D-二聚體檢測在復發(fā)性腦靜脈血栓形成患者中的臨床意義

方嫻靜吉康祥沈 衛(wèi)

（1、浦東新區(qū)滬東衛(wèi)生服務中心，上海200000；2、普陀區(qū)中心醫(yī)院，上海200000；3、三林康德社區(qū)衛(wèi)生服務中心，上海200000）

腦靜脈血栓形成（Cerebral Venous Thrombosis，CVT）是臨床相對少見的累及顱內(nèi)靜脈或靜脈竇的血栓性疾病，好發(fā)于中青年人群，尤其女性[1]。CVT急性期約90%的患者具有頭痛癥狀，其他的常見癥狀包括神經(jīng)功能缺損、癲癇和意識障礙[2]?？鼓委熓亲钪饕彩亲钇占暗闹委煼绞剑彩羌毙云诤箢A防復發(fā)的主要方法。盡管以抗凝治療為主的急性期治療可以控制大多數(shù)患者的病情并取得臨床改善，然而作為血栓性疾病的最主要危險因素如遺傳性血栓傾向，其本身不可消除，因此CVT后仍然具有較高的復發(fā)風險[1]。D-二聚體作為凝血激活而形成的交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用于產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，既可反映凝血酶的活性，又可反映纖溶酶的活性，對于CVT的診斷、療效觀察和預后判斷有重要意義[3]。D-二聚體在初發(fā)的CVT患者急性期的臨床意義已有較多的研究，然而D-二聚體在復發(fā)性CVT的的應用，目前國內(nèi)未見相關報道。本研究目的是探討血清D-二聚體檢測在復發(fā)性腦靜脈血栓形成患者中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年1月至2017年6月在滬東衛(wèi)生服務中心門診隨訪了75例CVT恢復期患者，其中出現(xiàn)復發(fā)的CVT患者共有10例，其中男性2例，女性8例，平均年齡37歲。收集患者的人口學特征、臨床癥狀、危險因素（包括停止抗凝治療）以及血漿D-二聚體化驗。所有患者經(jīng)后續(xù)的頭顱MRI/MRV或CT/CTV復查確診CVT復發(fā)。以同期門診CVT恢復期未復發(fā)患者作為對照組，男性30例，女性35例，平均年齡42歲，對照組均無近期感染、外傷或其他血栓性疾病。

1.2 標本采集及檢測方法

10例復發(fā)性CVT患者在出現(xiàn)癥狀復發(fā)當天采集靜脈血2ml，采用雙抗體夾心固相酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法檢測D-二聚體水平。試劑盒由上海太陽生物技術公司提供。嚴格按照試劑盒說明書操作。具體方法：置入枸櫞酸鈉抗凝試管（0.13mmol/L枸櫞酸鈉0.2ml、血液1.8ml），將血液標本置入離心機中行血清分離，速率為3000r/min，分離血漿，置入-20℃低溫保存待檢。對照組為同期門診CVT恢復期未復發(fā)患者的檢測結果。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，方差不齊采用秩和檢驗。兩組均數(shù)之間的比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 隨訪的CVT恢復期患者主要遺留癥狀

在隨訪的75例CVT恢復期患者中，主要的癥狀和體征集中表現(xiàn)在頭痛23例，局灶性神經(jīng)缺損19例，癲癇19例，視覺障礙14例。詳見表1。

2.2 復發(fā)性CVT患者的臨床特征和危險因素

所有復發(fā)性CVT患者有2例在初次CVT后遺留有頭痛癥狀，其余8例無明顯癥狀。復發(fā)的所有10例患者均出現(xiàn)新發(fā)癥狀或原有頭痛癥狀加重。其中出現(xiàn)新發(fā)頭痛癥狀6例，原有頭痛遺留癥狀的患者2例出現(xiàn)頭痛加劇，癲癇1例，意識障礙1例。詳見圖1。

10例患者均明確存在一個或一個以上的CVT危險因素，包括過早停止口服抗凝藥物6例，遺傳性血栓傾向5例（抗凝血酶、蛋白C或蛋白S缺乏），再次口服避孕藥1例，感染后脫水1例。對照組無頭痛、癲癇或意識障礙癥狀。詳見圖2。

2.3 復發(fā)性CVT組和對照組血清D-二聚體水平比較

復發(fā)性CVT組10例患者中有9例高于正常值上限 500ng/L，而對照組全部為陰性（＜500ng/L），二組比較具有顯著性的統(tǒng)計學差異（P＜0.01）。詳見表2。

表1 75例隨訪CVT患者恢復期遺留癥狀

圖1 復發(fā)性CVT臨床特征

圖2 復發(fā)性CVT危險因素

3 討論

D-二聚體水平是CVT患者急性期的重要檢測指標，在早期診斷和預測CVT方面具有較高的敏感性和特異性，除有助于診斷或提示CVT外，還有助于CVT與其他非血栓性病因引起的靜脈竇狹窄或閉塞的鑒別診斷[4]。例如，某些CVT與非血栓性靜脈竇狹窄的臨床表現(xiàn)極其相似，當僅有顱高壓癥狀時甚至無法區(qū)分，而兩者的治療方法和臨床轉(zhuǎn)歸又完全不同，CVT的進展容易導致病情迅速惡化甚至死亡，而非血栓性靜脈竇狹窄或閉塞通常顱高壓狀態(tài)相對穩(wěn)定。此時，D-二聚體水平可作為鑒別這兩種疾病的血漿分子標志物。然而有關D-二聚體與腦靜脈竇血栓形成的相關性的研究中，大多數(shù)關注于其在急性期CVT患者的診斷、鑒別診斷以及轉(zhuǎn)歸的臨床意義上，缺乏與復發(fā)性CVT的相關研究。我們因此回顧了在本院門診隨訪的并經(jīng)后續(xù)的影像學檢查確診為CVT復發(fā)的患者臨床資料及血漿D-二聚體水平，經(jīng)與同時期健康體檢人員的D-二聚體檢測數(shù)據(jù)進行對照，以此明確D-二聚體是否與CVT復發(fā)具有相關性。我們發(fā)現(xiàn)在所有10例復發(fā)患者中，有高達9例患者D-二聚體水平增高，這一比例甚至高于初發(fā)CVT的患者[5]，而對照組只有2例D-二聚體水平增高。因此證明D-二聚體水平在預測CVT復發(fā)方面同樣具有很高的敏感性和特異性。

血栓性事件的復發(fā)可能還包括下肢深靜脈血栓形成、缺血性卒中、肺栓塞和四肢血管栓塞。由于各部位血管內(nèi)血栓形成的臨床癥狀差異性極大，因此尋求適合于多種復發(fā)性血栓性疾病的指標作為疾病活動或復發(fā)的預測因子，對于血栓性疾病的臨床隨訪，尤其是在基層或社區(qū)醫(yī)院進行隨訪具有重要意義。重要的是，D-二聚體具有檢測方面、迅速、成本低和容易普及的特點，非常適合于作為隨訪檢測項目。

血栓事件復發(fā)與血栓危險因素及過早停止抗凝治療有關[6]。首先，作為血栓性疾病患者，往往存在不可糾正的遺傳性血栓傾向。對于CVT患者而言，常見的遺傳性血栓傾向包括抗凝血酶缺乏、蛋白C或蛋白S缺乏癥和純合子因子V Leiden基因突變[1]。不同的遺傳缺陷可能伴有不同的復發(fā)風險。一項研究試圖通過確定家族隊列中哪些遺傳性血栓傾向?qū)е聫桶l(fā)性靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率較高，以此對血栓形成的風險進行分層[7]。該研究納入了2，479例靜脈血栓栓塞患者中，累積復發(fā)率最高的遺傳性血栓形成傾向是抗凝血酶、蛋白C或蛋白S缺乏癥，這類患者總的血栓事件復發(fā)率在2年為19%，5年為40%，10年為55%。而因子V Leiden雜合子、凝血酶原G20210A雜合子或因子VIII升高引起的遺傳性血栓傾向累積復發(fā)率確定為2年7%，5年11%，10年25%。其次，停止抗凝治療也可能導致復發(fā)。在一項研究中，研究人員評估了首次診斷為CVT的患者在停止抗凝治療后血栓事件的復發(fā)風險。該項研究共納入145名患者，結果發(fā)現(xiàn)具有嚴重血栓傾向的患者再發(fā)血栓事件的風險是沒有血栓形成傾向患者的4倍，相比之下，具有輕度血栓傾向的患者再發(fā)血栓事件的風險與沒有血栓傾向的患者相當[6]。我們的數(shù)據(jù)中，停止口服抗凝藥物的比例高達60%，除提示患者依從性普遍不高外，同樣支持過早停止抗凝治療會增加CVT復發(fā)。

值得注意的是，在急性期存活的患者中，盡管70%-80%可以恢復沒有功能殘疾，但慢性癥狀很常見如頭痛和疲勞[2，8]。與此一致，我們研究中也有2例患者在初次CVT后遺留有頭痛癥狀。重要的是，這2例復發(fā)的CVT患者除原有頭痛加劇外，伴有D-二聚體水平增高。對于遺留頭痛癥狀的患者，由于頭痛本身存在一定的波動性，加之頭痛難以量化的特征，可能很難單純從頭痛癥狀變化識別出再次復發(fā)的患者，而D-二聚體簡便易行，結果可靠，因此對于患者頭痛加劇的患者D-二聚體檢測有助鑒別是否為CVT復發(fā)或者原有癥狀的波動。本研究中最終通過影像學明確診斷CVT復發(fā)的患者中，有9例出現(xiàn)D-二聚體水平升高，僅有1例陰性，特異性達90%。

結 論

新發(fā)頭痛癥狀或原有頭痛癥狀加劇是CVT復發(fā)最常見的癥狀。除遺傳性血栓傾向外，過早停止口服抗凝藥可能是最常見的危險因素。D-二聚體水平升高在診斷復發(fā)性CVT同樣具有較高的敏感性和特異性，加之D-二聚體檢測簡便、易行，因此適合于作為CVT患者隨訪的常規(guī)檢測指標。