左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)對(duì)子宮肌瘤的影響*

封全靈 胡興韶 倪凌佩 莊亞瓊 王文娟

子宮肌瘤是育齡期婦女最常見(jiàn)的良性腫瘤，40～50歲婦女發(fā)病率可達(dá)50%。子宮肌瘤一直被認(rèn)為是雌激素依賴性腫瘤[1-2]，但是近年來(lái)越來(lái)越多的基礎(chǔ)、臨床等方面的研究顯示孕激素在子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用[3]，而左炔諾孕酮釋放宮內(nèi)節(jié)育器[曼月樂(lè)（LNG-IUS），拜耳制藥公司，德國(guó)柏林]已被證明能夠在一定程度上緩解子宮腺肌癥所引起的痛經(jīng)癥狀及月經(jīng)過(guò)多[4-6]。但是，使用LNG-IUS治療合并子宮肌瘤的婦女仍然存在爭(zhēng)議。子宮出血的改變是宮內(nèi)節(jié)育器使用中常見(jiàn)的現(xiàn)象，但人們擔(dān)心它可能會(huì)促進(jìn)子宮肌瘤的增大。此外，合并子宮肌瘤的患者（尤其是黏膜下肌瘤）宮腔形態(tài)常常有所改變，使得宮內(nèi)節(jié)育器可能不適合患者子宮的形狀。重度子宮增大可增加宮內(nèi)節(jié)育器排出的風(fēng)險(xiǎn)。此外，孕激素可能刺激平滑肌瘤細(xì)胞的增殖潛能并下調(diào)平滑肌瘤細(xì)胞凋亡率。本研究旨在進(jìn)一步評(píng)估LNG-IUS作為育齡婦女在治療子宮腺肌癥時(shí)對(duì)子宮肌瘤的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月-2017年12月在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院就診的25～50歲子宮腺肌癥的絕經(jīng)前婦女，使用隨機(jī)化序列方法抽取樣本36例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：子宮大小均＜12周胎齡；子宮腔長(zhǎng)度＜10 cm并至少存在一個(gè)子宮肌瘤；同意將LNG-IUS放置時(shí)間≥12個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：有放置宮內(nèi)節(jié)育器的禁忌證；目前有盆腔炎、黏膜下平滑肌瘤伴有子宮腔變形；任何生殖系統(tǒng)惡性腫瘤（如宮頸癌、陰道癌或卵巢癌）；患有肝臟疾??；既往有深靜脈血栓形成；研究前3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行激素治療；已經(jīng)懷孕或者備孕狀態(tài)的婦女。其中，患者的年齡中位數(shù)為42.5歲，中位體重指數(shù)為21.02 kg/m2，平均有3次（1～6次）妊娠和1次（1～2次）分娩，共有66.67%（24/36）的患者有月經(jīng)過(guò)多，36.11%（13/36）的患者有月經(jīng)過(guò)多引起的貧血。所有參與的患者均知曉本次研究并簽署知情同意書，該研究已經(jīng)鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 在放置LNG-IUS前，收集參與患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床相關(guān)數(shù)據(jù)，包括身高、體重、放置前懷孕次數(shù)和分娩次數(shù)、月經(jīng)血量、血紅蛋白水平、子宮和子宮肌瘤體積、內(nèi)膜厚度。使用實(shí)時(shí)經(jīng)腹超聲引導(dǎo)，在月經(jīng)周期的前3～5 d內(nèi)將LNG-IUS放置于子宮腔。所有參與者均在門診隨訪，在放置LNG-IUS后6、12個(gè)月時(shí)進(jìn)行訪視，對(duì)上述臨床數(shù)據(jù)再次進(jìn)行測(cè)量并收集。此外，還記錄了放置后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如精神類疾?。^痛）、乳房痛、骨盆疼痛或皮膚疾病（痤瘡）等，以及帶器妊娠的情況，或者LNG-IUS的排出、移位或嵌頓。根據(jù)慢性疼痛進(jìn)行問(wèn)卷分級(jí)，先計(jì)算疼痛強(qiáng)度（0～100分）、活動(dòng)能力喪失（0～6點(diǎn)），再根據(jù)以上計(jì)算所得進(jìn)行痛經(jīng)分級(jí)：（1）0級(jí)為疼痛強(qiáng)度為0分，活動(dòng)能力喪失為0點(diǎn)；（2）1級(jí)為疼痛強(qiáng)度＜50分，活動(dòng)能力喪失＜3點(diǎn)；（3）2級(jí)為疼痛強(qiáng)度≥50分，活動(dòng)能力喪失＜3點(diǎn)；（4）3級(jí)為活動(dòng)能力喪失為3、5點(diǎn)，任一疼痛強(qiáng)度；（5）4級(jí)為活動(dòng)能力喪失為5、6點(diǎn)，任一疼痛強(qiáng)度。痛經(jīng)分級(jí)越高，痛經(jīng)程度越嚴(yán)重[7-9]。痛經(jīng)改善評(píng)估：完全緩解為治療后痛經(jīng)癥狀完全消失；明顯緩解為治療后痛經(jīng)分級(jí)降低2個(gè)或2個(gè)級(jí)別以上，但痛經(jīng)未完全消失；部分緩解為治療后痛經(jīng)分級(jí)降低2個(gè)級(jí)別以內(nèi)；無(wú)效為治療后痛經(jīng)分級(jí)無(wú)降低；復(fù)發(fā)為治療后痛經(jīng)癥狀一度緩解或消失，后又出現(xiàn)且程度同LNG-IUS放置前[7]。通過(guò)經(jīng)陰道超聲（通過(guò)同一研究者）測(cè)量子宮和子宮肌瘤體積，并使用橢球體的公式計(jì)算子宮肌瘤體積=（1/2前后徑）×（1/2橫徑）×（1/2縱向徑）×4/3×π，在多發(fā)性子宮肌瘤的情況下，記錄最大的子宮肌瘤的體積。使用圖像失血評(píng)估圖（PBAC）量化子宮出血患者并記錄每天使用的衛(wèi)生巾或衛(wèi)生棉條的數(shù)量，每個(gè)襯墊或衛(wèi)生棉條的浸潤(rùn)程度，通過(guò)的凝塊的數(shù)量和大小，以產(chǎn)生評(píng)分。每月＞100分對(duì)應(yīng)＞80 mL的失血量并定義月經(jīng)過(guò)多。除了PBAC圖之外，所有患者在研究期間記錄出血日記。在符合納入條件并意愿參加研究的患者，收集前幾個(gè)月的出血日記并進(jìn)行PBAC評(píng)分；并從每例患者取血樣以測(cè)量血紅蛋白，貧血定義為血紅蛋白水平≤100 g/L。所有患者在這些時(shí)候也接受了乳房檢查和婦科檢查。記錄任何不良事件（定義為治療后出現(xiàn)的新癥狀），并將其歸類為局部（骨盆區(qū)）或全身性的。但在研究期間不允許額外治療月經(jīng)過(guò)多。

1.3 觀察指標(biāo) 比較觀察放置LNG-IUS前及放置后6、12個(gè)月后36例患者的子宮出血模式及子宮參數(shù)。其中子宮出血模式包括月經(jīng)淋漓不凈、月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)過(guò)少、月經(jīng)過(guò)多；子宮參數(shù)包括PBAC評(píng)分、血紅蛋白水平、子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積、子宮肌瘤體積、疼痛程度、活動(dòng)能力喪失、痛經(jīng)分級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)算數(shù)據(jù)的中位數(shù)（四分位數(shù)間距），采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 36例患者放置LNG-IUS的基本特征 所有參與研究的患者年齡＜40歲10例，≥40歲26例；單發(fā)子宮肌瘤22例，多個(gè)子宮肌瘤14例。通過(guò)PBAC（失血評(píng)估圖表）評(píng)分＞100分的定義為月經(jīng)過(guò)多，其中，輕度貧血（100 g/L≤血紅蛋白＜110 g/L）8例，中度貧血（70 g/L≤血紅蛋白＜100 g/L）4例，重度貧血（血紅蛋白＜70 g/L）1例。在研究期間，36例患者經(jīng)超聲檢查均未出現(xiàn)宮內(nèi)節(jié)育器的排出、嵌頓、移位以及帶器妊娠等情況，故36例患者均有資格納入研究。

2.2 36患者放置LNG-IUS前及放置6、12個(gè)月后的子宮出血模式以及子宮參數(shù)比較 放置6個(gè)月后，月經(jīng)過(guò)多患者的數(shù)量從放置前的41.67%（15/36）逐漸下降至0（0/36）。此外，放置6月后與放置12月后比較，發(fā)現(xiàn)月經(jīng)淋漓不凈的患者逐漸減少。在研究過(guò)程中出現(xiàn)月經(jīng)過(guò)少的患者增加，放置12個(gè)月后共有30.56%（11/36）的患者出現(xiàn)月經(jīng)過(guò)少。放置6、12個(gè)月后患者的PBAC評(píng)分中位數(shù)與放置前比較均明顯下降；且在評(píng)估中，36例患者的血紅蛋白中位數(shù)與放置前比較均顯著增加；子宮內(nèi)膜厚度與放置前比較均明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。放置6、12個(gè)月后患者的子宮體積較放置前均明顯縮小差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；子宮肌瘤體積有變化，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。放置6、12個(gè)月后，患者的痛經(jīng)程度均明顯減輕，同時(shí)其活動(dòng)能力喪失點(diǎn)及痛經(jīng)分級(jí)均有所改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 36例患者放置LNG-IUS前及放置6、12個(gè)月后的子宮出血模式以及子宮參數(shù)比較

表1 （續(xù)）

2.3 36例放置LNG-IUS后6、12個(gè)月的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 放置LNG-IUS后6、12個(gè)月部分患者精神類疾病（如頭痛）、乳房痛、骨盆疼痛及皮膚疾?。ㄈ琊畀彛?，但未經(jīng)治療均自發(fā)緩解。見(jiàn)表2。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

3 討論

本研究的結(jié)果表明，使用LNG-IUS對(duì)合并有子宮肌瘤的子宮腺肌癥所導(dǎo)致的痛經(jīng)癥狀及月經(jīng)過(guò)多的婦女有益，其中放置后不久即可見(jiàn)效。根據(jù)PBAC評(píng)分評(píng)估，在放置LNG-IUS6個(gè)月后觀察到經(jīng)期失血顯著減少，痛經(jīng)程度明顯改善，并且隨著治療持續(xù)時(shí)間增加有益效果。在本研究結(jié)束時(shí)，近1/3的患者出現(xiàn)月經(jīng)過(guò)少。血液指數(shù)的改善伴隨著經(jīng)血失血的減少。放置LNG-IUS6和12個(gè)月后36例患者血紅蛋白濃度顯著增加。這些發(fā)現(xiàn)與許多已發(fā)表的研究結(jié)果一致[10-11]，這些研究已證明LNGIUS作為一種治療與合并肌瘤相關(guān)的月經(jīng)過(guò)多的女性缺鐵性貧血的方法的有效性[12-13]。LNG-IUS促進(jìn)出血減少的機(jī)制尚不明確。

在本研究中，在放置LNG-IUS前及放置6、12個(gè)月后36例患者的子宮體積較放置前均明顯縮小差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；子宮肌瘤體積有變化，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這與以前的一些研究一致，盡管其他研究已經(jīng)報(bào)道了放置LNG-宮內(nèi)節(jié)育器促進(jìn)平滑肌瘤體積顯著減少[1，14]。有研究表明，孕激素在生長(zhǎng)因子水平的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，并且在子宮肌瘤中它們的受體如胰島素受體（IR）、胰島素樣生長(zhǎng)因子受體-Ⅰ（IGFRⅠ）、IGF-RⅡ、表皮生長(zhǎng)因子，包括其受體在內(nèi)的血小板衍生生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β配體（TGFβ）及其受體尤其是TGF-β3/R[3，15]。重要的是，孕激素在子宮肌瘤的增殖和凋亡過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，如與增殖水平相關(guān)的增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）、抗細(xì)胞凋亡B細(xì)胞淋巴瘤2（BCL-2）基因，以及對(duì)凋亡至關(guān)重要的裂解的半胱天冬酶3的水平下降[16]。最新研究表明，雌激素加孕激素而不是雌激素單獨(dú)抑制屬于miRNA29家族的miRNA-29b表達(dá)水平[17]。最近發(fā)現(xiàn)這個(gè)家族在子宮肌瘤中相對(duì)于子宮肌層的表達(dá)較少，這種下調(diào)促進(jìn)了肌瘤組織中膠原蛋白水平的增加[18-19]。

本研究中觀察到的LNG-IUS排出率與在子宮肌瘤婦女中使用宮內(nèi)節(jié)育器的類似研究相當(dāng)吻合，其中約有0（范圍0～20%）的排出率。在本研究中，相對(duì)較低的排出率可能是使用實(shí)時(shí)經(jīng)腹超聲引導(dǎo)LNG-IUS放置的結(jié)果，排除所有呈現(xiàn)宮腔扭曲的患者，包括黏膜下肌瘤和宮腔長(zhǎng)度≥10 cm。在本研究中，樣本量小，缺乏對(duì)照組和相對(duì)較短的隨訪期也可能影響結(jié)果。雖然LNG-IUS被認(rèn)為是局部作用和有效的藥物，其在與子宮肌瘤相關(guān)的月經(jīng)過(guò)多藥物治療中具有最小的激素副作用。據(jù)報(bào)道月經(jīng)淋漓不凈是與其使用相關(guān)的副作用之一，導(dǎo)致8.9%～13.6%的患者在1年隨訪期間移除該裝置[20-21]。在LNG-IUS使用的第1年，停用率為2.7%，據(jù)報(bào)道在文獻(xiàn)中主要是由于月經(jīng)淋漓不凈。值得注意的是，在目前的研究中，放置LNG-IUS 12個(gè)月后患者發(fā)生率低于6個(gè)月。這些數(shù)據(jù)表明，患者接受LNG-IUS治療需要在放置前進(jìn)行適當(dāng)?shù)淖稍兒吞峁┰敿?xì)信息，從而降低設(shè)備過(guò)早拔出的比率。

綜上所述，本研究表明LNG-IUS可作為子宮腺肌癥合并子宮肌瘤的有效藥物。另外，該治療提供了有效控制子宮肌瘤相關(guān)的月經(jīng)過(guò)多，而對(duì)子宮肌瘤生長(zhǎng)沒(méi)有顯著影響。為了進(jìn)一步詳細(xì)評(píng)估LNGIUS在子宮肌瘤女性中的療效，大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)需要更長(zhǎng)的治療時(shí)間和相關(guān)資料的收集。