高危因素視角下胰腺癌篩查的經濟效益研究

徐康捷，江華，劉娜娜，肖月，鞏昕，薄小杰，王春旭，陳寧，耿莎莎，王朝昕

近年來，胰腺癌的發(fā)病率逐漸上升，其死亡人數(shù)占癌癥死亡原因的第4位［1］。根據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)，2014年胰腺癌的發(fā)病率在我國全國主要惡性腫瘤中排第10位［2］。其中，上海市是我國胰腺癌發(fā)病較高的地區(qū)，尤其近幾十年來，發(fā)病率明顯增長［3］。隨著新醫(yī)改對慢性病的重視，2016年我國用于各類癌癥防治和篩查的資金投入由2015年的770.6萬元增長至40.27億元，宣傳力度也不斷加大，尤其是在控煙和早診早治方面調撥了專項資金［4］。但面對如胰腺癌這樣發(fā)病率較低、人均篩查費用較高的腫瘤，難以開展如肝癌、大腸癌等的大規(guī)模篩查。如何改進現(xiàn)階段篩查手段的弊端做到早診早治？如何避免多種單一危險因素篩查造成的人群重復、成本疊加問題？如何選取科學的、可操作性強的復合高危影響因素？這些均是胰腺癌篩查中亟須解決的問題。本研究采用文獻研究法收集胰腺癌的高危因素并對其交互作用進行分析，構建癌癥篩查方式替代的經濟效益模型，以測算不同篩檢方式的經濟成本，以期為癌癥篩查策略的制定提供理論支持和決策依據(jù)。

1 資料與方法

本研究分為2個階段：（1）胰腺癌高危因素收集階段，采用文獻研究法。（2）癌癥篩查替代的經濟效益模型構建階段。由于疑似病例的篩查手段和檢查費用難以衡量和預測，本研究選取目前應用廣泛且有效的癌抗原19-9（CA19-9）檢測為胰腺癌篩查方法［5］，并以上海市浦東新區(qū)為例，對結合高危因素進行胰腺癌篩查的經濟效益進行分析。

1.1 胰腺癌高危因素收集

1.1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）原始資料為已公開發(fā)表的文獻；（2）文獻類型為期刊論文、專著、學位論文、會議報告等；（3）文獻語種限制為中文和英文；（4）對胰腺癌的危險因素進行了臨床檢驗或文獻綜述；（5）危險因素的OR值限制在95%CI內。排除標準：（1）研究內容與胰腺癌篩查路徑及高危因素交互作用相關度低；（2）文獻類型為報道、新聞、書信、報紙、評論等。

1.1.2 文獻檢索與篩選及資料提取 以“胰腺癌（pancreatic cancer）”and“危險因素（risk factors）”or“病因（etiology）”為檢索條件，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、Web of Science中檢索與胰腺癌危險因素相關的文獻，檢索日期為建庫至2018-02-28。在符合納入標準的文獻中，統(tǒng)計各項胰腺癌危險因素的提及率，選取共識度較高的危險因素和交互作用，縮小結果范圍，提高檢索效率。將初次篩檢出的文獻導入EndNote X7軟件，查重后，逐一閱讀文章題目與摘要，排除明顯不相關的文獻；然后進一步閱讀全文，篩選出合格文獻。提取的主要資料包括：胰腺癌發(fā)病率、胰腺癌危險因素及OR（95%CI）、胰腺癌危險因素間的交互作用等。由2名研究員按照預先制定的納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如有分歧通過協(xié)商或與第3名研究員討論解決。

1.2 經濟效益模型構建

1.2.1 模型構建 采用Excel 16.11.1軟件錄入數(shù)據(jù)并進行描述性統(tǒng)計分析。假設：某地區(qū)總人數(shù)為X人，胰腺癌的發(fā)病率為Pi，該地區(qū)CA19-9篩查醫(yī)保（三級醫(yī)院）單價為Y元，A危險因素的OR值為OA。則可以得出：該地區(qū)患胰腺癌人數(shù)W=X×Pi，該地區(qū)進行全人群篩查的成本Ce=X×Y，該地區(qū)全人群篩查的單個病例成本Cs=（X×Y）/（X×Pi），該地區(qū)A類高危人群中胰腺癌發(fā)病率PA=Pi×OA［6］，該地區(qū)A類高危人群中患胰腺癌人數(shù)WA=PA×A類人群數(shù)，該地區(qū)A類高危人群篩查成本CA=A類人群數(shù)×Y，該地區(qū)A類高危人群篩查單個病例成本CAs=CA/WA，該地區(qū)全人群篩查與A類高危人群篩查成本降低比RA=（Cs-CAs）/Cs，該地區(qū)全人群篩查與A類高危人群篩查效率提高比EA=（PA-Pi）/Pi。

本研究中，上海市浦東新區(qū)常住人口（X）來源于《2017上海統(tǒng)計年鑒》［7］，胰腺癌發(fā)病率（Pi）來源于國家癌癥中心發(fā)布的2013年大城市胰腺癌發(fā)病率［8］，Y來源于上海市某三級甲等醫(yī)院均次費用，吸煙人群比例來源于中國疾病預防控制中心發(fā)布的《2015中國成人煙草調查報告》［9］，糖尿病發(fā)病率來源于2017年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的我國糖尿病患病率［10］。

1.2.2 經濟效益模型的效度分析 （1）采用專家判斷法對模型的內容效度進行評價，結果表明，模型的內容效度較好。（2）采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件通過因子分析法對模型的結構效度進行檢驗，結果顯示，KMO值為0.78，＞0.70，表明模型的結構效度良好［11］。

2 結果

2.1 胰腺癌高危因素及交互作用

2.1.1 胰腺癌高危因素的檢索結果 最終納入符合標準的文獻121篇，文獻檢索流程見圖1。共涵蓋胰腺癌危險因素19個，提及率＞20.0%的高危因素共7個（見表1）。因在文獻分析過程中，未找到慢性胰腺癌、家族遺傳因素的發(fā)病率；飲食、大量飲酒因素存在細節(jié)問題，無法從本人及家屬處獲得精確數(shù)據(jù)；不同年齡者的胰腺癌患病OR值不同，且人口普查年齡劃分依據(jù)不同（這也是導致近年來對上述因素與胰腺癌之間關系的研究存在爭議的原因）。因此，本研究選取提及率排在前2位且數(shù)據(jù)相對準確、可靠的吸煙、糖尿病因素作為篩查思路中的兩大高危因素進行分析。

2.1.2 吸煙、糖尿病因素的交互作用 于2017年在上海市浦東新區(qū)3家三級醫(yī)院的體檢人群中，抽取胰腺癌患者139例（病例組，均經病理檢查確診）、非胰腺癌者343例（對照組），收集其吸煙和患糖尿病情況，采用Logistic回歸進行交互作用分析。結果顯示，吸煙、糖尿病對胰腺癌發(fā)病的影響存在正相加交互作用〔SI=1.989，AOR（95%CI）=29.943（5.358，167.332），見表2〕。

2.2 結合高危因素及其交互作用進行胰腺癌篩查的經濟效益分析 上海市浦東新區(qū)2017年常住人口550.10萬人［7］，按照2017年2月國家癌癥中心發(fā)布的大城市胰腺癌發(fā)病率0.962/萬人［8］計算，浦東新區(qū)患有胰腺癌的人數(shù)約為529.196人。某三級甲等醫(yī)院提供的CA19-9篩查醫(yī)保（三級醫(yī)院）單價為65元，若采用CA19-9作為篩查因子對浦東新區(qū)所有常住人口進行普查，共需花費35 756.500萬元，確診1例疑似病例要進行的單一項目篩查手段成本約為67.57萬元。

2011—2015年我國15歲及以上城鄉(xiāng)常住居民的吸煙率基本穩(wěn)定在27.7%［9］，2017年我國的糖尿病患病率為10.9%［10］。結合吸煙和糖尿病高危因素的單一篩查和交互作用篩查進行經濟效益分析：（1）浦東新區(qū)的吸煙人群數(shù)約為152.38萬人，檢出胰腺癌的比例為10.086/萬人，患病人數(shù)約為1 536.822人，采用CA19-9作為篩查因子對浦東新區(qū)所有吸煙人群進行篩查，共需花費9 904.551萬元，為確診1例疑似病例要進行的單一吸煙項目篩查手段成本約為6.44萬元，相較全人群篩查成本降低了90.462%，篩查效率提高了948.4%。（2）采用同種計算方法，結合糖尿病因素進行胰腺癌篩查較全人群篩查成本降低了83.523%，篩查效率提高了506.9%。（3）將吸煙與糖尿病交互作用引入胰腺癌篩查中，在兩種高危因素的共同作用下，若兩種人群無交叉，則目標人群占全人群比例最大（P=P1+P2=38.6%），若兩種人群有交叉，則目標人群占全人群比例最小〔P=1-（1-P1）×（1-P2）=35.58%〕。結合吸煙、糖尿病因素交互作用的胰腺癌篩查目標人群為195.73～212.34萬人，患病人數(shù)為5 637.908～6 116.449人，采用CA19-9進行篩查，確診1例疑似病例的成本為2.08萬～2.45萬元，相較于全人群篩查成本降低了96.377%～96.922%，篩查效率提高了2 894.3%（見表3）。

圖1 胰腺癌危險因素相關文獻的篩查流程圖Figure 1 Flow chart for screening and enrollment of the studies concerning pancreatic cancer risk factors

表1 胰腺癌危險因素的文獻研究結果（提及率＞20.0%）Table 1 Seven leading risk factors for pancreatic cancer in the included studies

表2 吸煙、糖尿病對胰腺癌發(fā)病影響的交互作用分析Table 2 Interaction between diabetes mellitus and smoking on the incidence of pancreatic cancer

表3 上海市浦東新區(qū)全人群、吸煙人群、糖尿病人群、吸煙及糖尿病交互人群胰腺癌篩查的經濟效益比較Table 3 Economic benefits of pancreatic cancer screening among the whole population，smokers，diabetics，smokers with diabetes in Pudong New Area of Shanghai

3 討論

3.1 利用高危影響因素改進胰腺癌的篩查方式具有重大意義 現(xiàn)有的胰腺癌篩查手段成本高、效益低，為確診1例疑似病例要進行的單一項目篩查手段成本約為67.57萬元，代價高昂，想要實現(xiàn)上海市范圍的胰腺癌篩查則經濟成本更為巨大，已經不適用于上海市這類大城市的醫(yī)療需求。同時，也會造成社會醫(yī)療資源的嚴重浪費。因此，本研究引入胰腺癌的高危因素，明確高危人群，縮小目標人群范圍，實現(xiàn)早診斷、早治療。通過對吸煙、糖尿病因素進行單一分析，發(fā)現(xiàn)：在吸煙人群和糖尿病患者中，胰腺癌的發(fā)病率分別為10.086/萬人和5.838/萬人，高于全樣本人群的發(fā)病率0.962/萬人；將高危因素納入胰腺癌的篩查體系中能夠有效降低篩查成本，提高篩查效率；但是危險人群的范圍常存在交叉，若采用每一項高危因素的單一篩查，會導致目標人群的交叉、成本的無意義增加，從本質上，依舊會造成資金重復投入在一個篩查對象上的問題。因此，本研究提出了進行高危因素交互作用的思路，在同時暴露于吸煙和糖尿病的高危人群中進行篩查。以上海市浦東新區(qū)為例，篩查目標人群被縮小到195.73萬～212.34萬人，患病人數(shù)為5 637.908～6 116.449人。采用CA19-9進行胰腺癌的篩查，確診1例疑似病例花費2.08萬～2.45萬元，這種思路能夠在極大概率上快速準確地縮小目標人群范圍，以更短的時間、更低的成本，完成對某地區(qū)的胰腺癌篩查。

3.2 高危因素視角下的篩查手段為胰腺癌的篩查和衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展提供了新的方向 通過結合多種高危因素來縮小病患范圍的手段在國內的胰腺癌篩查工作中并不常見，大多還是依賴于高昂的檢查和病變的惡化，因此導致了胰腺癌防治的難度較高和生存率較低。本研究提出的篩查思路能夠做到“有的放矢”，將有限的時間和醫(yī)療資源投放在最有可能患病的人群中，做到早診斷、早治療。該思路不僅對胰腺癌的篩查有著重要的經濟和現(xiàn)實意義，同時也為其他衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展提供了新的方向和視角。

3.3 本研究的理論基礎與展望 本研究中選取的胰腺癌高危因素，是通過對多個數(shù)據(jù)庫納入標準文獻的薈萃分析得出的現(xiàn)階段被相關領域普遍認可的因素，測量項目涵蓋了胰腺癌高危因素的各個方面。最終選取的吸煙、糖尿病因素為提及率排在前2位且數(shù)據(jù)相對準確、可靠的高危因素。早在1986年，WHO國際癌癥研究中心就宣布吸煙與胰腺癌的發(fā)病有重要關系，且患病的危險性隨吸煙量的上升而增加［12］，這也是一項目前被確認下來的對胰腺癌發(fā)病有確定作用的危險因素。針對糖尿病與胰腺癌的研究表明，糖尿病與胰腺癌之間存在著密切關系，目前主要有3種不同的觀點：（1）糖尿病患者的胰腺癌發(fā)病率較非糖尿病者明顯增加，糖尿病可能是胰腺癌的危險因素之一；（2）糖尿病可能是胰腺癌的首發(fā)癥狀，是胰腺癌引起的癥狀之一［13］；（3）糖尿病既是胰腺癌的臨床表現(xiàn)又是其危險因素［14］。雖然不同的研究結果對糖尿病與胰腺癌之間的因果關系存在爭議，但是幾乎在所有的病例對照研究中，均證明了糖尿病對胰腺癌有影響，患有糖尿病者具有更大的潛在患有胰腺癌的可能性。同時，本課題組前期研究和既往文獻研究結果均顯示，吸煙與糖尿病存在明顯的交互作用［15］。

本研究雖然使用了大量嚴謹?shù)臄?shù)據(jù)對胰腺癌的高危因素和篩查成本進行統(tǒng)計分析，但是在高危因素的選取和成本的核算中有著無法避免的局限性。如胰腺癌家族史、飲食習慣、大量飲酒、職業(yè)暴露等因素的患病人群和概率無法進行準確的數(shù)據(jù)測量，在成本的核算中，因為患者的個體特征無法統(tǒng)計確切的全浦東新區(qū)篩查成本，僅采用了被廣泛使用的CA19-9篩查技術在三級醫(yī)院醫(yī)保條件下的單價。在未來的研究中，將對各危險因素之間的交互作用進行更加深入的研究，致力于為胰腺癌的篩查提出一整套科學、高效的篩查手段和方案。

作者貢獻：徐康捷、王朝昕負責研究構思、文章撰寫；劉娜娜、肖月、鞏昕、薄小杰負責文獻收集；江華、耿莎莎負責數(shù)據(jù)收集；王春旭、陳寧負責數(shù)據(jù)整理、分析。

本研究無利益沖突。