99mTc-HL91檢測(cè)宮頸癌乏氧狀態(tài)及構(gòu)建生物學(xué)靶區(qū)的臨床研究*

鐘久鴻 鐘小軍 張偉云 黃松 張慶 陳琦 郭宇玲 彭小東游震宇

宮頸癌等惡性腫瘤由于生長(zhǎng)過(guò)速且代謝旺盛而耗氧量較大，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)的氧分壓明顯低于正常組織，乏氧為惡性腫瘤的重要生物學(xué)特征[1-2]。且乏氧狀態(tài)亦被證實(shí)可影響化療效果[3]。因此，對(duì)于惡性腫瘤乏氧狀態(tài)進(jìn)行有效評(píng)估對(duì)惡性腫瘤化療具有重要的指導(dǎo)意義，而尋找安全、有效、可重復(fù)的非侵入性惡性腫瘤乏氧狀態(tài)評(píng)估方法十分重要。99mTc-HL91檢測(cè)已被證實(shí)在多種惡性腫瘤乏氧狀態(tài)評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值良好[4-5]。本研究亦采用99mTc-HL91檢測(cè)宮頸癌的乏氧狀態(tài)及化療期間宮頸癌的乏氧狀態(tài)變化，并分析了化療期間宮頸癌的乏氧狀態(tài)變化與術(shù)后復(fù)發(fā)等預(yù)后情況的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月-2016年12月本院收治的ⅠB～ⅡA期宮頸癌可手術(shù)患者60例作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)活檢組織病理檢查確診為宮頸鱗癌，腫瘤FIGO分期為ⅠB～ⅡA期，無(wú)手術(shù)禁忌證；均為初次確診；入組前未經(jīng)任何相關(guān)抗癌治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他部位腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤；合并其他嚴(yán)重內(nèi)科疾??；精神異常而無(wú)法配合相關(guān)治療和護(hù)理。所有患者均符合納入標(biāo)準(zhǔn)且無(wú)患者排除或脫落，最終納入宮頸癌患者60例。制作內(nèi)含A組字條信封30個(gè)和內(nèi)含B組字條信封30個(gè)并由患者隨機(jī)抽取信封將其分為A組（n=30）和B組（n=30）。所有患者均知曉本次研究并簽署知情同意書，該研究符合倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)并已經(jīng)本院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 A組采用手術(shù)+術(shù)后放療治療，手術(shù)均由同一相關(guān)手術(shù)經(jīng)驗(yàn)豐富醫(yī)師進(jìn)行，術(shù)后均采用7野共面技術(shù)進(jìn)行照射放療，總劑量為46 Gy，2.0 Gy/次，照射時(shí)間1次/d，5次/周，均選取周一至周五工作日時(shí)間照射，共照射23次，放療總時(shí)間31 d。B組采用術(shù)前放療+手術(shù)治療，予術(shù)前放療40 Gy，2.0 Gy/次，照射1次/d，5次/周，均選取周一至周五工作日時(shí)間照射，共照射20次，放療總時(shí)間26 d。放療結(jié)束4周后行手術(shù)治療，手術(shù)亦均由同一相關(guān)手術(shù)經(jīng)驗(yàn)豐富醫(yī)師進(jìn)行。B組術(shù)后均預(yù)計(jì)隨訪1年，隨訪截止日期為2018年2月28日，期間無(wú)患者失訪，隨訪率100%（30/30）。

1.3 檢測(cè)方法 A組術(shù)前99mTc-HL91檢測(cè)勾畫乏氧感興趣區(qū)（ROI），99mTc-HL91檢測(cè)方法如下：靜脈注射740 MBq（20 mCi）的99mTc-HL91，4 h后患者取仰臥位進(jìn)行SPECT靜態(tài)以及斷層顯像掃描，相關(guān)參數(shù)為：能峰140 KeV，窗寬10%，準(zhǔn)直器與皮膚表面距離5 cm，采集圖像以300幀/s，圖像采集矩陣256×256，圖像放大倍數(shù)為1.5倍，選取腫瘤明顯現(xiàn)象圖像勾畫出3個(gè)大小的圓形感興趣區(qū)域，對(duì)選取的3個(gè)部位進(jìn)行計(jì)數(shù)并計(jì)算平均值為T，在正常宮頸組織部位以相同方法勾畫感興趣區(qū)域并計(jì)數(shù)取平均值為NT，計(jì)算腫瘤/正常宮頸組織（T/NT）值。A組術(shù)中采用微電極法（金標(biāo)準(zhǔn)）檢測(cè)腫瘤乏氧區(qū)的氧分壓（PaO2），微電極法檢測(cè)方法如下：檢測(cè)采用儀器為OxyLabpO2TM氧分壓測(cè)量?jī)x[埃德儀器國(guó)際貿(mào)易（上海）有限公司提供]，在感興趣區(qū)確定進(jìn)針的角度以及深度后進(jìn)行CT激光定位，插入21G空心針引導(dǎo)氧探頭插入，探針插入1 min后，待讀數(shù)穩(wěn)定并持續(xù)10 s以上讀取氧分壓。B組放療前、放療至20和40 Gy行99mTc-HL91檢測(cè)獲取T/NT值，99mTc-HL91檢測(cè)方法同A組。統(tǒng)計(jì)B組隨訪期間宮頸癌復(fù)發(fā)情況。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察A組術(shù)前99mTc-HL91檢測(cè)勾畫乏氧感興趣區(qū)（ROI），術(shù)中的氧分壓（PaO2），驗(yàn)證99mTc-HL91檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性；以及B組術(shù)前放療中行99mTc-HL91檢測(cè)獲取的T/NT值，術(shù)后隨訪1年后統(tǒng)計(jì)其隨訪期間宮頸癌復(fù)發(fā)情況，并分析T/NT值與其隨訪期間復(fù)發(fā)率之間的關(guān)系。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Spearman相關(guān)分析法分析B組放療期間T/NT值與其預(yù)后的關(guān)系，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線資料比較 兩組患者的年齡、產(chǎn)次、腫瘤體積、心率、呼吸、血壓、體溫、身體質(zhì)量指數(shù)等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2 A組采用99mTc-HL91檢測(cè)評(píng)估宮頸癌乏氧狀態(tài)的價(jià)值分析 A組27例患者乏氧顯像陽(yáng)性，病灶乏氧檢查陽(yáng)性率為90.00%（27/30），采用微電極法檢測(cè)，PaO2≥30 mm Hg（乏氧陰性）和PaO2＜30 mm Hg（乏氧陽(yáng)性）比例分別為6.67%（2/30）和93.33%（28/30），99mTc-HL91檢測(cè)宮頸癌乏氧狀態(tài)的價(jià)值良好，見(jiàn)表2。

表1 兩組患者的基線資料比較（±s）

表1 兩組患者的基線資料比較（±s）

組別 年齡（歲） 產(chǎn)次（次） 腫瘤體積（cm3） 心率（次/min） 呼吸（次/min）A 組（n=30） 41.55±7.63 1.21±0.55 18.66±4.87 82.55±12.52 17.65±2.16 B 組（n=30） 41.26±7.85 1.28±0.52 17.45±5.35 79.63±17.89 18.15±2.78 t值 0.145 0.507 0.916 0.732 0.778 P值 0.885 0.614 0.363 0.467 0.440

表1 （續(xù)）

表2 A組采用99mTc-HL91檢測(cè)評(píng)估宮頸癌乏氧狀態(tài)的價(jià)值分析

2.3 B組放療期間T/NT值變化分析 B組放療前、放療至20和40 Gy的T/NT值分別為（1.68±0.25）、（1.85±0.28）和（2.02±0.33），放療期間T/NT值不斷升高，腫瘤乏氧狀態(tài)得以不斷緩解。

2.4 B組隨訪期間的復(fù)發(fā)情況分析 B組隨訪期間的復(fù)發(fā)患者7例，23例無(wú)復(fù)發(fā)，隨訪期間宮頸癌復(fù)發(fā)率為23.33%（7/30），其復(fù)發(fā)率較高，需及時(shí)進(jìn)行防治。

2.5 B組不同預(yù)后患者放療期間T/NT值比較 B組復(fù)發(fā)患者放療前、放療至20和40 Gy的T/NT值與無(wú)復(fù)發(fā)患者比較均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表 3。

表3 B組不同預(yù)后患者放療期間T/NT值比較（±s）

表3 B組不同預(yù)后患者放療期間T/NT值比較（±s）

預(yù)后 放療前 放療至20 Gy 放療至40 Gy復(fù)發(fā)（n=7） 1.61±0.16 1.79±0.18 1.97±0.22無(wú)復(fù)發(fā)（n=23） 1.89±0.24 2.01±0.22 2.26±0.31 t值 2.880 2.403 2.293 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.6 B組放療期間T/NT值與其預(yù)后的關(guān)系分析Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，B組放療前、放療至20和40 Gy的T/NT值與其宮頸癌復(fù)發(fā)率均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.855、-0.872、-0.816，P＜0.05）。

3 討論

作為臨床常見(jiàn)婦科惡性腫瘤，宮頸癌的發(fā)病越來(lái)越多且趨于年輕化，已成為嚴(yán)重威脅女性健康和生命安全的嚴(yán)重病癥[6-8]。對(duì)宮頸癌進(jìn)行及時(shí)有效的防治十分重要。宮頸癌治療方法中手術(shù)治療為其常用方法，而放療輔助手術(shù)治療在臨床常用，且可取得較好的效果[9-12]。本研究亦關(guān)注了手術(shù)治療聯(lián)合放療在宮頸癌治療中的預(yù)后情況，本研究結(jié)果顯示，手術(shù)聯(lián)合術(shù)前放療治療宮頸癌可有效控制患者病情，隨訪至少1年期間的宮頸癌復(fù)發(fā)率為23.33%，其復(fù)發(fā)率較高，高于孫菲等[13]研究中的4.8%，這可能受到選取病例具體病情差異、手術(shù)操作和化療差異、患者配合程度等多方面因素影響所致，而本研究的宮頸癌復(fù)發(fā)率與王景[14]的24.39%復(fù)發(fā)率則相差不大。因此，手術(shù)聯(lián)合放療治療宮頸癌的復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后情況較差，仍有待進(jìn)一步的改善，而改善化療效果可能有助于其預(yù)后情況的改善。

在放療中生物靶區(qū)的構(gòu)建是其中的重要環(huán)節(jié)[15-17]。此外近年來(lái)亦有研究證實(shí)腫瘤的乏氧狀態(tài)亦是影響放療效果的重要因素[18-19]。因此，尋找安全有效可重復(fù)性的腫瘤乏氧狀態(tài)評(píng)估方法和放療生物靶區(qū)構(gòu)建依據(jù)對(duì)改善放療效果具有重要作用。99mTc-HL91已被證實(shí)為腫瘤乏氧狀態(tài)評(píng)估的有效顯像劑[20]。本研究亦關(guān)注了99mTc-HL91檢測(cè)在宮頸癌乏氧狀態(tài)評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值，本研究結(jié)果顯示，99mTc-HL91檢測(cè)宮頸癌乏氧狀態(tài)的敏感度、特異度、準(zhǔn)確性均在95%以上，而Kappa值高達(dá)0.783，99mTc-HL91檢測(cè)宮頸癌乏氧狀態(tài)的價(jià)值良好，可應(yīng)用于宮頸癌乏氧狀態(tài)評(píng)估而指導(dǎo)其臨床放療。且本研究中宮頸癌手術(shù)聯(lián)合放療治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)患者放療前以及放療期間的T/NT值均降低，提示其99mTc-HL91檢測(cè)T/NT值與其預(yù)后可能相關(guān)，而進(jìn)一步的Spearman相關(guān)分析結(jié)果證實(shí)了99mTc-HL91檢測(cè)T/NT值與宮頸癌復(fù)發(fā)率均呈負(fù)相關(guān)，放療前和放療期間99mTc-HL91檢測(cè)T/NT值，而T/NT值較低可能提示其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，放療前T/NT值明顯較高患者需改善其治療方案，尋找更加有效的治療方法，而放療期間T/NT值明顯較低患者需密切關(guān)注患者復(fù)發(fā)情況，盡早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和干預(yù)以期改善患者預(yù)后。

綜上所述，99mTc-HL91檢測(cè)可有效評(píng)估宮頸癌乏氧狀態(tài)，而T/NT值檢測(cè)有可能用于其復(fù)發(fā)等不良預(yù)后早期評(píng)估，指導(dǎo)臨床干預(yù)，提高宮頸癌治療水平。