1例產(chǎn)超廣譜β—內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌重癥肺炎患者的藥學監(jiān)護

孫瓊?cè)A　呂亞青　鄭文燦

中圖分類號 R974 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）03-0378-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.03.21

摘 要 目的：探討臨床藥師在重癥肺炎患者用藥中的作用。方法：臨床藥師參與1例產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）肺炎克雷伯菌重癥肺炎患者的治療過程。初始用藥方案為頭孢哌酮他唑巴坦、莫西沙星聯(lián)合更昔洛韋，臨床藥師根據(jù)患者血象感染指標升高建議停用頭孢哌酮他唑巴坦和莫西沙星，加用美羅培南；根據(jù)患者痰培養(yǎng)結(jié)果回報建議停用更昔洛韋，繼續(xù)使用美羅培南；根據(jù)患者臨床癥狀改善情況，建議對產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌需給予頭孢哌酮舒巴坦降階梯序貫治療，并建議停用頭孢哌酮舒巴坦和阿奇霉素。結(jié)果：醫(yī)師采納臨床藥師建議。經(jīng)治療后，患者體溫、實驗室指標恢復正常，痰培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰，胸部CT提示感染灶較前明顯吸收，患者出院后經(jīng)回訪發(fā)現(xiàn)其預(yù)后良好。結(jié)論：臨床藥師通過積極參與患者的藥物治療實踐，結(jié)合實驗室指標及痰培結(jié)果，為患者提供藥學監(jiān)護，調(diào)整用藥方案，提高了對重癥肺炎患者的救治率及藥物治療的安全性和有效性，同時對促進抗菌藥物的合理使用具有重要意義。

關(guān)鍵詞 產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶；肺炎克雷伯菌；重癥肺炎；臨床藥師；藥學監(jiān)護

ABSTRACT OBJECTIVE： To probe the role of clinical pharmacists in drug use of patients with severe pneumonia. METHODS： Clinical pharmacists participated in the treatment for a patient with ESBLs producing Klebsiella pneumoniae severe pneumonia. The patient was given cefoperazone tazobactam combined with moxifloxacin and ganciclovir initially. Clinical pharmacists suggested stopping cefoperazone tazobactam and moxifloxacin and additionally using meropenem according to the elevation of hemogram infection indexes； suggested stopping ganciclovir and continuously using meropenem according to the results of sputum culture； suggested providing cefoperazone sulbactam de-escalation sequential therapy for ESBLs producing Klebsiella pneumoniae and stopping cefoperazone sulbactam and azithromycin according to clinical symptoms of the patient. RESULTS： The physicians adopted the suggestions of clinical pharmacists. After treatment， body temperature and lab indexes of the patient recovered to normal； the result of sputum culture turned to negative. Chest CT showed that the infection focus was obviously absorbed compared to before. After discharged from hospital and followed up， the patient was found to have a good prognosis. CONCLUSIONS： Through actively participating in drug therapy， based on lab indexes and results of sputum culture， clinical pharmacists provide pharmaceutical care and adjust medication plan to improve treatment rate of patients with severe pneumonia and the safety and effectiveness of drug treatment， be of great significance to promote the rational use of antibiotics.

KEYWORDS ESBLs producing； Klebsiella pneumoniae； Severe pneumonia； Clinical pharmacist； Pharmaceutical care

肺炎克雷伯菌是臨床常見的革蘭氏陰性桿菌，屬于腸桿菌科細菌。超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）是由細菌質(zhì)粒介導的可水解β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的一類酶，產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌耐藥性較強，由于該菌株可同時整合多種耐藥基因，往往呈現(xiàn)多重耐藥[1]。重癥肺炎是一種起病急驟、臨床癥狀較重、病情進展迅速、病死率高、治療困難且預(yù)后較差的呼吸系統(tǒng)常見病與多發(fā)病。其臨床特點除肺炎中極為常見的呼吸系統(tǒng)癥狀外，通常伴有呼吸衰竭和其他系統(tǒng)明顯受累的表現(xiàn)[2-3]。由于部分醫(yī)師對抗菌藥物的藥效學和藥動學知識欠缺，而臨床藥師通過發(fā)揮藥學專業(yè)優(yōu)勢，協(xié)助醫(yī)師優(yōu)化藥物治療方案，同時開展藥學監(jiān)護，可提高臨床療效?，F(xiàn)將我院臨床藥師參與1例重癥肺炎患者抗感染治療的藥學實踐報道如下。

1 病例資料

現(xiàn)病史：患者，男，78歲，體質(zhì)量66 kg。2017年3月19日因受涼出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達38.2 ℃，自服布洛芬混懸液后體溫可暫恢復至正常；次日再次出現(xiàn)發(fā)熱，伴有咳嗽、咳痰，痰液為黏稠磚紅色，自服頭孢克洛膠囊后，咳嗽、咳痰未緩解，3月22日患者再次出現(xiàn)高熱伴呼吸急促、譫妄、嗜睡，于當日收入我院急診重癥加強護理病房（ICU）治療。既往史：高血壓10余年，糖尿病3余年，于2010年行冠狀動脈支架置入術(shù)。入院檢查：體溫39.1 ℃，心率128次/min，呼吸31次/min，血壓97/45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。雙下肺呼吸音減弱，右下肺呼吸音低，雙肺可聞及大量痰鳴音，未聞及明顯干濕性啰音。急診胸部CT提示：右肺中葉、下葉，左肺上葉感染；肺氣腫，右肺下葉肺大泡。輔助檢查：白細胞計數(shù)（WBC）12.9×109 L-1，中性粒細胞百分率（N，%）91.80%，降鈣素原（PCT）7.66 μg/L，C反應(yīng)蛋白（CRP）163.5 mg/L，血沉（ESR）102.00 mm/h，血小板（PLT）420×109 L-1；血肌酐（Cr）146 μmol/L，尿素氮（BUN）9.8 mmol/L；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）206 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）253 U/L。D-二聚體（D-Dimer）：陽性。入院診斷：重癥肺炎伴感染性休克，高血壓Ⅲ級極高危，Ⅱ型糖尿病，冠心病。

2 抗感染主要治療過程

患者完善相關(guān)輔助檢查后，在給予抗菌藥物治療前，留取血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)行病原學檢查。初始給予頭孢哌酮他唑巴坦（2.25 g，q8 h，靜脈滴注）聯(lián)合莫西沙星（0.4 g，qd，靜脈滴注）聯(lián)合更昔洛韋（250 mg，q12 h，靜脈滴注）。

3月23日，患者仍處于嗜睡，體溫未見明顯下降，血象中的感染指標較前有所升高，PCT升高至22.51 μg/L，醫(yī)師擬加用萬古霉素（1.0 g，q12 h，靜脈滴注），臨床藥師會診后，建議停用頭孢哌酮他唑巴坦和莫西沙星，加用美羅培南（1.0 g，q8 h，靜脈滴注），暫不加用萬古霉素，醫(yī)師采納此建議。

3月24日，患者能喚醒，體溫較前下降，PCT降低至12.36 μg/L，較之前明顯下降；痰培養(yǎng)結(jié)果回報：產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌（對亞胺培南、美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星、多黏菌素敏感，其余均為耐藥），同時真菌、病毒、血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)檢測結(jié)果回報結(jié)果均為陰性，臨床藥師結(jié)合培養(yǎng)結(jié)果和痰液性狀顏色，考慮該菌株為致病菌可能性較大，建議停用更昔洛韋，繼續(xù)使用美羅培南，同時復查痰培養(yǎng)，醫(yī)師采納此建議；當天外院專家會診后，考慮該患者社區(qū)發(fā)病，不排除有合并支原體等非典型病原菌感染可能，加用阿奇霉素（0.5 g，qd，靜脈滴注）聯(lián)合治療。

3月27日，患者仍有低熱，血象中的感染指標繼續(xù)下降，PCT降低至2.65 μg/L，痰培養(yǎng)結(jié)果回報：產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌（對亞胺培南、美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星、多黏菌素敏感，其余均為耐藥），繼續(xù)當前治療方案。

3月29日患者臨床癥狀明顯改善，PCT降低至0.83 μg/L，醫(yī)師擬換用阿米卡星（0.6 g，qd，靜脈滴注）降階梯序貫治療，臨床藥師建議對產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌需給予頭孢哌酮舒巴坦（3.0 g，q8 h，靜脈滴注）降階梯序貫治療，臨床醫(yī)師采納此建議。

4月3日，患者體溫、血象中的炎癥指標恢復正常，痰培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰，胸部CT提示感染灶較前明顯吸收，考慮感染基本控制，臨床藥師建議停用頭孢哌酮舒巴坦和阿奇霉素，醫(yī)師采納此建議。當日患者出院，后經(jīng)回訪，患者預(yù)后良好。

其住院期間體溫、WBC、N、PCT、CRP見圖1～圖6。

3 討論

3.1 初始治療方案分析

患者入院診斷為重癥肺炎伴感染性休克，其中抗感染是整個治療的出發(fā)點和關(guān)鍵點。指南推薦[4]：對于需要入住ICU的老年患者，常見的病原菌包括肺炎鏈球菌、軍團菌、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細菌、金黃色葡萄球菌、厭氧菌、流感病毒、呼吸道合胞病毒等，經(jīng)驗性抗感染治療可選用青霉素類/酶抑制劑復合物、第三代頭孢菌素或其酶抑制劑復合物、厄他培南等碳青酶烯類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類或呼吸氟喹諾酮類；對于年齡≥65歲或有基礎(chǔ)疾病的住院社區(qū)獲得性肺炎患者，需要考慮腸桿菌科細菌感染的可能，此類患者應(yīng)進一步評估產(chǎn)ESBLs菌感染的風險。該患者為老年患者，入院時伴高熱，體溫最高達39.1 ℃，血象中的WBC、N、PCT、CRP均超出正常值范圍，有使用抗菌藥物的指征，初始選用頭孢哌酮他唑巴坦聯(lián)合莫西沙星可覆蓋細菌、非典型病原菌，選用更昔洛韋可覆蓋病毒，從藥效學的角度出發(fā)，遴選的藥品合理。但在實際臨床治療中，還需結(jié)合患者自身生理病理狀態(tài)考慮，特別針對合并危重癥及臟器功能不全的患者，甚至需結(jié)合表觀分布容積、蛋白結(jié)合率、藥物清除率及藥動學、藥效學參數(shù)以優(yōu)化抗感染治療策略[5]。由于大部分重癥肺炎伴有多種細菌混合感染，頭孢哌酮他唑巴坦屬于第三代頭孢菌素加酶抑制劑，其抗菌譜相對較窄，對革蘭氏陽性菌和厭氧菌的作用相對較弱，選用該藥欠妥；莫西沙星容易引起血糖波動，同時可引起Q-T間期延長導致室性心律失常。該患者有糖尿病史、冠心病史；ALT、AST升高均超過了正常上線值的5倍以上；加之我國腸桿菌科細菌對氟喹諾酮類耐藥率高、產(chǎn)ESBLs比例高，選用該藥亦欠妥。

3.2 產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌的降階梯治療方案分析

碳青霉烯類由于其抗菌譜廣、抗菌活性強，常用于多重耐藥革蘭氏陰性菌引起的重癥感染[6]。Romanelli G等[7]研究表明：碳青霉烯類可單獨經(jīng)驗性作為老年患者重癥肺炎的一線治療藥物。專家共識[8]推薦：對產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌導致的重癥感染患者，首選碳青酶烯類抗菌藥物。Paterson DL等[9]前瞻性收集了455例肺炎克雷伯菌菌血癥患者的數(shù)據(jù)，其中85例由產(chǎn)ESBLs菌株引起，相比其他抗菌藥物，用碳青霉烯類抗生素治療可顯著降低14 d死亡率。Rotova V等[10]在研究中表明：針對產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌科細菌，美羅培南比亞胺培南的抗菌活性更強。國內(nèi)文獻[11-12]亦報道：美羅培南對革蘭氏陰性菌等腸桿菌科的抗菌活性優(yōu)于亞胺培南；且美羅培南通過結(jié)構(gòu)改造，對γ-氨基丁酸受體無親和力，不僅中樞安全性優(yōu)于美羅培南，同時也降低了腎毒性。該患者入院時有譫妄伴腎功能損傷，因此臨床藥師建議換用美羅培南。降階梯治療是救治重癥感染患者的一種經(jīng)驗性治療方案，即在病原菌未明確時，選用廣譜、強效抗菌藥物覆蓋所有可能導致感染的病原菌，用藥5天后，待病情得到控制，根據(jù)病原學結(jié)果和患者臨床表現(xiàn)，將治療由經(jīng)驗性治療調(diào)整為目標性治療[13-14]。由于糖尿病患者體液免疫和細胞免疫功能均呈下降趨勢，一旦發(fā)生感染，病原菌容易大量繁殖，往往使得病情迅速加重，感染難以控制，因此治療首選降階梯方案[15]。該患者經(jīng)過6天的“重拳猛擊”治療后，體溫和血象中的炎癥指標下降，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，但抗感染療程尚不足，抗菌藥物不宜驟停，臨床藥師建議行目標性降階梯治療。醫(yī)師根據(jù)藥敏結(jié)果，擬換用阿米卡星，臨床藥師提示：產(chǎn)ESBLs細菌通常對氨基糖苷類耐藥，雖藥敏結(jié)果提示其對阿米卡星敏感，可能與氨基糖苷類抗菌藥物使用頻率和種類不同有關(guān)[16]；且氨基糖苷類不適用于產(chǎn)ESBLs菌株的單藥治療，常需與其他抗菌藥物聯(lián)合使用[17]。頭孢哌酮舒巴坦對產(chǎn)ESBLs菌株也有較好的臨床療效[17]，與碳青霉烯類藥物相比，加酶抑制劑復合物致二重感染的風險更小[18-19]；且近年碳青酶烯耐藥腸桿菌科細菌出現(xiàn)并呈增加趨勢。因此，在美羅培南使用6 d后，為減少不良反應(yīng)和耐藥出現(xiàn)，減少治療費用，臨床藥師建議選用頭孢哌酮舒巴坦降階梯序貫治療。

3.3 PCT指導抗菌藥物治療方案調(diào)整

PCT是臨床常見感染性標記物之一，Azeem E等[20]在對60例下呼吸道感染的患者研究后發(fā)現(xiàn)，PCT可作為區(qū)分細菌與非細菌性感染的生物標記物，其敏感性、特異性、細菌感染診斷陽性率均高于CRP等感染指標。Meta分析結(jié)果[21]顯示，以PCT指導膿毒癥患者抗菌藥物治療可有效縮短療程，動態(tài)監(jiān)測PCT可作為優(yōu)化抗菌藥物治療的有效指標。專家共識[22]推薦：PCT水平與肺炎的嚴重程度呈正相關(guān)，其持續(xù)升高是治療無效的表現(xiàn)。當PCT>10 μg/L時，提示有嚴重細菌性膿毒癥或膿毒性休克，常伴有器官功能衰竭，病死率高。治療第2天，患者PCT升高至22.51 μg/L，提示初始治療方案無效。國內(nèi)外研究[23-24]表明：革蘭氏陰性菌感染組的PCT水平遠高于革蘭氏陽性菌感染組。因此，臨床藥師考慮革蘭氏陰性菌感染的可能性較大，結(jié)合碳青霉烯類對革蘭氏陰性菌抗菌活性差異，建議選用美羅培南，后病原學結(jié)果回報與文獻報道相一致。專家共識[22]亦推薦：如果PCT在開始治療的72 h內(nèi)每天較前一天下降30%以上，認為治療有效；若PCT較初始值下降90%以上，可停止抗菌藥物治療。該患者使用美羅培南治療的6 d內(nèi)，動態(tài)監(jiān)測PCT水平均呈持續(xù)性下降，考慮治療方案有效。在治療的第13天，患者PCT水平降至正常范圍內(nèi)且未出現(xiàn)反復，結(jié)合患者臨床癥狀，停用抗菌藥物。

3.4 臨床藥師提出治療藥物監(jiān)護方案

美羅培南屬于時間依賴性抗菌藥物，其抗菌活性與兩次給藥時間間隔內(nèi)血藥濃度（T）大于最低抑菌濃度的時間占比相關(guān)[T>最小抑菌濃度（MIC）]，當T超過40%時，可發(fā)揮出最大的殺菌活性[25]。楊燕等[26]在對83例重癥肺炎患者的研究中表明：通過延長輸注時間可顯著改善重癥肺炎患者的康復進程，提高治療效果。因此，臨床藥師建議將輸注時間延長至2～3 h。更昔洛韋主要經(jīng)腎臟排泄，同時容易引起白細胞和血小板減少，與碳青霉烯類合用容易誘發(fā)癲癇和抽搐，該患者有腎功能受損，且血小板基數(shù)偏低，臨床藥師建議聯(lián)合用藥期間需監(jiān)測腎功能、全血計數(shù)和血小板計數(shù)。阿奇霉素大部分以原型通過膽汁排泄，患者入院時肝酶較高，臨床藥師建議用藥期間加用降酶保肝藥復方甘草酸單胺注射液（200 mL，qd，靜脈滴注），定期復查肝功能，提示阿奇霉素輸注時間不得少于1 h。患者高齡，基礎(chǔ)疾病多，免疫功能低下，治療期間應(yīng)用多種抗菌藥物，是發(fā)生抗菌藥物相關(guān)性腹瀉的高危人群[27]，建議加用微生態(tài)制劑雙歧桿菌乳酸菌三聯(lián)活菌片（2.0 g，bid，口服）預(yù)防抗菌藥物相關(guān)性腹瀉的發(fā)生，服藥時注意用溫開水送服。

4 結(jié)語

臨床藥師在該患者整個抗感染治療過程中，首先分析了經(jīng)驗性選用莫西沙星和頭孢哌酮他唑巴坦存在的不合理之處；其次建議對于產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌的重癥感染患者，需考慮以碳青酶烯類為首選的降階梯治療方案，同時以PCT為指導可優(yōu)化抗菌藥物的治療。通過臨床藥師深入臨床一線，充分發(fā)揮自身專業(yè)技術(shù)優(yōu)勢，協(xié)助醫(yī)師制訂治療方案，并在整個治療過程中實施藥學監(jiān)護，不僅可提高臨床治療效果，使患者獲得最大收益，還可使臨床藥師逐步得到醫(yī)師的認可。

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（收稿日期：2017-10-09 修回日期：2017-11-21）

（編輯：劉明偉）