成人肝臟移植中擴大標準的供體和標準供體的應用比較

王 營，杜英東，于建秀，張豪潔，吳 偉，姜 璐，趙 亮，楊 強，王 曉

肝臟移植是目前公認的治療終末期肝病的最有效措施。然而，隨著等候肝移植患者數量的穩(wěn)步增加，與之相應的供體數量卻相對不足。第18屆國際肝移植學會年會的一個重要議題就是多渠道擴大供肝來源，除開展活體肝移植及劈離式肝移植外，提高擴大標準供肝的利用率，是擴大供肝來源的重要途徑。擴大標準的供體一般分為兩類：供體相關性和外科技術相關性供體。前者包括：年齡＞60歲；供肝大泡性脂肪變＞30%；供體在重癥監(jiān)護病房所待時間＞7 d；血流動力學的危險因素包括：長期的低血壓（舒張壓＜60 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa，＞2 h），應用多巴胺10μg/kg·min，超過6 h以維持血壓；或需要2種縮血管藥物維持血壓達6 h以上；冷缺血時間＞12 h；在主動脈阻斷前有高鈉血癥存在（＞160 mEq/L）［2］。此外，無心跳供肝以及血清病毒學陽性、不能解釋死亡原因、患有肝外惡性疾病、活動性的細菌感染、高風險的生活方式等供體也屬于此類范疇［3］。外科技術相關性擴大標準的供體主要包括：劈離式供肝和活體供肝［4］。自2003年12月—2009年12月，筆者所在科共施行原位肝臟移植126例，其中接受標準供體的肝臟移植74例，應用擴大標準的供體52例，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 該研究擴大標準的供體中，男40例，女12例；年齡＞60歲者30例，≤60歲者22例。丙肝抗體陽性2例，表面抗原陽性6例，冷缺血時間＞12 h者20例，心臟死亡供體2例，所有供肝均為中度以下脂肪肝。供體熱缺血時間3～5 min，平均3.5 min。其中含有1～2個風險因子的供體35例（E1組），含有3個以上風險因子的供體17例（E2組）。

接受擴大標準供體的52例受體中，原發(fā)性肝癌患者22例，其中丙型肝炎病毒陽性者2例，乙型肝炎病毒陽性者18例，膽管細胞癌2例；暴發(fā)性肝功能衰竭者6例，其中藥物導致者3例，乙型肝炎引起者3例；肝硬化患者24例，其中原發(fā)性膽汁性肝硬化2例，酒精性肝硬化1例，其余均為乙型肝炎后肝硬化。

接受擴大標準供體的52例受體中，MELD評分＜20者41例，MELD評分＞20者11例。

接受標準供體的74例受體中，原發(fā)性肝癌10例，其中乙型肝炎病毒陽性9例，膽管細胞癌1例；肝功能衰竭32例，其中藥物導致者6例，乙型肝炎引起者26例；終末期肝硬化32例，其中原發(fā)性膽汁性肝硬化2例，酒精性肝硬化4例，余均為乙型肝炎后肝硬化。接受標準供體的74例受體中，MELD評分＜20者21例，MELD評分＞20者53例。

所有病例中除2例肝腎聯(lián)合移植患者外均未做體外靜脈轉流。所有供體中梅毒抗體、艾滋病抗體均為陰性。表面抗原陽性者術后予以拉米夫定、阿德福韋或恩替卡韋口服，同時肌肉注射乙型肝炎免疫球蛋白。

1.2 免疫抑制劑應用方案 術中常規(guī)應用甲強龍500 mg，術后采用FK506（或環(huán)孢素）、驍悉和甾醇類激素三聯(lián)免疫方案。甲基潑尼松龍240 mg開始，嚴格逐日遞減40 mg，減至40 mg后改潑尼松20 mg口服，每周減2.5 mg，減至5 mg后維持1個月，然后撤除。術后3個月內普樂可復濃度控制在8～10 ng/ml，環(huán)孢素濃度 C0控制在 150～200 ng/ml，C2控制在800～1000 ng/ml。前 3 個月驍悉給予 0.5 g，2 次/d，后改 0.25 g，2 次/d，服用 0.5 年后停掉。 丙型肝炎及惡性腫瘤患者潑尼松每周減5 mg，1個月后撤除。術后3個月內普樂可復濃度控制在6～8 ng/ml，環(huán)孢素濃度 C0控制在 150～200 ng/ml，C2控制在 800～1000 ng/ml。驍悉給予 0.5 g，2 次/d，3 個月后停服。

移植術后合并感染者，如果體溫持續(xù)在38℃以上，可停用激素及驍悉，FK506（或環(huán)孢素）減量或停服，直至體溫恢復正常后，再將FK506（或環(huán)孢素）濃度調至正常范圍。術后合并結核等特殊感染者可停用激素及驍悉，FK506（或環(huán)孢素）減量?；颊呷绻猿掷m(xù)低熱，則在密切監(jiān)測肝功的情況下完全停用免疫抑制劑。移植后合并腎功能不全者，術后第1天、第4天各給1劑舒萊，不用普FK506（或環(huán)孢素）。如果動脈條件良好，術后1 W可給予雷帕霉素2 mg，口服，1次/d；如果動脈條件較差，可將驍悉增加至1 g，1次/12 h，單用驍悉即可，1個月后逐漸轉換為雷帕霉素或雷帕霉素聯(lián)合驍悉。

1.3 常規(guī)治療方案 所有患者均于術后帶氣管插管轉至重癥監(jiān)護病房，給予呼吸機輔助呼吸，SIMV或PSV模式，待患者意識清醒，自主呼吸恢復，咳嗽有力后，逐漸脫機，拔除氣管插管。

常規(guī)治療：術前有感染病史者選用亞胺培南（泰能）或注射用頭孢吡肟（馬斯平），另外選用抗厭氧菌藥物甲硝唑或奧硝唑。若應用廣譜抗生素時間較長（2 W）以上，注意加用抗真菌藥物氟康唑或兩性霉素B脂質體，效果不佳或不能耐受者可選用醋酸卡泊芬凈（科賽斯）或米卡芬凈。巨細胞病毒或EB病毒血清學陽性者，給予注射用更昔洛韋。選用胃黏膜保護劑及質子泵抑制劑預防應激性潰瘍。

1.4 統(tǒng)計學方法 Kaplan-Meier法描繪患者生存曲線進行生存率的比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

該研究中，74例接受標準供體肝臟的受體半年后存活66例，半年總生存率為89.2%；1年后受體存活63例，1年總存活率為85.1%，2年后受體存活60例，2年總生存率為81.1%。52例擴大標準的供體被移植后受體半年后存活41例，半年總生存率為78.8%；1年后受體存活37例，1年總存活率為71.2%，2年后受體存活33例，4例患者死于腫瘤復發(fā)，2年總生存率為63.5%。接受標準供體和接受擴大標準供體的患者半年生存率及1年生存率無顯著差異，但2年生存率存在顯著性差異，主要與接收擴大標準供體的患者中腫瘤患者居多有關。

同標準供體組相比較接受擴大標準供體組受體術后半年生存率（χ2=2.55，P＞0.05）、1 年生存率沒有顯著差別（χ2=3.64，P＞0.05），但接受標準供體組受體2年生存率優(yōu)于接受擴大標準供體組受體（χ2=4.9，P＜0.05）。 同標準供體組相比較接受 E1 組擴大標 準供體組受體術后 半 年生存 率 （χ2=0.85，P＞0.05）、1 年生存率 （χ2=0.45，P＞0.05）、2 年生存率沒有顯著差別（χ2=0.23，P＞0.05）。 E2 組受體術后半年生存率（χ2=3.91，P＜0.05）、1 年生存率（χ2=8.67，P＜0.05）、2 年生存率（χ2=11.34，P＜0.05）均低于接受標準供體肝臟的受體。Meld評分＜20的患者接受E2組供體術后半年生存率（χ2=0.16，P＞0.05）、1 年生存率（χ2=0.16，P＞0.05）、2 年生存率（χ2=0.07，P＞0.05）與Meld評分＞20的患者接受E1組供體沒有顯著差異。

在供體年齡＞60歲；供肝輕至中度脂肪變；供肝冷缺血時間＞12 h；心臟死亡供體；供肝血清病毒學陽性；供肝質量＞1500 g等風險因素中，供肝冷缺血時間＞12 h是影響受體生存率的獨立危險因素。見表1。

表1 影響受體存活率的風險因素的多因素回歸分析

3 討論

該研究表明，供體冷缺血時間的延長是受體早期預后變差的主要因素。受體的因素尤其是Meld評分也影響著受體的預后。因此筆者強調同時研究包括受體因素和供體因素在內的重要性，匹配合適的供體和受體，以彌補各自的風險。從該研究可以觀察到受體的Meld評分、供體的冷缺血時間是影響受體短期預后的重要因素，接受標準供體和接受擴大標準供體的患者總體半年生存率及1年生存率無顯著差異，但2年生存率存在顯著性差異，主要與接受擴大標準供體的患者多為腫瘤患者有關。同時研究表明，風險因子數量少于2個的供體是可以采用的，風險因子數量大于2個的供體宜謹慎使用，或適用于一般情況良好的受體。該研究中因大部分腫瘤患者術前一般情況良好，耐受性較好，故筆者選擇了擴大標準的供體。但E2組內受體1年生存率與2年生存率相比較，沒有明顯差異，說明風險因子數量大于2個的供體對于中長期預后影響不明顯。

當受體有機會進行肝臟移植治療時，放棄Meld評分較高的患者或放棄年齡較大的供體都是不現實的，唯有減少冷缺血時間及溫缺血時間是改善受體愈后的優(yōu)先措施［5，7］。不同的移植中心都在探索找出一個理想的供－受體匹配評分，使之能表達出最好的供－受體之間的匹配，以便于不同的擴大標準的供體能適用于不同的受體。有研究認為，老齡供體并非原位肝臟移植的絕對禁忌，但老齡供體應用于丙型肝炎肝硬化患者后，復發(fā)的風險較高，因此建議老年供體最好應用在丙肝病毒陰性的受體［8］。病例中2例丙肝陽性的供體，1例輕度脂肪變性，另1例冷缺血時間較長，分別移植給2例丙肝陽性的肝癌患者，術后前者因腫瘤復發(fā)于1年后死亡，后者2年后仍然正常生活。患者HCV－RNA陽性，但一直無丙型肝炎的不適癥狀。有研究認為脂肪肝移植后照樣能取得較好的預后，但前提是發(fā)生脂肪變性的供體肝臟不再合并其他擴大標準的風險因素，如活體肝移植或劈離式肝移植等［9，10］。該組另有4例表面抗體陽性的供體，1例給予肝功Child C級的肝硬化受體，1例給予肝功Child B級的小肝癌受體，受體2年后仍健康存活。1例因雷公藤多苷中毒的暴發(fā)性肝功能患者緊急應用后，監(jiān)測患者留置的T型管，一直未見膽汁引出，受體一直未蘇醒，于3 d后死亡。分析該患者因雷公藤多苷中毒致暴發(fā)性肝功能衰竭急診入院，體內藥物尚不能正常代謝，植入新肝后，仍然受到體內藥物的影響，故出現原發(fā)性肝臟無功能。另1例大肝癌患者存活15月后因腫瘤復發(fā)并廣泛轉移死亡。所有患者術后均給予賀普丁口服，同時定期肌肉注射乙型肝炎免疫球蛋白。筆者認為，風險因素含量較多的供體（3個以上）應移植給術前Meld評分較低的受體，對于Meld評分較高的受體，應盡量選擇風險因素較少的或理想的供體。

總之，應用擴大標準的供體需具備的條件是：來自同一單位的專業(yè)的供體獲取隊伍、最短的冷缺血時間、最佳的熟練的移植團隊、最好的供受體之間的匹配、最佳的術后監(jiān)護隊伍及良好的相關設備支持。