雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射、全視網(wǎng)膜光凝和黃斑光凝聯(lián)合治療糖尿病黃斑水腫的臨床療效

于秀玲，徐麗，劉馳

（沈陽市第四人民醫(yī)院眼科，沈陽 110031）

隨著糖尿病患者的逐年增加，糖尿病視網(wǎng)膜病變 （diabetic retinopathy，DR） 成為主要致盲疾病。而糖尿病性黃斑水腫 （diabetic macular edema，DME） 是引起DR視力下降的根本原因，并隨著DR嚴重程度增加而加劇，因此DME 成為糖尿病患者主要的致盲原因［1］。且病程越長，黃斑水腫越重，視力越差［2-3］。光學相關(guān)斷層掃描 （optical coherence tomography，OCT）是現(xiàn)階段一種新型的非接觸、非侵入性眼部光學活組織檢查方法，可用于定性及定量研究，它優(yōu)于立體攝影術(shù)及裂隙燈顯微鏡檢查術(shù)，成為 DME 診斷及檢測的金標準。

本研究應(yīng)用眼底熒光血管造影 （fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA） 聯(lián)合OCT對符合條件的DME患者醫(yī)療干預前后的數(shù)據(jù)進行回顧性分析，初步探討DME患者的最佳治療方案及長期療效。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2017年10月就診于沈陽市第四人民醫(yī)院眼科門診及病房，根據(jù)糖尿病診斷及分型標準由糖尿病專家診斷為Ⅱ型糖尿病的患者，所有患者均是接受眼科專家根據(jù)DME標準確診后的DME患者?；颊咧心?3例 （34眼） ，女19例 （26眼） 。年齡28～74歲，平均年齡 （55.73±8.39） 歲。平均糖尿病病程9.6年。本研究得到本院倫理委員會批準并獲得所有患者知情同意。

納入標準： （1） 愿意按臨床試驗方法要求執(zhí)行者； （2） 除外其他原因所致黃斑水腫，明確符合DME診斷標準者［4］； （3） OCT檢查黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度 （central retinal thickness，CMT） ≥250 μ m； （4） 未接受過黃斑及視網(wǎng)膜光凝、玻璃體腔注藥等治療的Ⅲ期DR患者； （5） 屈光間質(zhì)透明，檢查充分配合者。

1.2 治療方法

42例60眼中，單純玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗組（單純注藥組，開始時、4周、8周注藥，檢測時間均為注藥后1周） 、單純眼底激光治療組 （單純激光組，全視網(wǎng)膜光凝同時黃斑格柵樣光凝治療） 和玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合全視網(wǎng)膜光凝同時黃斑格柵樣光凝聯(lián)合治療組 （聯(lián)合治療組，于注藥1周行全視網(wǎng)膜光凝同時黃斑格柵樣光凝） ，每組各20眼。所有患眼均治療前后行最佳矯正視力 （best corrected visual acuity，BCVA） 、裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相、B超、眼壓、OCT檢查，定期FFA檢查。采用德國海德堡公司OCT儀進行快速黃斑掃描程序檢測CMT 。所有FFA、OCT圖像結(jié)果由2名有經(jīng)驗眼科醫(yī)師完成，保證結(jié)果的一致性。比較3組治療前后，組間與組內(nèi)1周、4周、8周、12周的BCVA及CMT變化。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析，數(shù)據(jù)以表示。組內(nèi)治療前后BCVA、CMT比較采用配對t檢驗，組間治療前后BCVA、CMT比較采用單因素方差分析，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者術(shù)前、術(shù)后BCVA比較

聯(lián)合治療組激光治療后1周、4周、8周、12周與術(shù)前比較BCVA均顯著升高 （P＜ 0.05） ；聯(lián)合治療組治療后12周時與8周時比較BCVA顯著升高 （P＜0.05） 。單純注藥組治療后1周、4周、8周、12周與術(shù)前比較BCVA顯著升高 （P＜ 0.05） 。單純激光組術(shù)后1周、4周與術(shù)前比較BCVA無統(tǒng)計學差異 （P＞ 0.05） ，12周時與術(shù)前比較BCVA顯著升高 （P＜ 0.05） ，且療效穩(wěn)定。單純注藥組與單純激光組4周內(nèi)比較BCVA有統(tǒng)計學差異 （P＜ 0.05） ，而8周后2組比較無統(tǒng)計學差異 （P＞ 0.05） 。聯(lián)合治療組及單純注藥組治療1周后均能提高患者視力，而且聯(lián)合治療組較單純注藥組療效更明顯。見表1。

2.2 3組患者術(shù)前、術(shù)后CMT比較

聯(lián)合治療組治療后1周、4周、8周、12周與術(shù)前比較CMT顯著降低；各時間點與單純注藥及單純激光組比較均有統(tǒng)計學差異 （均P＜ 0.05） 。單純注藥組治療后CMT與術(shù)前比較顯著降低 （均P＜ 0.05） ，4周內(nèi)與單純激光組比較具有統(tǒng)計學差異 （P＜ 0.05） ，而8周后2組比較無統(tǒng)計學差異 （P＞ 0.05） 。單純激光組術(shù)后1周、4周CMT與術(shù)前比較無統(tǒng)計學差異 （均P＞0.05） ；8周、12周時與術(shù)前比較有統(tǒng)計學差異 （均P＜0.05） 。聯(lián)合治療組及單純注藥組治療1周后均能提高患者視力，降低黃斑水腫，聯(lián)合治療組較單純注藥組療效更明顯。單純激光組術(shù)后4周內(nèi)視力提高不明顯，個別患者黃斑水腫加重、視力下降，但8周后與單純注藥組無明顯差異。見表2。

表1 3組患者術(shù)前 （0周） 、術(shù)后1、4、8、12周BCVA比較Tab.1 Comparison of the preoperative（0 week）and postoperative（1，4，8，12 weeks） BCVA at each time point in the three groups

表2 3組患者術(shù)前 （0 week）和術(shù)后 （1、4、8、12周） CMT比較Tab.2 Comparison of the preoperative（0 week）and postoperative（1，4，8，12 weeks）CMT at each time point in the three groups

3 討論

DME是由糖尿病引起在黃斑中心凹1個視盤直徑范圍內(nèi)，細胞外液積聚所致的視網(wǎng)膜增厚或硬性滲出沉積。DR 10 年發(fā)病率高達 74%，其中 17% 患者發(fā)展為增生性DR，25 年發(fā)病率為 97% 。DME 10年發(fā)病率為 20%～25%，25 年發(fā)病率為29%， DME成為糖尿病患者主要的致盲原因。

既往臨床試驗研究［5-6］結(jié)果顯示，眼內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF） 藥物或抗炎藥對 DME 的治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)激光治療。常用抗 VEGF 藥物有貝伐單抗、雷珠單抗和康柏西普，本研究中球內(nèi)注射藥采用雷珠單抗，研究結(jié)果顯示，單純注藥組注藥1周后能提高患者視力，降低黃斑水腫。單純注藥組治療后BCVA和CMT與術(shù)前比較均有明顯改善，8周內(nèi)療效優(yōu)于單純激光組。單純激光組術(shù)后1周、4周BCVA和CMT與術(shù)前比較無明顯改善，甚至單純激光組個別患者激光術(shù)后黃斑水腫加重或葡萄膜嚴重引起視力下降，可能與激光能量大或1次激光數(shù)量多、患者眼底病變處于活躍期以及患者個體差異有關(guān)。此類患者給予球后注射曲安奈德后好轉(zhuǎn)，但術(shù)后12周時2組視力與黃斑水腫程度比較無統(tǒng)計學差異，從長期隨診看，激光治療組效果更趨于平穩(wěn)。玻璃體腔內(nèi)抗VEGF 療法雖然效果確切，相對安全，但治療 DME需要多次注射，有眼內(nèi)感染風險［7］，因此對視網(wǎng)膜局部影響較重，并且加重患者經(jīng)濟負擔，在整個治療過程中并發(fā)癥也可能增加。另外激光療法可以封閉液體滲漏并促進微動脈瘤的內(nèi)皮修復。同時，還可以刺激視網(wǎng)膜色素上皮細胞，導致細胞因子和生長因子的激活和表達上調(diào)，使 DME滲出的細胞外液重吸收［8］。 此外，激光治療還可以減少視網(wǎng)膜缺血區(qū) VEGF產(chǎn)生。因此視網(wǎng)膜光凝仍是治療DME的基礎(chǔ)［9］。因此，單純注藥組與單純激光組均能改善黃斑水腫，提高視力，對DR均有一定療效。

本研究中聯(lián)合治療組采用球內(nèi)注藥聯(lián)合眼底激光治療，治療1周、4周、8周、12周后BCVA和CMT與術(shù)前及組間比較療效顯著，且隨訪12周內(nèi)效果穩(wěn)定。 聯(lián)合治療組及單純注藥組在注藥后1周均能提高患者視力，降低黃斑水腫。聯(lián)合治療組的明顯優(yōu)勢是可以減少反復球內(nèi)注藥引起的視網(wǎng)膜損傷。由于激光治療在注藥術(shù)后1周進行，激光術(shù)后引起加重黃斑水腫的發(fā)生率大大降低，明顯改善視功能。近期有研究［9-10］表明玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗聯(lián)合激光對視網(wǎng)膜非灌注區(qū)的治療其視力恢復優(yōu)于單用貝伐單抗療法，與本研究結(jié)論一致。

由于本研究隨訪時間短，未對DME患者是否需多次球內(nèi)注藥，有效間隔時間需要多長等方面給予指導，是否有更安全有效的途徑及避免多次注藥等需要進一步研究。今后要深入進行DME病理生理學研究，同時需要更多臨床研究來證實 DME 患者的療效。建議提倡個體化治療方案，以便提高治療的有效性。