(tài)和低骨密度，這表明甲亢相關(guān)骨量丟失也與TSH信號(hào)傳導(dǎo)降低有關(guān)[36]。因此在甲狀腺功能減退癥中，使用高度敏感的TSH測(cè)量可以更準(zhǔn)確地表示甲狀腺素替代治療患者的臨床療效，遂建議將TSH保持在正常范圍的中值以避免骨損傷[37]。

7 糖尿病

據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)成年人2型糖尿病患病率為9.7%～11.6%，已成為全球糖尿病患者最多的國(guó)家[38]。糖尿病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病率大約為40%～66%，而且其發(fā)生骨折的危險(xiǎn)程度明顯增加，這引起了國(guó)內(nèi)外廣泛的重視。糖尿病相關(guān)性骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制較多且較復(fù)雜，而主要的有高血糖毒性、胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子缺乏、鈣、磷代謝紊亂、腸鈣吸收及維生素D合成障礙、腎臟病變、繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)、微血管病變、遺傳因素及生活方式等。下面從兩方面具體敘述。

鈣、維生素D代謝、胰島素異常：①由于高血糖、滲透性利尿和糖尿病引起的腎小管對(duì)鈣、磷重吸收障礙，糖尿病患者尿鈣排泄明顯增加，且小腸對(duì)鈣的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能也受到一定影響，導(dǎo)致低血鈣、低血磷，從而引起形成骨的基礎(chǔ)物質(zhì)丟失；②糖尿病患者體內(nèi)低水平的胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1削弱了對(duì)腎1-α羥化酶的刺激作用，減少活性維生素D的合成[39]。

成骨細(xì)胞功能不足、破骨細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)和膠原合成障礙；①高血糖可誘導(dǎo)體內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，阻礙成骨細(xì)胞的增殖和分化，且葡萄糖的高滲透性促進(jìn)骨髓脂肪細(xì)胞的分化，影響骨細(xì)胞分化的微環(huán)境。此外高血糖對(duì)膠原的非酶促糖基化作用可以降低膠原的力度，增加骨脆性；②高血糖產(chǎn)生的過(guò)多糖基化終末產(chǎn)物與其受體結(jié)合后可能刺激過(guò)多的細(xì)胞因子如IL-1、IL-6等形成，降低OPG/RANKL比，進(jìn)而促進(jìn)破骨細(xì)胞形成、活性增加，同時(shí)抑制成骨細(xì)胞的分化與礦化作用[40]；③糖尿病患者成骨細(xì)胞功能和數(shù)量不足與缺乏胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子1有關(guān)。胰島素通過(guò)結(jié)合骨細(xì)胞表面的胰島素受體發(fā)揮成骨作用，并有促進(jìn)骨膠原組織合成作用。楊愛(ài)格等[41]對(duì)國(guó)內(nèi)糖尿病合并骨質(zhì)疏松常見(jiàn)危險(xiǎn)因素進(jìn)行了一次全面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)低的空腹胰島素水平是骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素。胰島素樣生長(zhǎng)因子1具有調(diào)節(jié)骨形成作用。胰島素還和胰島素樣生長(zhǎng)因子1、甲狀旁腺激素之間對(duì)促進(jìn)骨形成具有協(xié)同作用。故糖尿病患者體內(nèi)絕對(duì)或相對(duì)不足的胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1使成骨細(xì)胞功能降低，骨轉(zhuǎn)換下降，骨基質(zhì)分解；④糖尿病患者體內(nèi)低血鈣和低血磷反應(yīng)性刺激PTH分泌，間接促進(jìn)破骨細(xì)胞活動(dòng)加強(qiáng)，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。⑤糖尿病的微血管病變可能會(huì)干擾血液流向骨骼骨髓，從而影響微環(huán)境和局部骨重塑。

在2型糖尿病中，引起骨量減少的原因還具有其獨(dú)特地方。有文獻(xiàn)報(bào)道，口服降糖藥物羅格列酮在進(jìn)入其靶細(xì)胞與核受體結(jié)合后，可活化過(guò)氧化物酶體增生物，激活受體轉(zhuǎn)錄因子，抑制成骨細(xì)胞，同時(shí)促使脂肪細(xì)胞和破骨細(xì)胞生成。此外，2型糖尿病患者體內(nèi)瘦素水平較高，瘦素具有中樞性的骨調(diào)控作用，它雖不直接作用于成骨細(xì)胞，但卻抑制骨形成，瘦素不足時(shí)骨密度升高[42]。

8 其他

除以上列舉的疾病可引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松外，我們?cè)谂R床上還觀察到神經(jīng)性厭食癥、艾滋病、地中海貧血、乳糜瀉、減肥手術(shù)、慢性阻塞性肺疾病、帕金森病、充血性心力衰竭等都可能引發(fā)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。臨床醫(yī)生需要了解對(duì)骨骼產(chǎn)生不利影響的常見(jiàn)病癥和藥物，篩選和治療繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的高危人群，這樣才能從最大程度上減緩患者骨質(zhì)疏松的進(jìn)展和減少骨折的風(fēng)險(xiǎn)。