早期膿毒癥患者腦鈉肽水平的相關(guān)性研究*

李成建，彭月麗，劉靜，吳瓊，張志偉，徐蘭娟，李保林，楊彩浮

（鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院，河南 鄭州 453000）

早期膿毒癥患者腦鈉肽水平的相關(guān)性研究*

李成建，彭月麗，劉靜，吳瓊，張志偉，徐蘭娟，李保林，楊彩浮

（鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院，河南 鄭州 453000）

目的探討早期膿毒癥患者腦鈉肽（BNP）的相關(guān)影響因素。方法選取膿毒癥患者123例，按照血培養(yǎng)結(jié)果分為血培養(yǎng)陽性組和血培養(yǎng)陰性組；按照細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果分為革蘭陰性菌感染組和革蘭陽性菌感染組；對實(shí)驗(yàn)中兩組患者的年齡、白細(xì)胞（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、APACHEⅡ評分、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、肌酐、乳酸、血小板及BNP進(jìn)行多元回歸分析。結(jié)果血培養(yǎng)陽性組的BNP、CRP、WBC、PCT、血小板及乳酸均高于血培養(yǎng)陰性組；革蘭陰性菌感染組的APACHEⅡ評分、BNP、乳酸及PCT高于革蘭陽性菌感染組；兩組患者LEVF比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；多元回歸分析提示PCT是BNP的主要影響因素。結(jié)論早期膿毒癥患者BNP與心功能無關(guān)，革蘭陰性菌感染患者BNP高于革蘭陽性菌感染患者，PCT是導(dǎo)致BNP增加的主要影響因素。

膿毒癥；腦鈉肽；降鈣素原；C反應(yīng)蛋白；脂多糖

腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）是有效評估急性冠狀動脈綜合征、充血性心力衰竭嚴(yán)重程度和預(yù)后的標(biāo)志，也是診斷左心室功能障礙的標(biāo)志。早期膿毒癥患者BNP升高的具體影響因素未有定論[1]。本研究對血培養(yǎng)和細(xì)菌種類的不同進(jìn)行分類，對影響早期膿毒癥患者BNP升高的因素進(jìn)行研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年2月-2015年2月鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院收住重癥加強(qiáng)護(hù)理病房（intensive care unit，ICU）的膿毒癥患者123例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①起病24 h內(nèi)入院；②符合膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：明確的或可疑的感染；體溫 ＞38℃或 ＜36℃，心率 ＞90次 /min，呼吸頻率 ＞20 次 /min 或過度通氣，PaCO2＜32 mmHg，白細(xì)胞計數(shù)＞12×109/L或＜4×109/L或幼粒細(xì)胞＞10%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往存在腎功能不全和心臟、自身免疫性、血液系統(tǒng)及惡性腫瘤病史；②本次入院因急性冠狀動脈綜合征、急性心力衰竭等循環(huán)系統(tǒng)疾??；③年齡＜18歲或＞80歲；④入院24 h死亡及放棄治療患者。

1.2 儀器及試劑設(shè)備

Cobase 601型全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)（德國羅氏公司）；降鈣素原測定試劑盒（德國羅氏公司），測量范圍為 0～100 ng/ml；UniCel DxI 800 全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（美國貝克曼庫爾特公司）；腦鈉肽試劑盒（美國貝克曼庫爾特公司），測量范圍為 0～5 000 pg/ml；i-CHROMA Reader免疫熒光分析儀、C-反應(yīng)蛋白檢測試劑盒（韓國Boditech MED公司），測量范圍為0～200 mg/L；CELL-DYN Ruby五分類血細(xì)胞分析儀（美國雅培公司）；CX50型彩色多普勒超聲心動圖檢查儀（美國飛利浦公司）。

1.3 方法

1.3.1 實(shí)驗(yàn)分組 按照血培養(yǎng)結(jié)果分為血培養(yǎng)陽性組和血培養(yǎng)陰性組；按照細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果分為革蘭陰性菌感染組和革蘭陽性菌感染組。

1.3.2 標(biāo)本采集 研究對象進(jìn)入ICU后立即留取血標(biāo)本，送入本院臨床檢驗(yàn)中心進(jìn)行檢測；標(biāo)本的留取過程嚴(yán)格遵照各項檢查的要求執(zhí)行，在使用抗生素前留取血培養(yǎng)標(biāo)本，嚴(yán)格按照要求分別采取左右上肢靜脈血進(jìn)行培養(yǎng)，每側(cè)肢體血培養(yǎng)標(biāo)本均包括需氧菌培養(yǎng)和厭氧菌培養(yǎng)，每份標(biāo)本量均＞10 ml；兩側(cè)肢體血標(biāo)本的采集時間相隔＜5 min。

1.3.3 心臟彩超檢查 患者取左側(cè)臥位，在心尖位分別從四腔和二腔心切面描記左心室舒張末期和收縮末期心內(nèi)膜。

1.3.4 觀察指標(biāo) 性別、年齡、白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、C 反應(yīng)蛋白 （C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（Procalcitonin，PCT）、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、血小板、血乳酸、血肌酐及細(xì)菌學(xué)檢查，若實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果超過檢查范圍上限則記錄上限數(shù)值。根據(jù)患者第1天的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)（最低值）進(jìn)行APACHEⅡ評分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或 M（Q25，Q75）表示，比較用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，計數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗(yàn)，影響因素的分析用多元線性逐步回歸模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究納入膿毒癥患者123例。其中，男性65例，女性58例；最小年齡50歲，最大77歲，平均（63.75±7.09）歲；血培養(yǎng)陽性男性25例（38.5%），女性21例（36.2%），經(jīng)χ2經(jīng)驗(yàn)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.067，P=0.796）；細(xì)菌培養(yǎng)革蘭陽性菌男性9例（36.0%），女性 7例（33.3%），經(jīng) χ2經(jīng)驗(yàn)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.036，P=0.850）；血培養(yǎng)陽性組與革蘭陽性菌組的性別比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 血培養(yǎng)陽性組和陰性組年齡、WBC、CRP、PCT、APACHE Ⅱ評分、LVEF、肌酐、乳酸、血小板及BNP比較

血培養(yǎng)陽性組的血漿BNP（428.69±180.24），CRP （165.06±31.12），WBC 四 分 位 數(shù) 17.10（15.20，18.60），PCT 四分位數(shù) 9.3（6.6，16.3），血小板四分位數(shù) 100（70，120），乳酸四分位數(shù) 1.8（1.3，2.2），APACHE Ⅱ四分位數(shù) 28（23，30）；血培養(yǎng)陰性組 BNP（194.20±112.09），CRP（135.27±36.38），WBC 四分位數(shù) 14.00（12.00，17.00），PCT中位數(shù)2.1（1.2，4.5），血小板四分位數(shù) 120（100，170），乳酸四分位數(shù) 1.1（0.9，2.1），APACHE Ⅱ四分位數(shù) 14.00（12.10，17.00），兩組指標(biāo)比較，經(jīng)t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1、2。

2.3 BNP影響因素的多元線性回歸分析

以BNP為因變量，以APACHEⅡ、WBC、CRP、PCT、血小板、乳酸及LVEF為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析。引入變量水準(zhǔn)P=0.05，剔除變量水準(zhǔn)為P=0.10。采用向后篩選方法，依次剔除APACHEⅡ、WBC、血小板、乳酸及肌酐，最后PCT、CRP納入回歸方程。判定系數(shù)R為0.858，調(diào)整后的判定系數(shù)為0.730。擬合優(yōu)度良好，各變量系數(shù)較為顯著，回歸模型為：BNP=-259.498+PCT×14.007+CRP×1.797；PCT的標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)為0.518，95.0%置信區(qū)間（confidence interval，CI）：10.602，17.413；CRP 的標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)為 0.182，95%CI：0.317，3.278；PCT 的標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)＜CRP的標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)，證明PCT對BNP的影響＜CRP，繪制PCT、CRP與BNP散點(diǎn)圖，PCT、CRP均與BNP呈線性關(guān)系。見表3和圖1、2。

表1 兩組年齡、肌酐、C反應(yīng)蛋白及腦鈉肽水平的比較 （±s）

表1 兩組年齡、肌酐、C反應(yīng)蛋白及腦鈉肽水平的比較 （±s）

?

表2 兩組APACHE Ⅱ評分、WBC、PCT、血小板、乳酸及LVEF水平的比較 [M（Q25，Q75）]

表3 BNP影響因素的多元回歸分析相關(guān)參數(shù)

表4 兩組年齡、APACHEⅡ評分、肌酐、CRP、血小板、BNP及LVEF水平的比較 （±s）

表4 兩組年齡、APACHEⅡ評分、肌酐、CRP、血小板、BNP及LVEF水平的比較 （±s）

組別年齡/歲APACHEⅡ評分/分肌酐/（ummol/L）CRP/（mg/L）血小板/（×109/L）BNP/（pg/ml）LVEF/%革蘭陽性組 65.94±6.41 25.00±3.14 87.06±14.00 173.12±19.90 106.19±56.98 280.18±78.80 0.63±0.06革蘭陰性組 65.50±5.91 29.23±5.77 97.20±18.37 160.76±35.25 106.47±51.14 507.90±168.94 0.59±0.04t值 0.232 -2.719 -1.925 1.519 -0.017 -6.222 1.949P值 0.817 0.009 0.061 0.062 0.987 0.000 0.058

2.4 兩組比較

革蘭陰性菌感染組的APACHEⅡ評分（29.23±5.77）分，BNP（507.90±168.94）pg/ml，乳酸四分位數(shù)2.14（1.32，3.06）mmol/L，PCT 四分位數(shù) 9.61（6.64，16.02）ng/ml；革蘭陽性菌感染組的APACHEⅡ評分（25.00±3.14）分，BNP（280.18±78.80）pg/ml，乳酸四分位數(shù) 1.51（1.12，1.83）mmol/L，PCT 四分位數(shù) 8.31（6.52，16.73）ng/ml。兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 4、5。

表5 兩組WBC、PCT和乳酸水平的比較 [M（Q25，Q75）]

圖1 BNP/PCT分布散點(diǎn)圖

圖2 BNP/CRP分布散點(diǎn)圖

3 討論

BNP一般被認(rèn)為是預(yù)測左心收縮功能障礙和心衰的預(yù)后的指標(biāo)，該認(rèn)識的合理性是基于對BNP是心房和心室過負(fù)荷擴(kuò)張引起的分泌[2-4]。但KLOUCHE等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者的BNP和LVEF之間無相關(guān)性。由此看來，在膿毒癥患者中BNP意義的解讀需慎重。

BNP屬于利鈉肽家族，BNP是由B型利鈉肽前體基因翻譯加工合成的?；蛲ㄟ^轉(zhuǎn)錄翻譯為含134個氨基酸prepro-BNP，切去N端26個氨基酸的信號肽后成為含108個氨基酸的BNP前體，前體肽包括含76個氨基酸的無活性的N末端BNP和含有32個氨基酸的C末端活性BNP。本研究中采用BNP為研究對象，BNP的生物半衰期為18～20 min，主要在肺和腎內(nèi)降解，大部分BNP通過尿鈉肽受體3介導(dǎo)的胞吞和溶酶體降解，少量通過腎臟清除和神經(jīng)內(nèi)肽酶的降解。本研究排除腎損傷患者，排除膿毒癥患者代謝因素對BNP的影響。

SHOR等[6]進(jìn)一步研究證明，在無臨床及超聲心動圖證據(jù)的心臟收縮功能不全膿毒癥患者中BNP水平也增高，BNP值與CRP、白介素1（Interleukin-1，IL-1）、白介素 6（Interleukin-6，IL-6）正相關(guān)，該發(fā)現(xiàn)提示膿毒癥中BNP的升高應(yīng)與全身性炎癥反應(yīng)有關(guān)。在本研究血培養(yǎng)陽性組BNP高于血培養(yǎng)陰性組，但兩組LEVF比較，無明顯差異，提示感染是除心功能障礙以外導(dǎo)致BNP增加的另一個原因；實(shí)驗(yàn)中筆者發(fā)現(xiàn)，血培養(yǎng)陽性患者炎癥反應(yīng)重于血培養(yǎng)陰性患者，數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)血培養(yǎng)陽性組的PCT、WBC、CRP均高于血培養(yǎng)陰性組，再次驗(yàn)證BNP的升高和炎癥反應(yīng)存在相關(guān)性。筆者以BNP為因變量，以 APACHE Ⅱ、WBC、CRP、PCT、血小板、乳酸及LVEF為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析，得到PCT、CRP對BNP存在影響，PCT對BNP的影響高于CRP，因?yàn)镻CT是評估患者感染程度的敏感指標(biāo)，提示感染是BNP升高的重要影響因素。

VALETTE等[7]在人心肌細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)提出相同的觀點(diǎn)：脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）是使 BNP升高的獨(dú)立因素，而且還證明IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）均不能導(dǎo)致心肌細(xì)胞產(chǎn)生BNP；TOMARU等[8]報道，LPS可以作用于Racl-p38 MAPk上游的CD14受體，內(nèi)毒素血癥時CD14的表達(dá)增加使LPS聚集，LPS與CD14結(jié)合后激活Rac和p38 MAPk的信號途徑，激活CATA元件促使BNP mRNA的表達(dá)增加。但以上研究均為實(shí)驗(yàn)室研究，目前仍缺少相關(guān)的臨床研究。本研究發(fā)現(xiàn)革蘭陰性菌感染組的APACHEⅡ評分、BNP、PCT和乳酸高于革蘭陽性菌感染組。但兩組CRP、LVEF的無明顯差異，因?yàn)锳PACHEⅡ評分、PCT是預(yù)測患者預(yù)后的準(zhǔn)確指標(biāo)，有學(xué)者楊一新等[9]在研究中證實(shí)，LPS同樣可以通過LSP-LBP-sCD14三聯(lián)復(fù)合物作用髓樣細(xì)胞產(chǎn)生大量炎癥因子（TNF-α、IL-1、IL-6）。筆者認(rèn)為早期膿毒癥患者BNP和心功能不具有相關(guān)性，炎癥因子可能不是導(dǎo)致BNP增加的直接因素，而PCT是導(dǎo)致早期膿毒癥BNP增加的主要影響因素，且BNP和感染程度呈正相關(guān)。

[1]DOUST J A,PIETRZAK E,DOBSON A,et al.How well does B-type natriuretic peptide predict death and cardiac events in patients with heart failure:systematic review[J].BMJ,2005,330(7492):625.

[2]de LEMOS J A,MCGUIRE D K,DRAZNER M H.B-type natri-uretic peptide in cardiovascular disease[J].Lancet,2003,362(9380):316-322.

[3]COSTELLO-BOERRIGTER L C,BOERRIGTER G,BURNETT J C.Revisiting salt and water retention:new diuretics,aquaretics,and natriuretics[J].Med Clin North Am,2003,87(2):475-491.

[4]NDREPEPA G,BRAUN S,MEHILLI J,et al.Plasma levels of N-terminal pro-brain natriuretic peptidein patients with coronary artery disease and relation to clinical presentation angiographic severity and left ventricular ejection fraction[J].Am J Cardiol Mar,2005,95(5):553-557.

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[9]楊一新,李桂源.LPS所介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究進(jìn)展[J].中南大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）,2006,31(1):141-145.

（李科 編輯）

Factors influencing BNP level in early sepsis patients*

Cheng-jian Li,Yue-li Peng,Jing Liu,Qiong Wu,Zhi-wei Zhang,Lan-juan Xu,Bao-lin Li,Cai-fu Yang
(Zhengzhou Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University,Zhengzhou,Henan 453000,China)

ObjectiveTo investigate the factors related brain natriuretic peptide (BNP)in patients with early sepsis.MethodsTotally 123 patients with sepsis were collected according to the experiment design.The experiment A was designed according to the results of blood culture.The patients with positive boold culture were defined as positive group,and those with negative boold culture were defined as negative group.The experiment B was further designed according to the classification of bacteria.The patients with Gram-negative bacteria infection were taken as Gram-negative group,those with Gram-positive bacteria infection as Grampositive group.In both experiments,age,white blood cells(WBC),C-reactive protein(CRP)and procalcitonin(PCT),APACHEⅡscore,left ventricular ejection fraction(LVEF),creatinine,lactate,platelets and BNP were compared between the two groups of patients.Multivariate regression analysis was used to investigate the influences of age,WBC,CRP,PCT,LVEF,APACHEⅡscore,serum creatinine,lactate and platelets on BNP in the experiment A.ResultsThe levels of BNP,CRP,WBC,PCT,platelets and lactic acid of the blood culture positive group were significantly higher than those of the blood culture negative group.The APACHEⅡscore,BNP,lactic acid and PCT of the Gram-negative group were significantly higher than those of the Gram-positive group.There was no statistical difference in LEVF between the two groups in the experiment A or B.Multiple regression analysis suggested that PCT was the major influencing factor of BNP.ConclusionsBNP and cardiac function do not have a correlation in early sepsis patients.PCT is the direct factor contributing to the rise of BNP.

sepsis;brain natriuretic peptide;procalcitonin;C-reactive protein

R692

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.17.019

1005-8982（2017）17-0088-05

2016-05-18

河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計劃（No：201204136）

李保林，Tel：13608698136