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    Lynch綜合征子宮內(nèi)膜癌的研究進展

    2018-12-12 10:21:32王靜李馨蕊姜海英
    中國社區(qū)醫(yī)師 2018年22期
    關(guān)鍵詞:子宮內(nèi)膜癌結(jié)直腸癌

    王靜 李馨蕊 姜海英

    摘要 文章就Lynch綜合征子宮內(nèi)膜癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)、遺傳分子學(xué)研究,及篩查策略及防治方面的相關(guān)文獻進行綜述,旨在探討Lynch綜合征子宮內(nèi)膜癌的研究進展,為臨床診斷和治療提供依據(jù)。

    關(guān)鍵詞 Lynch綜合征;子宮內(nèi)膜癌;結(jié)直腸癌;MMR基因突變

    Lvnch綜合征又稱遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌綜合征(HNPCC)。屬常染色體顯性遺傳性疾病,由DNA錯配修復(fù)(MMR)基因突變引起。Lvnch綜合征根據(jù)有無腸外腫瘤分為Ⅰ型(無腸外腫瘤)和Ⅱ型(有腸外腫瘤),Ⅰ型僅表現(xiàn)為結(jié)直腸癌;Ⅱ型除結(jié)直腸癌外,還表現(xiàn)為多樣性腸外腫瘤,常見有子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌。在某些Lvnch綜合征Ⅱ型患者的家族中還有其他惡性腫瘤的發(fā)生,如輸尿管和腎盂的移行細胞癌、胃癌、小腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腦腫瘤、皮膚癌等。子宮內(nèi)膜癌占女性全身惡性腫瘤的7%,其中2%~3%是Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌。Lynch綜合征是一種常染色體顯性遺傳病,由DNA錯配修復(fù)(MMR)基因的種系突變所致,使MMR基因沉默,失去糾正DNA復(fù)制錯誤的功能,繼而出現(xiàn)基因組DNA微衛(wèi)星序列發(fā)生長度變化,表現(xiàn)為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI),影響正常細胞的增殖調(diào)控,產(chǎn)生遺傳不穩(wěn)定性,造成廣泛的腫瘤易感性,從而促進腫瘤的形成。Lvnch綜合征家系中的女性成員終生患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險60%,患結(jié)直腸癌的風(fēng)險54%t3~。隨著基因檢測技術(shù)的進步,對MMR基因突變攜帶者患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險評估也越來越準(zhǔn)確,hMLH1、hMSH2、hMSH6和hPSM2基因突變攜帶者患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險分別為35%~40%、29%~40%、17%~44%和12%~19%。目前,關(guān)于Lynch綜合征的研究多集中在結(jié)直腸癌,而對Lvnch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌了解甚少,故本文就Lvnch綜合征子宮內(nèi)膜癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)、遺傳分子學(xué)研究,及篩查策略及防治作一綜述。

    Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的診斷

    金標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)分子遺傳學(xué)檢測在錯配修復(fù)基因中發(fā)現(xiàn)致病性遺傳系突變。

    臨床標(biāo)準(zhǔn):即阿姆斯特丹Ⅰ/Ⅱ標(biāo)準(zhǔn),家系中至少3例家族成員患有Lynch綜合征相關(guān)性腫瘤,其中1例為其他2例的一級親屬;至少1例在50歲以前確診;至少連續(xù)兩代受累;必須排除家族腺瘤性結(jié)直腸息肉??;腫瘤必須經(jīng)病理檢查證實。該標(biāo)準(zhǔn)增加了Lvnch綜合征相關(guān)性腸外腫瘤,但是許多Lynch綜合征并不滿足該標(biāo)準(zhǔn),主要原因是有些家族較小以及一些患者發(fā)病較晚,而且并不是所有的患者都能提供詳細全面的家族史情況,因此該標(biāo)準(zhǔn)在診斷Lvnch綜合征時仍有局限性。

    修訂后的Bethesda指南更適合IS的初篩:發(fā)病年齡<50歲的結(jié)直腸癌患者;同時或異時患有結(jié)直腸癌或其他HNPCC綜合征相關(guān)性腫瘤的患者;發(fā)病年齡<60歲的結(jié)直腸癌患者存在高度MSI(MSI-H)相關(guān)的病理學(xué)特征,包括腫瘤淋巴細胞浸潤、Crohn樣淋巴細胞增生、黏液性癌或印戒細胞癌或髓樣癌;有≥1例一級親屬患結(jié)直腸癌和HNPCC綜合征相關(guān)性腫瘤,其中1種腫瘤發(fā)病于50歲前;≥2例1級或2級親屬患結(jié)直腸癌和HNPCC綜合征相關(guān)性腫瘤。滿足以上任意1條標(biāo)準(zhǔn)的患者即可進行HNPCC的分子遺傳學(xué)檢測。目前對于不符合標(biāo)準(zhǔn)的高?;颊咭部尚蟹肿舆z傳學(xué)檢測。

    分子遺傳學(xué)研究

    MMR基因突變分析:MMR基因突變以常染色體顯性方式遺傳,主要包括MSH1,MSH2,MSH6及PMS2基因突變,前兩者較常見。MMR基因突變分析診斷Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌和散發(fā)型子宮內(nèi)膜癌是最可靠的檢測方法。

    腫瘤DNA的MSI分析(微衛(wèi)星不穩(wěn)定性):20%~25%的子宮內(nèi)膜癌都會有MSI,其中75%是由表觀遺傳學(xué)上的hMLH1基因啟動子甲基化導(dǎo)致,屬于散發(fā)型子內(nèi)膜癌。因此認為,MSI-H大部分來源于散發(fā)型子宮內(nèi)膜癌,少部分來源于Lvnch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌,可見僅通過PCR技術(shù)來分析MSI診斷Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌存在一定的假陽性和假陰性,對于Ls的子宮內(nèi)膜癌不夠敏感和特異。

    MMR蛋白免疫組化法檢測:采用免疫組化法檢測4種主要MMR蛋白的表達具有簡便、價廉和相對可靠的特點,能間接預(yù)測相應(yīng)基因的突變,其敏感度83%,特異性89%。由于蛋白質(zhì)的二聚化作用,hMLHl與hPMS2蛋白表達缺失常同時發(fā)生,hMSH2與hMSH6蛋白表達缺失同時發(fā)生,hMSH2與hMSH6表達的缺失意味著DNA-錯配修復(fù)基因突變,診斷IS的風(fēng)險最高。而hMLH1與hPMS2蛋白表達缺失有兩種可能性,一種是種系突變,提示Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌;另一種是MMR甲基化引起MMR蛋白缺失的又一種途徑,啟動子區(qū)域CpG島的胞嘧啶使轉(zhuǎn)錄因子MLH1基因沉默,從而引起hMLH1與hPMS2蛋白表達的缺失,屬于散發(fā)型子宮內(nèi)膜癌。因此,需要進一步檢測hMLH1基因啟動子的甲基化狀態(tài),以除外散發(fā)型子宮內(nèi)膜癌的存在,診斷LS的風(fēng)險較低。

    hMLH1基因啟動子甲基化狀態(tài)分析:如MLH1基因表達缺失75%啟動子甲基化,25%基因突變。故甲基化特異性PCR檢測可以進行分流,MLH1基因啟動子甲基化陽性,不是LS,歸于“散發(fā)性”,MLH1啟動子甲基化陰性,提示MLH1蛋白表達缺失是由于基因突變所致,但需要同時進行測序分析,能夠準(zhǔn)確判斷是否為MMR基因突變所致Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌。

    Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的臨床病理體征

    Vasen等通過對7個國家的125例來自Lynch綜合征家族的子宮內(nèi)膜癌患者的研究發(fā)現(xiàn),其平均診斷年齡48歲,散發(fā)型子宮內(nèi)膜癌患者的平均發(fā)病年齡56.8歲,具有發(fā)病年齡早的特點。早10歲左右;另外還發(fā)現(xiàn),60%的患者在患子宮內(nèi)膜癌同時,患有第2種原發(fā)性惡性腫瘤,多數(shù)為結(jié)直腸癌。Lynch綜合征相關(guān)性結(jié)直腸癌患者10年內(nèi)將有約25%的患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌。Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌多為子宮內(nèi)膜樣腺癌,以高分化、分期早者多見。Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌好發(fā)于子宮下段,但不累及子宮頸內(nèi)口。但經(jīng)研究顯示Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌患者與散發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者,兩者的5年生存率基本相似(分別為89%、83%)。多位學(xué)者也發(fā)現(xiàn),累及子宮下段的Lynch綜合征易發(fā)生與腫瘤分化程度不一致的深肌層浸潤和脈管癌栓。

    隨訪和監(jiān)測

    Lynch綜合征個體,有證據(jù)支持以結(jié)腸鏡進行監(jiān)測,推薦在20~25歲間開始每1~2年1次結(jié)腸鏡檢查(對于MSH6突變的,從30歲開始);如果家族中有人診斷結(jié)腸癌,那么從最年輕的患者年齡算起再提前10年開始檢查;其他年度檢查包括內(nèi)膜活檢、經(jīng)陰道超聲檢查(從30~50歲開始)、尿液細胞學(xué)分析(從25~35歲開始)、病史、檢查,系統(tǒng)回顧、教育和遺傳咨詢(從21歲開始),對于手術(shù)切除結(jié)腸癌患者,最好行次全結(jié)腸切除;建議行預(yù)防性全子宮雙附件切除術(shù);Schmeler等對315例Lynch綜合征相關(guān)的胚系基因突變患者進行了10年隨訪,其中61例預(yù)防性行子宮全切除術(shù)和47例預(yù)防性行雙側(cè)附件切除術(shù)患者中無子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和原發(fā)性腹膜癌的發(fā)生;而在Lynch綜合征相關(guān)基因突變陽性而未行預(yù)防性手術(shù)的對照組中發(fā)生子宮內(nèi)膜癌33%,發(fā)生卵巢癌5%。研究說明預(yù)防性行子宮全切除和雙側(cè)附件切除術(shù)是預(yù)防Lvnch綜合征患者發(fā)生婦科腫瘤的有效手段。

    Lynch綜合征是由于錯配修復(fù)基因的遺傳系突變所致,確診依靠遺傳學(xué)檢測,是內(nèi)膜癌的最高危因素;對于所有內(nèi)膜癌患者,推薦以4種錯配修復(fù)蛋白進行免疫組化和(或)微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的廣泛篩查,從而識別可能受益于遺傳學(xué)檢測Lynch綜合征的女性;在50歲前診斷內(nèi)膜癌女性中Lynch綜合征風(fēng)險高達10%,因此對這些女性無論有無家族史或腫瘤檢測結(jié)果,都建議行遺傳咨詢和監(jiān)測。

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