Ⅰb～Ⅱa期宮頸癌術(shù)后放療后復發(fā)的相關因素分析

宮頸癌在全球女性惡性腫瘤中位居第二位，死亡率在女性惡性腫瘤中居首位，并有逐年上升的趨勢［1-2］。新疆是中國宮頸癌高發(fā)區(qū)，尤其在南疆地區(qū)，宮頸癌是當?shù)貗D女死亡的主要原因之一，而造成宮頸癌患者死亡的重要原因是治療后復發(fā)。研究指出，隨著篩查技術(shù)及治療水平不斷提高，宮頸癌患者的預后較前明顯好轉(zhuǎn)，但術(shù)后兩年復發(fā)率仍處于較高水平［3-4］。本研究旨在對新疆地區(qū)宮頸癌術(shù)后放療后復發(fā)患者的臨床病理特征及相關因素進行分析，以期探討影響宮頸癌復發(fā)的相關因素，為減少宮頸癌復發(fā)、延長患者的生存時間、提高患者的生存質(zhì)量提供臨床依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2010年1月至2015年4月193例于新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院行經(jīng)腹或腹腔鏡下C型全子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)±腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)的Ⅰb～Ⅱa期宮頸癌患者的臨床病理資料，其中Ⅰb1期9例、Ⅰb2期3例、Ⅱa1期72例、Ⅱa2期109例，年齡為25～65歲，分為復發(fā)組36例及未復發(fā)組157例。所有患者未合并其他部位原發(fā)腫瘤，術(shù)后行完整放療。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)后放療 根據(jù)術(shù)后病理是否具有高危因素（盆腔淋巴結(jié)陽性、陰道切緣陽性、宮旁受侵）和（或）中危因素（淋巴脈管間隙浸潤、深層間質(zhì)浸潤、原發(fā)腫瘤較大），決定是否給予術(shù)后放療。術(shù)后3周開始放療。放療方式均采用圖像引導調(diào)強放療（image guided radiotherapy，IGRT），雙手抱頭仰臥位熱塑體膜固定完成盆腹腔掃描，CT掃描厚度為5 mm，掃描范圍為上界胸10椎體下緣，下界坐骨結(jié)節(jié)下緣5 cm。放療醫(yī)師根據(jù)ICRU（International Commission on Radiation Units&Measurement）83號文件的要求采用美國Varian公司eclipse計劃系統(tǒng)勾畫臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）及危及器官（organ at risk，OAR）。在CTV基礎上外放0.5～1.0 cm形成計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV），單次分割劑量為1.8～2.0Gy，處方劑量為45～60Gy。95%以上PTV達到處方劑量，保護周圍器官（小腸、直腸、膀胱等）。使用設野影像系統(tǒng)進行驗證。腔內(nèi)放療采用192Ir一體化精確腔內(nèi)放療系統(tǒng)，參考點設在陰道黏膜下5 mm處，治療方案為5.5 Gy×2次。

1.2.2 術(shù)后放化療 采用IGRT聯(lián)合同步化療。放療方案同單純放療方案，化療TP方案為紫杉醇135 mg/m2、靜點、1d+順鉑50 mg/m2、靜點、1d，或PVB方案的順鉑50 mg/m2、靜點、1 d+長春新堿1 mg/m2、靜推、1 d+博來霉素15 mg/m2、深部肌注、1 d?；煼桨甘走xTP方案，化療周期為3～5個療程。放療期間持續(xù)陰道沖洗，定期復查血常規(guī)、肝腎功能，化療期間給予對癥治療。

1.2.3 隨訪 隨訪方式為定期門診復查+電話隨訪。隨訪時間截止至2018年4月。復發(fā)的診斷主要依據(jù)臨床癥狀、體征、影像學檢查及病理診斷。隨訪時間為第1個月1次，1年內(nèi)3個月1次，2年內(nèi)3～6個月1次，3～5年內(nèi)6個月1次。隨訪內(nèi)容包括婦科、體格檢查，陰道脫落細胞學、腫瘤標志物（SCC、CEA、CA125、CA199等），及胸部X線、盆腔B超、CT、MRI、PET-CT等其他影像學檢查。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。單因素分析采用χ2檢驗，采用Logistic回歸模型進行多因素分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 復發(fā)情況

復發(fā)組36例患者中出現(xiàn)復發(fā)的最短時間為6個月，最長時間為41個月，中位復發(fā)時間為16.5個月。其中1年內(nèi)復發(fā)的患者為30.6%（11/36），2年內(nèi)復發(fā)的為41.7%（15/36），3年內(nèi)復發(fā)的為22.2%（8/36），超過3年出現(xiàn)復發(fā)的為5.6%（2/36）。復發(fā)組36例患者中，38.9%（14/36）出現(xiàn)盆腔復發(fā)或轉(zhuǎn)移，36.1%（13/36）出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，25.0%（9/36）出現(xiàn)盆腔復發(fā)+遠處轉(zhuǎn)移（表1）。

表1 36例復發(fā)組宮頸癌患者術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移部位

2.2 宮頸癌術(shù)后復發(fā)的相關因素分析

本研究Ⅰb1期宮頸癌患者中11.1%（1/9）出現(xiàn)復發(fā)，Ⅰb2期患者無復發(fā)（0/3），Ⅱa1期患者中18.1%（13/72）復發(fā)，Ⅱa2期患者中20.2%（22/109）復發(fā)。采用χ2檢驗進行單因素分析，結(jié)果顯示年齡≤40歲、腺癌、陰道切緣陽性、有脈管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有宮旁受侵是宮頸癌術(shù)后放療后復發(fā)的相關因素（P＜0.05，表2）。Logistic回歸模型多因素分析結(jié)果顯示陰道切緣陽性、有脈管浸潤、有宮旁受侵是宮頸癌術(shù)后放療后復發(fā)的獨立危險因素（P＜0.05，表3）。

表2 宮頸癌患者術(shù)后復發(fā)相關因素的單因素分析

表3 宮頸癌患者術(shù)后復發(fā)多因素Logistic回歸模型分析

3 討論

宮頸癌是嚴重威脅婦女健康的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于乳腺癌。全世界每年有50萬新增宮頸癌病例，80%發(fā)生在發(fā)展中國家，其中我國新增病例占28.8%，約14萬例，且具有年輕化的趨勢。大量臨床研究證明，早期宮頸癌根治性術(shù)后療效良好，但2年內(nèi)的復發(fā)率仍高達10%～20%［3-4］，宮頸癌患者復發(fā)的預后較差［5］。所以，改善預后關鍵是減少治療后復發(fā)。分析宮頸癌術(shù)后放療后復發(fā)的相關因素，有助于對具有復發(fā)危險因素的宮頸癌患者進行指導隨訪，預防復發(fā)，延長患者的生存時間。

本研究比較各分期的復發(fā)率發(fā)現(xiàn)，Ⅱa2期宮頸癌患者復發(fā)率最高，但差異無統(tǒng)計學意義，這一結(jié)論與金志紅［6］的研究不符，考慮與樣本例數(shù)較少有關。賀紅英等［7］認為，腹腔鏡手術(shù)治療早期宮頸癌與經(jīng)腹手術(shù)比較，術(shù)后復發(fā)和生存情況無顯著性差異。本研究結(jié)果還顯示，鱗癌是宮頸癌最常見的病理類型，其發(fā)病率高達90.2%（174/193），腺癌及其他病理類型發(fā)病率分別為5.7%（11/193）、4.1%（8/193）。腺癌復發(fā)率高達45.5%（5/11），明顯高于鱗癌的16.7%（29/174）及其他病理類型的25.0%（2/8），比較宮頸癌不同病理類型的復發(fā)率，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。由此可見，雖然鱗癌是宮頸癌最常見的病理類型，但腺癌治療后的復發(fā)率高于鱗癌［8-9］，可能與宮頸腺癌對放療敏感性差有關［10］。

本研究復發(fā)組患者中38.9%（14/36）出現(xiàn)盆腔復發(fā)，36.1%（13/36）出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，25.0%（9/36）出現(xiàn)盆腔復發(fā)+遠處轉(zhuǎn)移，與Beadle等［11］研究相符。術(shù)后采取單純放療的29例患者中27.6%（8/29）出現(xiàn)治療后復發(fā)，采取同步放化療的164例患者中17.1%（28/164）出現(xiàn)治療后復發(fā)，差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.18），故本研究暫不考慮術(shù)后不同治療方式對復發(fā)的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡≤40歲、腺癌、陰道切緣陽性、有脈管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有宮旁受侵是影響宮頸癌復發(fā)的因素（均P＜0.05）。Logistic回歸模型多因素分析顯示，陰道切緣陽性、有脈管浸潤、有宮旁受侵是宮頸癌復發(fā)的獨立危險因素。分析原因認為，陰道切緣陽性說明手術(shù)未能完全切除癌灶，若術(shù)后放化療未能完全殺死殘存癌細胞，可導致治療后短期內(nèi)復發(fā)［12-14］。相關研究［9，15］同樣證實，有脈管浸潤說明可能存在癌細胞的遠處轉(zhuǎn)移，或存在腫瘤浸潤小淋巴結(jié)清掃不徹底，因此脈管浸潤患者的復發(fā)風險性高。本研究認為，有宮旁受侵提示癌細胞更易侵入其他組織或器官，增加復發(fā)的風險，這一結(jié)果與金志紅［6］的結(jié)論趨于一致。

綜上所述，宮頸癌術(shù)后具有中、高復發(fā)危險因素的患者雖行術(shù)后放化療，但仍有18.6%（36/193）患者復發(fā)。因此對影響宮頸癌術(shù)后放療后復發(fā)，陰道切緣陽性、有脈管浸潤、有宮旁受侵的獨立危險因素患者需進行嚴密隨訪，以期早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)，早期采取干預治療，從而改善預后，延長患者的生存時間。由于本研究為回顧性分析，且樣本例數(shù)有限，亟需大樣本的前瞻性研究來進一步證實。