鹽酸安羅替尼膠囊治療晚期軟組織肉瘤Ⅱb期多中心臨床試驗(yàn)的單中心數(shù)據(jù)分析

目前晚期軟組織肉瘤（soft tissue surcoma，STS）患者可采取的治療方案有限，一旦腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者的平均生存期僅有12～18個月［1-2］。對于晚期軟組織肉瘤患者，以化療為主的全身治療是延長患者生命的主要手段。雖然對于某些軟組織肉瘤，如滑膜肉瘤、黏液性脂肪肉瘤和血管肉瘤，化療可能取得較好的療效［3-4］，然而整體而言軟組織肉瘤對化療并不敏感。雖然多個臨床試驗(yàn)和薈萃分析顯示出輔助化療能夠提高肉瘤患者的局部控制率和降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，但是仍然沒有隨機(jī)對照的結(jié)果顯示化療能改善肉瘤患者的總生存時間［5］。對于伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，3年生存率可能不到20%［6］。

近年來隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的興起，靶向治療在軟組織肉瘤中取得了一定的進(jìn)展。在肉瘤的150余種亞型中已經(jīng)觀察到了多達(dá)140個可能用作潛在治療靶點(diǎn)的突變［7］。針對這些突變也開展了大量靶向藥物相關(guān)的臨床試驗(yàn)，包括酪氨酸酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs，）［8-9］、mTOR 通路抑制劑［10-11］、細(xì)胞周期蛋白抑制劑［12］等。多種靶向藥物也被證實(shí)對軟組織肉瘤具有良好的治療效果，并在一定程度上延長患者的疾病無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）。其中帕唑帕尼作為一種多靶點(diǎn)的TKIs，已經(jīng)于2012年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療一線化療失敗的非脂肪源性軟組織肉瘤。盡管如此，與其相關(guān)的雙盲、隨機(jī)、對照研究（PALETTE）并沒有顯示出長期的生存獲益［13］。而且，大部分靶向藥物在使用期間通常會出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，給患者的生活質(zhì)量帶來不利影響［14］。因此，軟組織肉瘤的靶向藥物還有待進(jìn)一步的開發(fā)和改進(jìn)。

鹽酸安羅替尼是一種國內(nèi)自主研制的小分子的多靶點(diǎn)TKIs，治療靶點(diǎn)包括血管內(nèi)皮生長因子受體，血小板衍生生長因子受體和纖維生長因子受體［15-16］。2013年6月，國內(nèi)開展了鹽酸安羅替尼治療晚期軟組織肉瘤的Ⅱ期單臂多中心臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，受試者的12周疾病無進(jìn)展率（progression-free rate at 12 weeks，PFR12w）為68.4%，中位PFS（median PFS，mPFS）為5.6個月，中位總生存時間（median OS，mOS）為12.3個月［17］。在后續(xù)開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究中，全國19家醫(yī)院參加共入組了233例患者，其中本研究入組46例患者。但是，在入組的肉瘤亞型與整體之間存在很大的差異，其中腺泡狀軟組織肉瘤（alveolar soft part sarcoma，ASPS）占45.7%（21/46），明顯高于整體受試人群的22.7%（53/233）；而且在不良反應(yīng)方面也存在一定的差異。因此，本研究試圖通過分析單中心的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，討論安羅替尼治療晚期軟組織肉瘤的有效性和安全性。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2015年6月至2017年3月在北京腫瘤醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科入組鹽酸安羅替尼膠囊治療晚期軟組織肉瘤Ⅱb臨床試驗(yàn)的46例患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：1）均為轉(zhuǎn)移或局部無法切除的晚期軟組織肉瘤患者；2）病理類型包括滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、多形性未分化肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、透明細(xì)胞肉瘤和上皮樣肉瘤；3）年齡18以上；4）ECOG評分0～1分；5）根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)［18］，具備可測量的病灶；6）既往3個月前接受過蒽環(huán)類為主的方案化療并且病情進(jìn)展（ASPS和透明細(xì)胞肉瘤除外）；7）不具有未控制的腦轉(zhuǎn)移灶；8）既往未接受過其他靶向治療。

1.2 方法

根據(jù)2：1的比率將患者隨機(jī)分為安羅替尼治療組和安慰劑組。安羅替尼治療組接受安羅替尼12 mg/d，連續(xù)口服14天，停藥7天，21天為一周期。治療前均接受腫瘤基線及安全性指標(biāo)的檢查，包括靶病灶核磁或CT、患者的生命體征、心電圖、血尿便常規(guī)、生化全項(xiàng)、凝血功能、甲狀腺功能等。每周期復(fù)查安全性指標(biāo)，每2周期復(fù)查靶病灶的大小。主要觀察終點(diǎn)為患者的PFS，次要觀察終點(diǎn)包括患者的總生存時間（overall survival，OS）、疾病控制率（disease control rate，DCR，）和不良事件（adverse events，AE）。PFS定義為從隨機(jī)分組開始到腫瘤進(jìn)展或死亡的時間；DCR定義為參照RECIST標(biāo)準(zhǔn)［18］，腫瘤保持部分緩解（partial response，PR，）和穩(wěn)定（stable disease，SD）的時間。AEs包括患者在試驗(yàn)期間出現(xiàn)的所有不良事件，最后由試驗(yàn)專家判定是否與藥物相關(guān)。出組后繼續(xù)每2個月門診或電話隨訪患者的后續(xù)治療及生存狀態(tài)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)及百分比表示。安羅替尼治療組和安慰劑組之間DCR的對比采用四格表χ2檢驗(yàn)。兩組間的PFS和OS采用Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)а=0.05。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者入組情況及臨床特征

2015年6 月至2017年3月，共入組46例晚期軟組織肉瘤患者。其中7例從符合方案分析集（per protocol set，PPS，）中移除：5例用藥2個周期時未評效，1例在試驗(yàn)前使用過其他靶向藥，1例試驗(yàn)過程中使用違禁藥物。剩余39例患者中安羅替尼治療組28例，安慰劑組11例，平均年齡安羅替尼治療組39.8（20～67）歲，安慰組44（21～61）歲；詳細(xì)的患者信息見表1。

2.2 治療反應(yīng)

隨訪截至2018年5月，平均隨訪時間23.2（11～36）個月。安羅替尼治療組中4例患者出現(xiàn)PR，其中3例為ASPS，1例為上皮樣肉瘤；另外，有13例患者SD，總的DCR為60.7%。安慰劑組僅3例SD，其余8例患者均出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展（progression disease，PD），DCR為27.3%，兩者之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.082，表2）。安羅替尼治療組14例ASPS中，僅2例患者出現(xiàn)PD，DCR高達(dá)85.7%（12/14），而安慰劑組ASPS的DCR為50%（2/4）。其他類型肉瘤中，安羅替尼治療組的DCR為5.7%（5/14），而安慰劑組為14.3%（1/7）。

表1 患者的分組情況及一般資料 例（%）

表2 安羅替尼治療組和安慰劑組患者的治療反應(yīng)情況

2.3 生存情況

Kaplan-Meier生存分析顯示，安羅替尼治療組的中位PFS為12.4個月（95%CI：7.6～17.2個月），明顯優(yōu)于安慰劑組4.0個月（95%CI：1.7～6.3個月，P=0.043），已經(jīng)達(dá)到主要研究終點(diǎn)，見圖1。其中安羅替尼治療組中ASPS的PFS也明顯高于安慰劑組（20.5個月vs.7.2個月，P=0.030），見圖2A。其他亞型肉瘤中，安羅替尼治療組的mPFS為3.6個月（95%CI：1.8～5.4個月），安慰劑組的mPFS為2.2月（95%CI：1.4～2.9個月），兩者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是有一定的趨勢（P=0.281），見圖2B。截至目前，在安羅替尼治療組，仍有9例患者未出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，其中8例為腺泡狀軟組織肉瘤（18～46個周期），1例為上皮樣肉瘤（24個周期）。兩組在OS方面無顯著性差異（19.4個月vs.17.6個月，P=0.964），見圖3。

2.4 不良反應(yīng)

共有8例患者在試驗(yàn)過程中出現(xiàn)了10例次嚴(yán)重不良事件（severe adverse events，SAEs），詳見表3。其中7例次發(fā)生于安羅替尼治療組，3例次發(fā)生于安慰劑組。本研究安羅替尼治療組中有2例（7.14%）被判定為可能與藥物治療相關(guān)：1例多形性未分化肉瘤患者在用藥3個周期后出現(xiàn)氣胸，導(dǎo)致停藥；1例ASPS患者在用藥2個周期后出現(xiàn)咳血加重，減量至10 mg/d后繼續(xù)用藥。其他常見的不良反應(yīng)包括手足反應(yīng)、高血壓、腹瀉、口腔潰瘍、血清膽固醇升高、甲狀腺功能降低等，多為1～2級，經(jīng)對癥處理后有一定好轉(zhuǎn)，均未導(dǎo)致停藥或減量。

圖1 安羅替尼治療組和安慰劑組mPFS對比

圖2 ASPS和其他亞型肉瘤的PFS

圖3 安羅替尼和安慰劑在OS方面未檢測出顯著性差異（19.4個月vs.17.6個月，P=0.964）

表3 SAEs的具體情況及結(jié)局

3 討論

在本研究中，鹽酸安羅替尼膠囊治療晚期軟組織肉瘤的客觀反應(yīng)率比較高，DCR達(dá)到了57.1%，ASPS的DCR率更高達(dá)78.6%，這與Ⅱ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)相似［17］。而且，盡管樣本量不大，但是安羅替尼治療組的DFS要顯著優(yōu)于安慰劑組，提前達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。這主要得益于本研究群體的ASPS的比例較高，但是盡管其他亞型肉瘤DFS的改善并無顯著性差異，但是也存在一定的趨勢（P=0.281）。這說明安羅替尼對大部分軟組織肉瘤有較好的治療效果，尤其是腺泡狀軟組織肉瘤。

本研究安羅替尼治療組患者的PFS和OS分別為12.4個月和19.4個月，都明顯高于Ⅱ期臨床試驗(yàn)的5.6個月和12.3個月。最主要的原因是本入組的ASPS患者占了很大的比例。ASPS是一類特殊的腫瘤，雖然發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率非常高，但是發(fā)生轉(zhuǎn)移后，大部分患者仍然進(jìn)展緩慢，因此總生存時間一般比較長［19］。同樣的原因，在本研究的安慰劑組中，mPFS和mOS也相對較長，也主要與其中的4例ASPS有關(guān)。

在本研究中，安羅替尼能顯著延長肉瘤患者的疾病無進(jìn)展生存時間，但是并不能改善總生存時間，主要原因可能是出組后的患者接受了其他靶向治療。隨著多種靶向藥物的問世和購買渠道的便利，出組后的患者大部分接受了其他靶向藥物的治療，包括阿帕替尼、帕唑帕尼、舒尼替尼等，甚至有患者嘗試了PD1免疫治療。這些治療方式很大程度地干擾了安羅替尼對OS的影響。

本研究試驗(yàn)過程中有8例患者中共出現(xiàn)了9次SAE，但是實(shí)際上與藥物相關(guān)的SAE發(fā)生率并不高，只要治療期間導(dǎo)致住院治療，都必須上報SAE。但是在這些SAE中，只有6例發(fā)生于安羅替尼治療組，并且高熱、腫瘤破潰、血栓形成、肺不張和肺部感染這些SAE很可能與藥物治療無關(guān)，只有氣胸和咳血加重可判定與安羅替尼治療相關(guān)，而且這些不良反應(yīng)經(jīng)過保守治療后都得到了好轉(zhuǎn)。另外，其他的不良反應(yīng)大多為1～2級，并沒有導(dǎo)致停藥或減量，說明安羅替尼的不良反應(yīng)相對輕微，患者整體耐受性良好。

另外值得注意的是，在所有的SAE中，僅1例多形性未分化肉瘤發(fā)生了氣胸，發(fā)生率僅為3.6%，要低于國外帕唑帕尼使用過程中的氣胸發(fā)生率。在一些回顧性分析中，經(jīng)過帕唑帕尼治療后，氣胸的發(fā)生率約為9%～14%［20-22］。本研究仔細(xì)回顧分析安羅替尼Ⅱ期和Ⅱb期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，共有69例ASPS患者接受了安羅替尼治療，無一例患者出現(xiàn)氣胸。國外報道的與帕唑帕尼治療相關(guān)氣胸發(fā)生者中，共有40余例患者發(fā)生了不同程度的氣胸，同樣沒有ASPS患者。氣胸是靶向治療中比較嚴(yán)重的并發(fā)癥，很可能導(dǎo)致停藥和住院，不但會影響生存和生活質(zhì)量，還會增加治療費(fèi)用。關(guān)于氣胸的發(fā)生原因有多種原因，Nakamura等［21］認(rèn)為可能與肺轉(zhuǎn)移瘤的胸膜侵犯和靶向治療引起的腫瘤壞死及空洞形成有關(guān)。但是從本研究的結(jié)果看，除了這個原因，還可能與腫瘤的亞型相關(guān)。腺泡狀軟組織肉瘤發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的概率高達(dá)60%～70%［19，23-24］，但是其特殊的緩慢生長方式可能不容易導(dǎo)致胸膜的破壞，因此，在經(jīng)過靶向治療后，腫瘤即使壞死，也并不容易導(dǎo)致氣體滲漏。

綜上所述，鹽酸安羅替尼膠囊對于軟組織肉瘤有較高的治療效果，能顯著延長患者的無進(jìn)展生存期，而且患者耐受性良好，可以作為晚期軟組織肉瘤的二線治療選擇。此外，由于其不良作用較小，對患者生存質(zhì)量影響小，可能更適用于腺泡狀軟組織肉瘤等進(jìn)展緩慢的腫瘤。