腦梗死后認(rèn)知障礙的病理學(xué)機(jī)制、相關(guān)危險(xiǎn)因素及治療

張懷祥 段曉宇

摘? ?要：腦梗死患者的治療不僅要考慮到肢體功能的恢復(fù)，其患者的認(rèn)知功能在近些年備受關(guān)注。本文就腦梗后認(rèn)知障礙的病理生理學(xué)、危險(xiǎn)因素及治療方案展開進(jìn)一步論述。

關(guān)鍵詞：腦梗死;認(rèn)知障礙;腦卒中;癡呆

中圖分類號：R743.32? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.16.007

文章編號：1006-1959（2018）16-0021-05

Pathological Mechanism，Related Risk Factors and Treatment of Cognitive Impairment after Cerebral Infarction

ZHANG Huai-xiang1，DUAN Xiao-yu2

（1.the First Clinical College of Suzhou University，Suzhou 215000，Jiangsu，China;

2. the First Affiliated Hospital of Suzhou University，Suzhou 215000，Jiangsu，China）

Abstract：The treatment of patients with cerebral infarction should not only consider the recovery of limb function，but also the cognitive function of patients with cerebral infarction.The pathophysiology，risk factors and treatment of cognitive impairment after cerebral infarction are discussed in this paper.

Key words：Cerebral infarction;Cognitive impairment;Stroke;Dementia

腦梗死對患者的生活質(zhì)量有非常大的影響，在臨床工作中，患者及其醫(yī)生對疾病造成的身體殘疾關(guān)注較多，但對于認(rèn)知障礙關(guān)注較少，國內(nèi)有研究表明卒中后3個(gè)月的認(rèn)知障礙的比例分別為37.1%[1]。另外，一篇關(guān)與卒中后認(rèn)知障礙的流行病學(xué)研究中指出：卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)病率較高，卒中后認(rèn)知障礙不僅存在于較嚴(yán)重的梗死患者中，對于輕型卒中也有21.8%的發(fā)病率[2]，可見卒中后認(rèn)知功能損害也是不容忽視的。腦梗死后認(rèn)知障礙屬于卒中后認(rèn)知障礙，本文就腦梗死后認(rèn)知障礙的病理生理學(xué)、相關(guān)因素及治療等方面進(jìn)行闡述。

1梗死后認(rèn)知障礙的病理生理學(xué)機(jī)制

1.1大腦認(rèn)知功能的神經(jīng)環(huán)路? 人的大腦中存在功能復(fù)雜、數(shù)量繁多的神經(jīng)環(huán)路，它們使大腦各個(gè)區(qū)域成為密不可分、相互聯(lián)系的整體，這些環(huán)路與人的記憶、情感、執(zhí)行功能等密切相關(guān)，近些年研究表明卒中后認(rèn)知功能障礙與某些關(guān)鍵部位的梗死有關(guān)[1]，如皮質(zhì)邊緣區(qū)域，額葉皮質(zhì)、白質(zhì)，海馬等區(qū)域。這些區(qū)域均屬于認(rèn)知環(huán)路的一部分，認(rèn)知功能環(huán)路在大腦處理各種外界刺激及信息起到至關(guān)重要的作用，這些環(huán)路相互作用及聯(lián)系組成復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，主要包括默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)及salience網(wǎng)絡(luò)[3]。因此，這些區(qū)域的破壞導(dǎo)致了神經(jīng)環(huán)路的不完整性，從而引起相應(yīng)的認(rèn)知功能障礙，這些環(huán)路中研究最成熟的為執(zhí)行功能、記憶環(huán)路。

1.1.1執(zhí)行功能相關(guān)環(huán)路? 與執(zhí)行功能相關(guān)的環(huán)路主要為額葉-皮質(zhì)下環(huán)路，共有5條，其中2條是介導(dǎo)運(yùn)動功能，其余3條與人的認(rèn)知功能相關(guān)[4]，介導(dǎo)認(rèn)知的3條回路分別為背外側(cè)前額葉環(huán)路，前扣帶回環(huán)路，額眶葉環(huán)路，其中背外側(cè)前額葉環(huán)路與執(zhí)行功能相關(guān)，前扣帶回環(huán)路與人的始動性、能動性有關(guān)。額眶葉環(huán)路與情感和內(nèi)臟功能的調(diào)解有關(guān)，在一項(xiàng)重度抑郁癥患者治療的研究中發(fā)現(xiàn)，前額葉環(huán)路的體積變小與抑郁癥相關(guān)，并且腦深部電刺激這一環(huán)路的結(jié)構(gòu)會使重度抑郁癥患者的抑郁癥狀得到改善[4]，只要破壞這三種環(huán)路的任何結(jié)構(gòu)，都會導(dǎo)致相應(yīng)的認(rèn)知功能下降。在國外Aiqing Chen的一項(xiàng)腦白質(zhì)病變與卒中后認(rèn)知功能障礙的研究中發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能的損害主要在執(zhí)行功能[5]，而這些腦白質(zhì)病變主要指的是基底節(jié)區(qū)域、側(cè)腦室周及額葉深部，這些結(jié)構(gòu)屬于額葉皮質(zhì)下環(huán)路的一部分，且認(rèn)知功能主要損害在執(zhí)行功能領(lǐng)域，說明了這些環(huán)路與執(zhí)行功能相關(guān)。

1.1.2記憶環(huán)路? 大腦存在兩種記憶，分別為陳述性記憶、非陳述性記憶，分別有兩種環(huán)路：邊緣系統(tǒng)環(huán)路和基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路，邊緣系統(tǒng)環(huán)路與陳述性記憶有關(guān)[6]，其中內(nèi)側(cè)顳葉，內(nèi)側(cè)丘腦，額葉腹內(nèi)側(cè)部是陳述性記憶的三個(gè)重要組成部分。海馬對于記憶功能有著至關(guān)重要的影響，海馬屬于邊緣系統(tǒng)的一部分;非陳述性記憶回路主要與基底神經(jīng)節(jié)有關(guān)[7]，其環(huán)路可概括如下：信號刺激引發(fā)皮層感覺-顳葉系統(tǒng)興奮，進(jìn)而激活尾狀核新紋狀體系統(tǒng)，使新紋狀體-顳葉前區(qū)回路協(xié)助錐體運(yùn)動系統(tǒng)，進(jìn)而引發(fā)已學(xué)會的運(yùn)動反應(yīng)，此兩種環(huán)路都與顳葉有著非常密切的聯(lián)系，因此，顳葉損傷會導(dǎo)致嚴(yán)重的記憶功能損傷。另外基底神經(jīng)節(jié)損害導(dǎo)致的記憶障礙有其自己的特點(diǎn)，其主要表現(xiàn)為記憶的提取困難。

1.2神經(jīng)遞質(zhì)分泌的紊亂? 中腦、邊緣系統(tǒng)、額葉皮層這些區(qū)域中存在著許多與情感調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，如5-HT，去甲腎上腺素，多巴胺，且這些神經(jīng)系統(tǒng)的受體拮抗劑廣泛應(yīng)用于抑郁癥患者的治療中。這些遞質(zhì)有其自己的作用途徑，分別是5-羥色胺能途徑，多巴胺能途徑，去甲腎上腺素能途徑[8]，這些途徑的分布都與中腦、邊緣系統(tǒng)、額葉皮層有著千絲萬縷的聯(lián)系，其中多巴胺途徑主要與中腦-皮層，中腦-邊緣系統(tǒng)有關(guān)。如果分泌這些神經(jīng)遞質(zhì)的結(jié)構(gòu)遭到破壞，會引起相應(yīng)的情感障礙，如損傷左側(cè)背外側(cè)前額葉可引起抑郁癥[9]。許多抗精神病藥，如5-羥色胺受體及多巴胺受體阻滯劑利培酮;抗抑郁藥如選擇性5-HT再攝取抑制劑如帕羅西汀;改善記憶的藥物如膽堿能藥多奈哌齊等都是通過調(diào)節(jié)遞質(zhì)的分泌來發(fā)揮其作用效果的。

1.3炎癥反應(yīng)與氧自由基的損傷? 神經(jīng)血管單位對于腦血流量的自動調(diào)節(jié)有著重要作用，該單位是由星型膠質(zhì)細(xì)胞、少突角質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管周圍間隙細(xì)胞及神經(jīng)元組成的相互關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)[10]。神經(jīng)血管單位中的細(xì)胞相互依存，其中一種細(xì)胞發(fā)生破壞會對其它細(xì)胞產(chǎn)生不利的影響，許多因素可引起神經(jīng)血管單位的破壞，最重要、最常見的損害是大腦缺血、缺氧性損傷，如腦梗死，腦梗死后會引發(fā)大腦的炎癥反應(yīng)，在炎癥反應(yīng)中，對大腦危害最大的是氧自由基的損害，這些氧自由基介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，引起大量白細(xì)胞聚集，進(jìn)而引起抗炎因子與炎性因子的失平衡。在眾多類型的腦梗梗死中，多發(fā)性腦梗死最能說明這一點(diǎn)。多發(fā)性腦梗死損傷范圍較廣，從而引起大腦組織的廣泛缺氧，由缺氧導(dǎo)致的氧自由基的損害，炎癥反應(yīng)，及其導(dǎo)致的血腦屏障的破壞是對于大腦的二次打擊[11]。超敏C-反應(yīng)蛋白作為一種炎癥介質(zhì)對判斷腦梗后炎癥反應(yīng)的程度有著較大意義，An XL等的研究中發(fā)現(xiàn)較高水平的超敏C-反應(yīng)蛋白與認(rèn)知障礙密切相關(guān)，且是危險(xiǎn)因素[12]。而另一種炎癥介質(zhì)TNF也與抑郁癥密切相關(guān)[13]，多發(fā)性腦梗死可引起較廣泛的炎癥反應(yīng)，這也是其容易引起認(rèn)知功能障礙最主要的原因之一。神經(jīng)血管單位的損害使得腦血流量的自動調(diào)節(jié)范圍變窄，這種情況下，腦血流量更容易受到外界因素的影響，如天氣變化、勞累、情緒波動等，其它如腦梗的危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病、高脂血癥等都會引起神經(jīng)血管單位的損害。

2腦梗死后認(rèn)知障礙的相關(guān)因素

2.1心血管危險(xiǎn)因素? 高血壓是腦梗死后認(rèn)知障礙至關(guān)重要的危險(xiǎn)因素之一，長期高血壓可導(dǎo)致腦血流量的下降，從而導(dǎo)致腦梗死，高血壓促進(jìn)了動脈粥樣硬化的發(fā)展，使平滑肌細(xì)胞變性導(dǎo)致管腔狹窄[14]。單獨(dú)的高血壓可以引起認(rèn)知障礙，其機(jī)制為高血壓導(dǎo)致的腦小血管病變、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及血腦屏障的破壞等[15]，現(xiàn)已確定高血壓是血管性認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素之一[16]。另外糖尿病也是認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素之一[17]，這可能與其導(dǎo)致大腦微血管的破壞、非特異性炎癥反應(yīng)及長期高血糖導(dǎo)致的神經(jīng)變性有關(guān)。另外多項(xiàng)研究表明高脂血癥也與認(rèn)知功能障礙有關(guān)[18，19]，這可能與炎癥反應(yīng)與腦血流量調(diào)節(jié)受損有關(guān)[20]。心房顫動也是卒中后認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素[21，22]，其機(jī)制可能為房顫導(dǎo)致的多發(fā)性腦梗死及大腦灰質(zhì)體積的減少有關(guān)。另外高同型半胱氨酸血癥、C-反應(yīng)蛋白與認(rèn)知功能障礙的有著顯著的關(guān)系[23，24]。

2.2其他? 吸煙是動脈粥樣硬化的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。許多研究表明吸煙是認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素之一，在國外Cho H的研究中表明長期吸煙會使正常人的認(rèn)知水平下降[25]，這可能與長期吸煙引起的神經(jīng)元變性有關(guān)。在國外Bashir S的研究中也證實(shí)了吸煙者更容易引起認(rèn)知功能障礙[26]。教育水平、年齡也是血管性認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素之一[27]。

3腦梗死后認(rèn)知障礙的治療

3.1膽堿酯酶抑制劑? 膽堿酯酶抑制劑在卒中后認(rèn)知障礙的治療中研究較多。多數(shù)研究表明膽堿酯酶抑制劑是治療卒中后認(rèn)知障礙最有效的藥物，膽堿能系統(tǒng)受損在血管性認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制中有著舉足輕重的作用[28]，膽堿能系統(tǒng)與人的記憶密切相關(guān)。雖然膽堿酯酶抑制劑在病理學(xué)上治療認(rèn)知功能障礙是可行的，但是對于卒中后認(rèn)知功能障礙的患者，膽堿酯酶抑制劑是否真正有效缺乏多中心大樣本的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來支持?，F(xiàn)在對于此類藥物治療腦梗死后認(rèn)知障礙的研究多是小樣本研究，許多研究表明膽堿脂酶抑制劑可以改善血管性認(rèn)知障礙的臨床癥狀，不僅改善患者的記憶，對于患者的執(zhí)行功能也有改善作用[29]，其中國內(nèi)最常用的為多奈哌齊。多奈哌齊治療血管性認(rèn)知障礙國內(nèi)研究較多，研究表明多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平對于血管性認(rèn)知障礙特別是對于腦小血管病導(dǎo)致的認(rèn)知障礙與單用尼莫地平治療相比有著更好的療效[30]。而對于另一種藥物卡巴拉丁在國外被認(rèn)為是膽堿酯酶抑制劑中最有發(fā)展前景的藥物，因?yàn)榭ò屠〔粌H有膽堿酯酶抑制的作用，并且對于丁酰膽堿脂酶也有抑制作用，該研究表明卡巴拉丁對于卒中后認(rèn)識功能障礙有更大、更持久的作用，對于皮質(zhì)下血管性癡呆與執(zhí)行功能的恢復(fù)也有著獨(dú)到的作用[31]，但這類藥物多中心大樣本的研究至今未能進(jìn)行，有關(guān)膽堿酯酶抑制劑對于腦梗死后認(rèn)知障礙的研究需進(jìn)一步研究。

3.2谷氨酸受體阻滯劑? 美金剛是一種非競爭性的N-甲基-D氨基酸受體拮抗劑，因可以降低中樞興奮性遞質(zhì)的毒性而用于腦梗死后認(rèn)知功能障礙的治療。美金剛治療腦梗死后認(rèn)知功能障礙的機(jī)制為中樞興奮性遞質(zhì)的毒性作用，有研究表明腦梗死后及缺血缺氧后可以導(dǎo)致谷氨基酸鹽等神經(jīng)遞質(zhì)在大腦的沉積，這些谷氨酸鹽可誘發(fā)細(xì)胞凋亡，并且也會誘發(fā)一系列的炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致梗死面積的擴(kuò)大[32]，而美金剛作為一種受體阻滯劑阻滯這種作用，從而改善認(rèn)知功能。在國內(nèi)潘蓉蓉等人的一項(xiàng)關(guān)于鹽酸美金剛聯(lián)合丁苯酞治療血管性癡呆的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，與單用鹽酸美金剛相比較，3～6個(gè)月后試驗(yàn)組的MMSE評分明顯改善[33]。但是單用谷氨酸受體阻滯劑治療認(rèn)知障礙在臨床上應(yīng)用較少，關(guān)于谷氨酸受體阻滯劑治療腦梗死后的探索特別是大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)仍需進(jìn)行。

3.3尼莫地平? 尼莫地平作為一種鈣離子通道拮抗劑最初用于抗高血壓治療，但其獨(dú)特的調(diào)節(jié)腦血流動力學(xué)方面的作用也用于治療血管性認(rèn)知功能障礙，主要體現(xiàn)在它可以改善小血管的舒張功能，有研究表明它可以改善皮質(zhì)下梗死，如多發(fā)性腔隙性腦梗死及腦白質(zhì)病變導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙[11]，因?yàn)檫@些皮質(zhì)下梗死主要由于小血管的慢性閉塞引起的，而尼莫地平有改善小血管的作用。尼莫地平的另一大特點(diǎn)就是容易進(jìn)入血腦屏障，并在腦脊液中有著較大的濃度。在國外Perng CH的一項(xiàng)Meta分析的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，尼莫地平可以改善卒中后認(rèn)知功能障礙患者的臨床癥狀[34]，在國內(nèi)楊艷麗等人的臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)尼莫地平可以改善腦小血管病導(dǎo)致的認(rèn)知障礙[35]，但是對于尼莫地平是否改善大血管病變導(dǎo)致的認(rèn)知障礙卻沒有更多研究。尼莫地平對于小血管引起的多發(fā)性腔隙性腦梗死認(rèn)知障礙是有效果的，但這仍需多中心、大樣本的數(shù)據(jù)來證明。

3.4腦代謝改善藥物? 腦代謝改善藥均可提高大腦各種細(xì)胞的新陳代謝，改善大腦的能量代謝，提高大腦對葡萄糖的利用率并且清除氧自由基起到對大腦各種功能修復(fù)與保護(hù)的作用，此類藥物包括吡拉西坦、奧拉西坦、腦活素、維生素E等藥物。國外腦活素的研究較多，國內(nèi)相對較少，腦活素是動物蛋白經(jīng)酶降解而產(chǎn)生的氨基酸與多肽復(fù)合物，可直接透過血-腦屏障進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞使已經(jīng)損傷但未變性的神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)功能，增加腦組織的抗缺氧能力[36]，并且可以加速葡萄糖通過血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)速度，改善能量代謝，且副作用輕。國外Muresanu DF的一項(xiàng)多中心雙盲試驗(yàn)表明，腦活素對于急性期腦梗死后導(dǎo)致的功能障礙有顯著的療效[37]，且一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)腦活素可以改善腦缺血缺氧患者的認(rèn)知障礙[38]。腦梗死也是因腦缺血缺氧導(dǎo)致的病變之一，因此腦活素對于腦梗死后認(rèn)知障礙的患者是一種不錯(cuò)的選擇。國內(nèi)腦代謝改善藥應(yīng)用最多的奧拉西坦與吡拉西坦，此兩種藥物屬于中樞遞質(zhì)GABA的環(huán)化衍生物，其主要功能為改善患者的學(xué)習(xí)與記憶能力，國內(nèi)隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)奧拉西坦對于早期腦梗死后認(rèn)知障礙有效（P<0.05）[39]，但是對于這類藥物的遠(yuǎn)期療效仍然缺乏相應(yīng)的研究。維生素E主要起到一種自由基清除作用而發(fā)揮作用，但是維生素E治療認(rèn)知功能障礙多數(shù)是在阿爾茲海默病中，并且是作為輔助用藥來治療的。關(guān)于維生素E能否治療腦梗死后認(rèn)知功能障礙仍無臨床病例的報(bào)道，也無關(guān)于這方面的研究。

3.5其它治療? 主要包括非侵入性經(jīng)顱刺激、高壓氧治療，認(rèn)知功能訓(xùn)練等，非侵入性經(jīng)顱刺激分為經(jīng)顱磁刺激（rTMS）與經(jīng)顱電刺激，此兩種改善認(rèn)知功能的作用機(jī)制相似，兩種都是通過促進(jìn)大腦皮層的興奮及突觸的可塑性來發(fā)揮作用的[40]。在臨床試驗(yàn)中，非侵入性經(jīng)顱刺激對于失語患者的治療研究的較多，在Yuan M等人的研究中表明rTMS在治療卒中后運(yùn)動性失語的患者中，命名障礙的患者在治療后得到改善并能維持?jǐn)?shù)月[41]。高壓氧治療卒中后認(rèn)知功能障礙的研究較少，其機(jī)制主要是基于腦梗死后認(rèn)知功能障礙的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)學(xué)說。最近高壓氧療法已被證實(shí)對于腦卒中及輕度腦損傷導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙有著較好的療效[42]。Tal S等的研究中發(fā)現(xiàn)在慢性（6～27年）腦損傷后經(jīng)過足療程（2月）的高壓氧療后其患者的認(rèn)知功能有了明顯的改善，且發(fā)現(xiàn)其機(jī)制為利用腦神經(jīng)的可塑性促進(jìn)損傷神經(jīng)的修復(fù)[43]。認(rèn)知功能訓(xùn)練的生理學(xué)基礎(chǔ)為突觸的可塑性，國外一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，在對老年人進(jìn)行認(rèn)知功能的訓(xùn)練中，多元化的訓(xùn)練可以明顯提高老年人的認(rèn)知功能，特別是在執(zhí)行功能、情景記憶、信息的處理速度方面[44]，另外一項(xiàng)隨訪研究也證實(shí)了此方法的可行性[45]，但是沒有大規(guī)模的研究來證明認(rèn)知功能訓(xùn)練療法的長期療效。其它治療如血管介入治療，但對于是否能改善梗死后認(rèn)知功能障礙目前仍不清楚。

4結(jié)論

本文對腦梗死后認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素及治療方法進(jìn)行了系統(tǒng)性的總結(jié)及探討，其中對梗死后認(rèn)知障礙及發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)行了詳細(xì)的闡述。根據(jù)梗死后認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制，急性期可以通過抗氧化、清除在自由基、改善腦代謝及高壓氧治療，避免腦梗死后認(rèn)知障礙的加重，在后面的康復(fù)治療中可以通過藥物如膽堿酯酶抑制劑、谷氨酸受體阻滯劑、經(jīng)顱電刺激、磁刺激及多元化的認(rèn)知功能訓(xùn)練進(jìn)行系統(tǒng)化治療，會對患者的認(rèn)知功能帶來較大的受益。

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收稿日期：2018-5-17;修回日期：2018-5-27

編輯/楊倩