2型糖尿病視網(wǎng)膜病變與骨生化標(biāo)志物的相關(guān)性分析

婁陽 徐進(jìn) 于智超

山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 濟(jì)南 250000

糖尿病高發(fā)病率及年輕化趨勢(shì)日益明顯[1]，糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，是成年人視力受損及致盲的主要原因，本研究分析了T2DM患者視網(wǎng)膜病變程度與骨代謝生化標(biāo)志物的相關(guān)性及可能機(jī)制，進(jìn)一步證明T2DM患者骨質(zhì)疏松可能為微血管病變的另一種表現(xiàn)。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡>40歲的自然絕經(jīng)的女性。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有糖尿病足及其他嚴(yán)重感染、糖尿病急性并發(fā)癥如糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)、糖尿病乳酸性酸中毒等；②長(zhǎng)期應(yīng)用影響骨代謝及治療骨質(zhì)疏松的藥物，如鈣劑、骨化三醇、雙膦酸鹽、糖皮質(zhì)激素、抗癲癇藥物、鋰鋁中毒、細(xì)胞毒或免疫抑制劑等；③除外骨軟化癥、成骨不全、Paget骨病等其他代謝性或遺傳性骨??；④伴有影響視網(wǎng)膜病變或者繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的疾病，如性腺及腎上腺疾病、庫欣綜合征、甲狀腺及甲狀旁腺疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性骨髓瘤、黃斑病變及視神經(jīng)炎等。

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，選取178例自2016年3月至2018年2月在山東省立醫(yī)院住院治療的2型糖尿病患者列入本次研究，搜集患者的基本資料(年齡、病程、絕經(jīng)時(shí)間、計(jì)算BMI=體重/身高2(kg/m2))、視網(wǎng)膜病變程度、C肽、HbA1C、Ca、P、Ca×P、N-MIDoc、β-CTX、T-PINP、VitD-T、PTH、右前臂BMD及T值等。

1.2 檢測(cè)方法

入院患者給予常規(guī)眼底照相檢查，根據(jù)1984年中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)糖尿病視網(wǎng)膜病變分期標(biāo)準(zhǔn)：1期：微血管瘤、小出血點(diǎn)；2期：硬性滲出；3期：棉絮狀軟性滲出；4期：視網(wǎng)膜有新生血管，玻璃體積血；5期：纖維血管增殖，玻璃體機(jī)化；6期：牽拉性視網(wǎng)膜脫離，失明。其中1～3期為背景性糖尿病視網(wǎng)膜病變(BDR)，4～6期為增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變組(PDR)。根據(jù)視網(wǎng)膜病變程度分為A組：無視網(wǎng)膜病變期(NDR)72例；B組：背景性視網(wǎng)膜病變期(BDR)57例；C組：增殖性視網(wǎng)膜病變期(PDR)49例。

分類標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：眼底檢查和糖尿病視網(wǎng)膜病變的診斷：采用Canon公司生產(chǎn)的CR-2數(shù)字眼底照相機(jī)由專業(yè)工作人員對(duì)所有患者進(jìn)行眼底檢查和眼底照相，經(jīng)眼科醫(yī)生評(píng)估，按照以上提及的1984年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病視網(wǎng)膜病變分期標(biāo)準(zhǔn)及分組標(biāo)準(zhǔn)，將入選患者分為無視網(wǎng)膜病變組(NDR)、背景性視網(wǎng)膜病變組(BDR)、增殖性視網(wǎng)膜病變組(PDR)。

PTH采用放射免疫法測(cè)定；N-MIDoc、ViTD-T、β-CTX和T-PINP采用羅氏公司電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定；C肽、HbA1C、Ca、P采用羅氏全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。主要骨生化標(biāo)志物PTH、N-MIDoc、BCTX和T-PINP的批內(nèi)和批間變異系數(shù)分別為(3.6%～5.1%和5.6%～7.8%)。右前臂BMD及T值由EXA3 000雙能X射線骨密度儀測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

首先對(duì)各項(xiàng)資料進(jìn)行K-S檢驗(yàn)正態(tài)性，對(duì)于非正態(tài)資料進(jìn)行轉(zhuǎn)換；連續(xù)性資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，各組間比較采用單因素方差分析(ANOVA),P<0.05進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。相關(guān)性估計(jì)采用Spearman相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2型糖尿病視網(wǎng)膜病變各組血生化指標(biāo)及一般情況比較：各組間例數(shù)、年齡、BMI、Ca、P、Ca×P、HbA1C差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；病程呈上升趨勢(shì)且A組與B組、C組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；C肽有下降趨勢(shì)且C組與A組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

2型糖尿病視網(wǎng)膜病變各組骨代謝指標(biāo)比較：各組間PTH、N-MIDoc差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；β-CTX有上升趨勢(shì)且C組與A組、B組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；T-PINP有上升趨勢(shì)且A組與B組、C組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；VitD-T、右前臂BMD及T值有下降趨勢(shì)且各A組與B組、C組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

組別A組B組C組例數(shù)/例725749年齡/歲61.2±8.761.6±8.264.8±9.1病程/年12.6±7.814.5±7.4*15.4±7.4*BMI/(kg/m2)25.13±4.01525.80±3.5925.21±3.36Ca/(mmol/L)2.37±0.112.37±0.122.33±0.12P/(mmol/L)1.30±0.181.31±0.151.24±0.18Ca×P/(mmol2/L2)3.07±0.50 3.11±0.392.90±0.44C肽/(ng/mL)1.68±0.791.60±0.921.31±0.63*HbA1C/%8.96±2.008.76±1.849.83±2.04

注：與A組比較，*P<0.05。

Spearman相關(guān)分析示分別以病程、C肽及HbA1C為因變量，各骨代謝指標(biāo)為自變量(表3)，病程與右前臂BMD及T值呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為-0.167、-0.273；C肽與ViTD-T呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為0.239；HbA1C與PTH、N-MIDoc、T-PINP呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為-0.202、-0.22及-0.146。

表2 2型糖尿病視網(wǎng)膜病變各組骨代謝指標(biāo)比較Table 2 Comparison of bone metabolic markers among the groups of patients with type 2 diabetic retinopathy

注：與A組相比，*P<0.05，與B組相比，#P<0.05。

表3 病程、C-肽及HbA1C與各骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析Table 3 Correlation analysis of course of disease, C- peptide, and HbA1C with bone metabolism indexes

3 討論

本研究以絕經(jīng)后2型糖尿病女性患者為研究對(duì)象，排除了DM分型、性別等影響因素，且各組間年齡、BMI差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

β-CTX有上升趨勢(shì)且C組與A組、B組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；T-PINP有上升趨勢(shì)且A組與B組、C組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在骨質(zhì)疏松的疾病進(jìn)展中，骨密度改變可直觀地反映骨質(zhì)情況，但骨密度變化落后于骨代謝生化指標(biāo)，因此可通過骨代謝指標(biāo)來反映骨代謝現(xiàn)狀、預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)、決定是否預(yù)防性抗骨質(zhì)疏松治療及評(píng)估抗骨質(zhì)疏松藥物療效[2]。T- PINP和β-CTX是國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)推薦使用的骨代謝標(biāo)志物。血清PINP水平反映成骨細(xì)胞合成骨膠原的能力及骨轉(zhuǎn)換的速率。且PINP不受激素等外源性因素影響，是反映骨形成的穩(wěn)定性較好的特異和敏感指標(biāo)[3]。β-CTX可間接反映破骨細(xì)胞活性，且β-CTX在腎臟中不被降解，是反映骨吸收的穩(wěn)定性較好的理想標(biāo)志物[4]。有研究表明，糖尿病視網(wǎng)膜病變程度與骨形成及骨吸收的速率具有一致性，微血管病變時(shí)骨呈現(xiàn)高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，反映了微血管病變可能對(duì)骨質(zhì)疏松有促進(jìn)作用[3]。微循環(huán)病變的大致程序?yàn)椋何⒀h(huán)功能性改變→內(nèi)皮受損→基膜增厚→血粘度增高→紅細(xì)胞聚集→血小板粘附和聚集→形成微血栓或微血管閉塞→骨組織血供不足→破壞骨髓基質(zhì)干細(xì)胞的增殖及分化功能→骨代謝異常，骨礦化異常[5]。糖尿病微血管病變不僅涉及視網(wǎng)膜、腎臟及神經(jīng)組織等，會(huì)影響到全身多處微循環(huán)系統(tǒng)，可影響骨血管分布，導(dǎo)致為骨小梁供能的微血管出現(xiàn)變形、狹窄、萎縮甚至斷裂，血管周圍基底膜增厚，骨小梁供血不足，長(zhǎng)期缺血使小梁骨表面出現(xiàn)微骨裂及微骨折[6-7]，進(jìn)而影響骨重建，減低骨量。而微血管病變常伴有神經(jīng)病變，擾亂局部骨組織的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)，加快骨轉(zhuǎn)換從而加重骨量流失[8]，因此有研究提出骨質(zhì)疏松發(fā)生的主要原因是微血管病變[5]。

隨著糖尿病視網(wǎng)膜病變程度的加重，25-羥基維生素D(VitD-T)水平呈明顯下降趨勢(shì)，且C組與A組、B組之間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。25-羥基維生素D(VitD-T)是維生素D在體內(nèi)的主要存在形式，維生素D是一組脂溶性類固醇衍生物，近來發(fā)現(xiàn)其與糖尿病尤其是糖尿病微血管病變的進(jìn)展密切相關(guān)，在調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷代謝、血管保護(hù)、抑制胰島β細(xì)胞凋亡、炎癥防御、減輕胰島素抵抗、免疫調(diào)節(jié)等多個(gè)方面發(fā)揮重要作用[9-10]，已有研究[11]表明糖尿病視網(wǎng)膜病變(尤其視網(wǎng)膜增殖病變)患者的活性維生素D的血液濃度低于正常，糖尿病微血管病變導(dǎo)致血清維生素D含量降低的可能原因：①糖尿病會(huì)引起多系統(tǒng)代謝紊亂，表現(xiàn)為食欲亢進(jìn)和易饑，伴胃腸神經(jīng)病變，微血管病變還會(huì)導(dǎo)致消化道平滑肌變性，高血糖本身和胃腸道分泌的某些生物活性物質(zhì)，如胃動(dòng)素水平的改變也明顯影響胃腸道運(yùn)動(dòng)功能，導(dǎo)致腸鈣對(duì)活性維生素D吸收減少及作用減弱；②糖尿病微血管病變影響肝腎功能，維生素D活化及1,25二羥基維生素D3(1,25 dihydroxy vitamin D3，1,25(OH)2D3)合成進(jìn)一步減少[12]；③糖尿病患者常因全身乏力而缺乏適當(dāng)?shù)膽敉饣顒?dòng)及日光照射，導(dǎo)致人體維生素D生成不足；④糖尿病患者可能存在下丘腦-垂體-腎上腺軸(HAP)功能紊亂導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素相對(duì)不足，抑制了腎臟1α羥化酶活性，降低了1,25(OH)2D3的合成[13]；⑤糖尿病患者由于嚴(yán)格飲食控制，尤其是富含維生素D的高脂肪性的動(dòng)物性食品攝入減少，導(dǎo)致維生素D不足[5]。維生素D血管保護(hù)效應(yīng)可能機(jī)制：①保護(hù)毛細(xì)血管內(nèi)皮：視網(wǎng)膜組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1表達(dá)受抑制而減少血管內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞的凋亡，從而減少毛細(xì)血管的通透性；②保護(hù)胰島功能而減少血管并發(fā)癥：給糖尿病模型大鼠補(bǔ)充VitD可保護(hù)胰島素細(xì)胞，改善胰島素分泌[13]。其機(jī)制可能是與胰島β細(xì)胞維生素D受體結(jié)合可促進(jìn)第一時(shí)相胰島素分泌，主要降低餐后高血糖。減低由長(zhǎng)期餐后高血糖導(dǎo)致的代償性高胰島素血癥，延緩胰島功能衰竭，從而減低糖尿病并發(fā)癥(包括視網(wǎng)膜、腎臟病變及大血管病變等)的發(fā)生[14]；③抑制新生微血管系統(tǒng)：通過抑制血管生成素-2的生成從而下調(diào)胰島素樣生長(zhǎng)因子1基因途徑和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的表達(dá)，與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1的作用相拮抗，減少視網(wǎng)膜新生血管的形成[15-16]。維生素D缺乏促進(jìn)骨質(zhì)疏松的原因：①維生素D缺乏可抑制骨細(xì)胞分泌骨鈣素，骨鈣素是骨形成的標(biāo)志物，其減少會(huì)導(dǎo)致骨礦化速率減慢[15]；②維生素D調(diào)節(jié)鈣磷代謝，維持血清鈣磷濃度的穩(wěn)定，以及促進(jìn)腸內(nèi)鈣磷吸收和骨質(zhì)鈣化，具有活性的維生素D可作用于小腸粘膜細(xì)胞的細(xì)胞核，從而促進(jìn)運(yùn)鈣蛋白的生物合成。運(yùn)鈣蛋白和鈣結(jié)合成可溶性復(fù)合物，從而加速了鈣的吸收[17]，長(zhǎng)期缺乏維生素D會(huì)導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂，而鈣磷缺乏使骨合成原料不足，影響骨質(zhì)；③維生素D參與維持骨骼發(fā)育，可與甲狀旁腺素(PTH)相互作用，長(zhǎng)期維生素D的缺乏可上調(diào)PTH水平，甚至引起代償性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，PTH可動(dòng)員骨鈣入血，加快破骨細(xì)胞活動(dòng)，使骨質(zhì)脫鈣，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[18]。

右前臂BMD及T值有下降趨勢(shì)且各A組與B組、C組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，1型糖尿病尤其是絕經(jīng)后女性患者的骨密度會(huì)顯著降低[19]，而2型糖尿病患者初期以胰島素抵抗為主，胰島功能尚可，體內(nèi)胰島素質(zhì)量欠佳但水平常高于正常，過剩的胰島素與成骨細(xì)胞表面的胰島素受體結(jié)合，使骨膠原合成功能亢進(jìn)，骨密度值增高[20]。但胰島功能會(huì)隨病程的進(jìn)展而下降，從胰島素抵抗伴胰島素分泌不足轉(zhuǎn)為胰島素分泌不足伴胰島素抵抗，因胰島素缺乏及高血糖對(duì)成骨細(xì)胞的毒性作用使骨膠原合成減少，同時(shí)絕經(jīng)后女性由于雌激素缺乏，對(duì)破骨細(xì)胞的抑制作用減弱[21]，促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

綜上所述，2型糖尿病患者微血管病變與骨質(zhì)疏松具有一致性，糖尿病骨病可能是糖尿病微血管病變的另一種表現(xiàn)方式，所以對(duì)于2型糖尿病患者的治療，不僅要關(guān)注慢性血管并發(fā)癥，同時(shí)要盡早預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生，延緩糖尿病并發(fā)癥進(jìn)程，從而減輕糖尿病患者家庭及整個(gè)社會(huì)的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。由于本研究樣本量偏小，數(shù)據(jù)代表性偏弱，希望在今后的研究中能進(jìn)一步深入。