高同型半胱氨酸血癥的臨床研究進(jìn)展

張國領(lǐng)　張林　劉桂萍

[摘要] 同型半胱氨酸（Hcy）的代謝平衡受葉酸、B族維生素水平影響，葉酸缺乏、B族維生素不足、代謝酶基因突變是Hcy升高的主要原因。高同型半胱氨酸血癥（HHcy）可導(dǎo)致心腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病、不良妊娠結(jié)局、慢性腎臟疾病、骨質(zhì)疏松癥等多種疾病，積極降低Hcy水平可以帶來相關(guān)疾病風(fēng)險的獲益，合理補充葉酸、B族維生素是控制Hcy水平、預(yù)防和治療相關(guān)疾病的有效措施。本文就HHcy的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供有益參考。

[關(guān)鍵詞] 同型半胱氨酸；高同型半胱氨酸血癥；H型高血壓；卒中；葉酸；B族維生素

[中圖分類號] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）07（b）-0029-04

[Abstract] The metabolic balance of homocysteine （Hcy） is affected by folic acid and B vitamins. The main reason for the increase of homocysteine is folate deficiency， deficiency of B vitamins and gene mutation of metabolic enzyme. Hyperhomocysteinemia （HHcy） can lead to a variety of diseases such as cardiovascular and cerebrovascular diseases， nervous system diseases， diabetes， adverse pregnancy outcomes， chronic renal diseases， osteoporosis and other diseases. The positive reduction of Hcy levels can benefit the risk of related diseases. The rational supplement of folic acid and B vitamins is an effective measure to control Hcy level and prevent and treat related diseases. This article reviews the clinical research progress of HHcy in order to provide useful reference for the prevention and treatment of related diseases.

[Key words] Homocysteine； Hyperhomocysteinemia； H-hypertension； Stroke； Folic acid； B vitamins

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是人們?nèi)粘ｏ嬍持械牡鞍最愇镔|(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化、代謝過程中產(chǎn)生的一種中間產(chǎn)物，它通過甲基化和轉(zhuǎn)硫途徑進(jìn)行代謝，維持著人體的甲基化和抗氧化兩大能力，葉酸、B族維生素在其代謝循環(huán)中起重要作用。各種原因?qū)е麦w內(nèi)Hcy濃度不斷升高，形成高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy），將使機(jī)體的甲基化和抗氧化能力下降，從而影響到人體的各個器官，因此與多種疾病的發(fā)生直接或間接相關(guān)。HHcy與心腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病、不良妊娠結(jié)局、慢性腎臟疾病、骨質(zhì)疏松癥等多種疾病的關(guān)聯(lián)研究日益受到重視。研究表明[1]，中國人群的Hcy水平較高，HHcy總體患病率達(dá)27.5%，并且具有遺傳、環(huán)境和生活習(xí)慣等多方面的特點，面臨較高的多種疾病風(fēng)險，尤其是腦卒中風(fēng)險。補充葉酸和B族維生素可能是控制Hcy水平，從而降低腦卒中等相關(guān)疾病風(fēng)險的有效措施，但有待更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。如何有效干預(yù)和規(guī)范治療，是值得關(guān)注的重要問題。本文就相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步臨床研究提供更多思路。

1 Hcy的生理代謝

Hcy是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的一個重要中間產(chǎn)物。蛋氨酸在三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的參與下形成S-腺苷甲硫氨酸（s-adenosy-L-methionine，SAM），后者是一個活潑的甲基供體，并在甲基轉(zhuǎn)移酶作用下脫甲基變成S-腺苷Hcy，再脫去腺苷而生成Hcy。Hcy可以接受N5-甲基四氫葉酸提供的甲基，重新生成蛋氨酸，如此形成一個循環(huán)過程，稱為蛋氨酸循環(huán)，維生素B12是其中重要的輔酶。N5-甲基四氫葉酸的代謝有賴于一碳單位循環(huán)，葉酸在此循環(huán)中起重要作用。此外，在肝臟及腎臟中，Hcy通過反硫化過程代謝形成谷胱甘肽，維生素B6是這一代謝途徑的重要輔酶。

2 HHcy的病理機(jī)制

2.1 HHcy的影響因素

Hcy代謝過程中的任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙均可導(dǎo)致HHcy，常見原因包括遺傳因素、飲食營養(yǎng)因素、個體因素等。

2.1.1 遺傳因素 Hcy具有遺傳性，主要與其代謝過程有多種酶和輔助因子參與有關(guān)。其中，甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因的多態(tài)性與Hcy水平相關(guān)，尤其是MTHFR 677TT基因型在中國人群中頻率高于其他國家人群[2]。胱硫醚-β-合酶（cystathionone-β-synthase，CBS）基因突變可導(dǎo)致Hcy水平升高。S-腺苷甲硫氨酸合成酶1型（S-adenosyl methionine synthase type 1，MAT1A）是一碳代謝的關(guān)鍵酶，其基因突變可影響Hcy水平[3]。

2.1.2 飲食營養(yǎng)因素 高蛋氨酸膳食是Hcy的重要來源，攝入過多蛋氨酸會引起Hcy水平升高。葉酸、維生素B6、維生素B12在Hcy代謝過程中起著重要作用，如攝入不足可影響Hcy代謝關(guān)鍵酶的活性，導(dǎo)致Hcy生物合成代謝中蛋氨酸循環(huán)障礙，從而升高Hcy水平。某些不健康的生活習(xí)慣如吸煙、飲酒等也會引起Hcy水平升高[4]。

2.1.3 個體因素 性別、年齡、種族、合并疾病及用藥等對Hcy水平均有一定影響。一般男性Hcy水平高于女性，Hcy水平隨著年齡增長而升高。黑人蛋氨酸負(fù)荷后Hcy升高幅度低于白人。合并疾病如腎功能不全、聯(lián)合使用甲氨蝶呤、避孕藥、抗癲癇藥、煙酸及利尿劑等會使Hcy水平升高[5]。

2.2 HHcy的病理生理

病理生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，HHcy具有多種危害，主要包括：損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激血管平滑肌增生，參與動脈粥樣硬化進(jìn)展；促進(jìn)血小板激活，增強凝血功能并致血栓形成；干擾谷胱甘肽合成，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)；形成同型半胱氨酸內(nèi)酯等有害代謝產(chǎn)物，氧化修飾低密度脂蛋白、纖維蛋白原等；影響體內(nèi)的轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng)，產(chǎn)生基因毒及細(xì)胞毒作用等[6-7]。

3 HHcy與臨床疾病

3.1 HHcy與腦卒中

HHcy與腦卒中的關(guān)聯(lián)是近年腦血管領(lǐng)域的研究熱點之一，既往研究認(rèn)為，HHcy是腦卒中發(fā)生的一個重要危險因素[8]。Han等[9]的一項隊列研究納入5935例高血壓患者，研究結(jié)果顯示，HHcy與腦卒中風(fēng)險顯著相關(guān)，隨著Hcy水平升高，患者腦卒中風(fēng)險也隨之升高，Hcy>30 μmol/L者腦卒中風(fēng)險為Hcy<15 μmol/L者的4.96倍。Zhong等[10]的一項觀察性研究探討Hcy水平與腦卒中患者預(yù)后的關(guān)聯(lián)，研究共納入3695例急性缺血性腦卒中患者，結(jié)果顯示，Hcy水平最高的四分位組患者不良預(yù)后風(fēng)險較Hcy水平最低的四分位組患者顯著增高，Hcy水平與腦卒中患者預(yù)后明顯相關(guān)。

3.2 HHcy與心血管疾病

Panel等[11]的一項觀察性研究共納入1126例冠心病患者和332例未知冠心病患者，終點是心血管死亡、腦卒中和非致命性心肌梗死，中位隨訪時間為6.4年，研究結(jié)果提示，高Hcy水平是心血管事件的強預(yù)測因子，隨著Hcy水平升高，冠心病患者心血管事件風(fēng)險顯著升高。趙智敏[12]的一項研究納入120例心血管疾病患者，與40例無心血管疾病史的其他患者組成對照組進(jìn)行Hcy水平分析，發(fā)現(xiàn)患有多支冠脈病變的冠心病患者Hcy水平[（16.1±1.7）μmol/L]明顯高于觀察對照組和常規(guī)冠心病患者；Hcy>15.8 μmol/L的人群患有心肌梗死的風(fēng)險明顯高于Hcy<14.1 μmol/L的人群，研究結(jié)果表明，Hcy水平與心血管疾病密切相關(guān)，且冠心病患者的Hcy濃度與冠狀動脈阻塞的支數(shù)呈線性關(guān)系。

3.3 HHcy與高血壓

伴有Hcy升高（Hcy≥10 μmol/L）的高血壓定義為H型高血壓?，F(xiàn)有研究表明[13]，Hcy水平升高與高血壓之間關(guān)聯(lián)密切；HHcy通過抑制體內(nèi)內(nèi)源性硫化氫的生成活化血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ作用于相應(yīng)受體，從而導(dǎo)致血壓升高和血管增生；高血壓患者Hcy水平與血壓水平呈連續(xù)、線性正相關(guān)；Hcy水平與降壓藥物的短期、中期及長期降壓療效呈連續(xù)、線性負(fù)相關(guān)。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提示[14]，H型高血壓是腦卒中的最重要危險因素，中國高血壓患者普遍存在HHcy、低葉酸現(xiàn)象，葉酸缺乏和/或葉酸代謝途徑中關(guān)鍵酶的缺陷或基因突變是導(dǎo)致Hcy升高的主要原因，H 型高血壓的篩檢和規(guī)范干預(yù)是提高我國高血壓控制水平的重要策略。

3.4 HHcy與糖尿病

Huang等[15]的一項研究分別納入4011例和4303例患者，進(jìn)行meta分析和mendelian隨機(jī)分析，研究結(jié)果顯示，HHcy與引起2型糖尿病的風(fēng)險增加相關(guān)，Hcy水平與2型糖尿病發(fā)展的因果關(guān)系提供了有力證據(jù)。

3.5 HHcy與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

Petras等[16]的研究證實，HHcy是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的危險因素，也是神經(jīng)退行性疾病的危險因素，如癡呆或阿爾茨海默病，HHcy通過Hcy自氧化、反應(yīng)性代謝物的產(chǎn)生和細(xì)胞抗氧化防御的失衡從而導(dǎo)致細(xì)胞毒性。Jiang等[17]的一項研究共納入82例非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙患者為觀察組，80例腦卒中后無認(rèn)知障礙患者和69例健康者為對照組，相關(guān)分析表明，HHcy與認(rèn)知功能受損相關(guān)。

3.6 HHcy與慢性腎臟疾病

Long等[18]的一項研究結(jié)果顯示，在慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）中，Hcy水平與腎臟功能有著直接關(guān)系，慢性腎功能衰竭（chronic renal failure，CRF）患者普遍有HHcy，終末期腎臟病患者的Hcy水平是正常人的3～5倍，Hcy是透析患者心血管死亡率很強的危險因子，Hcy水平隨著CKD惡化逐漸升高，Hcy和腎小球濾過率呈負(fù)相關(guān)，提示Hcy是CKD進(jìn)展的獨立危險因素。吳紅彥等[19]的一項研究探討初診糖尿病患者HHcy患病情況及其與CKD相關(guān)性，研究共納入1801例初診成年糖尿病患者，結(jié)果證實，初診糖尿病患者HHcy患病率較高，且HHcy與CKD正相關(guān)。

3.7 HHcy與不良妊娠結(jié)局

周登詩等[20]的一項研究探討Hcy、葉酸和維生素B12與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性，以發(fā)生不良妊娠結(jié)局的孕婦70例為觀察組，未發(fā)生不良妊娠事件的孕婦627例為對照組，健康未孕育齡期婦女60例為未孕組，對比三組血清Hcy、葉酸和維生素B12血清水平，通過Pearson相關(guān)性分析檢驗Hcy和葉酸、維生素B12的相關(guān)性，通過非條件Logistic多元逐步回歸分析統(tǒng)計發(fā)生不良妊娠事件的相關(guān)危險因素。結(jié)果顯示，Hcy升高、維生素B12降低以及年齡增大是不良妊娠發(fā)生的相關(guān)危險因素。

3.8 HHcy與骨質(zhì)疏松癥

李蓉蓉等[21]的一項研究證實，HHcy與骨質(zhì)疏松癥有一定關(guān)聯(lián)性，是骨質(zhì)疏松骨折的獨立危險因素。HHcy可能通過刺激破骨細(xì)胞生產(chǎn)和活動、促進(jìn)骨細(xì)胞凋亡、影響骨膠原交聯(lián)、降低骨量、減少骨骼血流量等途徑導(dǎo)致骨質(zhì)疏松甚至脆性骨折。

4 HHcy的干預(yù)治療

HHcy的干預(yù)措施包括調(diào)整生活方式、合理營養(yǎng)攝入、積極治療合并疾病、調(diào)整可能影響Hcy代謝的藥物、補充B族維生素和葉酸等。鑒于腦卒中是發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家共同面臨的重大公共衛(wèi)生問題，國內(nèi)外均開展了長期、大規(guī)模的研究，得出了許多高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

李俊等[22]的一項meta分析評價聯(lián)合應(yīng)用葉酸、維生素B6和維生素B12降低Hcy水平是否會影響心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險，研究共納入34481例觀察對象，結(jié)果顯示，維生素組與安慰劑組之間的心血管事件、冠心病、心肌梗死和心因性死亡發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，葉酸、維生素B6和維生素B12聯(lián)合應(yīng)用可以降低心血管病或高?；颊叩腍cy水平，但是不能降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險。

Ji等[23]的一項薈萃分析研究共納入14項隨機(jī)對照試驗、共54913位受試者，研究結(jié)果顯示，補充B族維生素（葉酸、維生素B6和維生素B12）可通過降低Hcy水平顯著降低卒中事件風(fēng)險，補充B族維生素超過3年、谷物中沒有強制添加葉酸、無慢性腎病的人群獲益更明顯。

Huo等[24]進(jìn)行的CSPPT研究共納入20702例無卒中或心肌梗死病史的45～75歲的原發(fā)性高血壓患者，進(jìn)行了長達(dá)5年的隨訪，所有患者先用依那普利進(jìn)行預(yù)治療，隨后患者隨機(jī)、雙盲分成兩組：單純依那普利治療組和依那普利10 mg+葉酸0.8 mg合劑組。結(jié)果顯示，盡管兩組血壓控制相當(dāng)，但依那普利加葉酸合劑組的首發(fā)卒中發(fā)生率顯著低于單純使用依那普利組。使用依那普利葉酸合劑治療高血壓，可以降低約21%的卒中風(fēng)險，療效優(yōu)勢在給藥半年后開始顯現(xiàn)，并隨時間累加。研究結(jié)果表明，在能夠保證患者長期服藥依從性的前提下，在具有充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的降壓藥基礎(chǔ)上，補充恰當(dāng)劑量的葉酸，對預(yù)防中國人群卒中的發(fā)生或許有著積極意義。

目前，《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014》、《中國腦血管病一級預(yù)防指南2015》、美國心臟學(xué)會/美國卒中學(xué)會《卒中一級預(yù)防指南》等均推薦普通人群以及高血壓病伴有HHcy患者補充葉酸、維生素B6以及維生素B12，以減少卒中發(fā)生風(fēng)險[25-27]。

綜上所述，大規(guī)模研究及薈萃分析提示，葉酸、維生素B6及維生素B12聯(lián)合治療能夠顯著降低卒中發(fā)作風(fēng)險，獲益顯著。需要指出的是，中國人群不僅葉酸缺乏比例高，MTHFR基因突變比例也較高，單純補充葉酸可能難以降低Hcy水平，有必要同時補充葉酸、維生素B6及維生素B12，值得臨床醫(yī)師參考。

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（收稿日期：2018-03-05 本文編輯：蘇 暢）