結(jié)核性腦膜炎評(píng)分系統(tǒng)對(duì)兒童結(jié)核性腦膜炎的 診斷價(jià)值

張同強(qiáng) 孫琳 郭偉 周彩麗 任立歆 付卓 李淑靜 申阿東 徐勇勝

結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)經(jīng)血行或其他途徑播散到蛛網(wǎng)膜下腔、主要侵犯腦膜和脊髓膜的一種非化膿性炎性疾病[1]。在肺外結(jié)核中，TBM為主要類型[1]，有較高的死亡率，往往存在后遺癥，早期診斷該類疾病對(duì)于改善預(yù)后有重要意義[2]。然而，由于TBM的臨床表現(xiàn)不典型，難以與其他類型的腦膜炎區(qū)別。此外，腦脊液實(shí)驗(yàn)室檢查也存在很大的局限性，例如腦脊液涂片抗酸染色的敏感度低，MTB培養(yǎng)陽性率低且耗時(shí)長。因此，TBM的診斷目前仍然比較困難。

由于TBM臨床表現(xiàn)復(fù)雜、實(shí)驗(yàn)室檢查存在局限性、各國或各研究中關(guān)于TBM的診斷標(biāo)準(zhǔn)有所不同，不僅使各個(gè)研究資料間缺乏可比性，而且診斷標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確性也存在差異，阻礙了對(duì)TBM患者進(jìn)行及時(shí)與有效的治療。針對(duì)這個(gè)問題，2010年，來自7個(gè)國家的41個(gè)TBM研究領(lǐng)域的國際性組織在南非開普敦召開了為期3 d的研討會(huì)。對(duì)原有的TBM診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估和討論，在此基礎(chǔ)上達(dá)成一致，起草了一份關(guān)于TBM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，被稱為“TBM評(píng)分系統(tǒng)”；并指出這一標(biāo)準(zhǔn)有助于今后對(duì)TBM不同研究的比較、整合，提高科研的合作和交流，最終促進(jìn)TBM的診治[2]。該系統(tǒng)整合了臨床表現(xiàn)、腦脊液、影像學(xué)、肺結(jié)核/結(jié)核病其他表現(xiàn)的綜合評(píng)分系統(tǒng)來診斷TBM。本研究對(duì)此評(píng)分系統(tǒng)在兒童TBM中的診斷價(jià)值進(jìn)行評(píng)價(jià)，探討其是否適合我國兒童TBM的診斷，以期為今后兒童TBM的早期快速診斷提供一定的思路。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

1. 研究對(duì)象的納入：選擇2010年1月1日至2017年12月31日期間于天津市兒童醫(yī)院住院的腦膜炎患兒，共計(jì)納入腦膜炎患兒227例。根據(jù)臨床最終診斷，TBM患兒102例，作為TBM組；病毒性腦炎患兒125例，作為病毒性腦炎組。所有患兒均進(jìn)行腦脊液檢查、頭顱CT和頭顱MRI檢查。

TBM組患兒中，單純TBM 22例(21.57%)，TBM并發(fā)肺結(jié)核患兒48例(47.06%)、并發(fā)粟粒型肺結(jié)核24例(23.53%)、并發(fā)腹腔結(jié)核9例(8.82%)、并發(fā)腎結(jié)核2例(1.96%)；其中2例患兒同時(shí)并發(fā)肺結(jié)核和腹腔結(jié)核，1例患兒同時(shí)并發(fā)粟粒型肺結(jié)核和腹腔結(jié)核。

病毒性腦炎組患兒中，病原學(xué)陽性患者31例(單純皰疹病毒10例，腸道病毒7例，?？刹《?例，柯薩奇病毒5例，EB病毒3例)，臨床診斷患者94例。所有患兒中累及氣管及肺部者98例(78.40%)，肝功能損傷11例(8.80%)，急性胃腸炎9例(7.20%)，心肌損傷6例(4.80%)，中耳炎3例(2.40%)，腎臟損傷1例(0.80%)。

2. 診斷標(biāo)準(zhǔn)：TBM組患兒的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考第8版《實(shí)用兒科學(xué)》[3]，即腦脊液MTB培養(yǎng)陽性、抗酸染色或核酸聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)陽性者可確診為TBM(因非結(jié)核分枝桿菌大多引起肺部感染，神經(jīng)系統(tǒng)感染發(fā)生率低，本研究所有患兒均通過抗結(jié)核藥物治療后顯示好轉(zhuǎn)，因此本研究未考慮非結(jié)核分枝桿菌感染的因素)；具有腦膜炎的臨床癥狀和腦脊液特征性表現(xiàn)(外觀清亮、細(xì)胞增多、蛋白升高和葡萄糖降低)，同時(shí)符合≥2種以下表現(xiàn)者可臨床診斷為TBM：(1)最近體質(zhì)量減輕；(2)有與痰涂片陽性家屬的密切接觸史；(3)有與TBM符合的CT或MRI表現(xiàn)；(4)胸部X線攝影(簡稱“胸片”)有原發(fā)性肺結(jié)核的表現(xiàn)；(5)結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TST)或γ干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)陽性；(6)除腦脊液外的其他臨床樣本MTB培養(yǎng)陽性或分枝桿菌抗酸染色陽性。

病毒性腦炎組為根據(jù)臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、腦脊液特點(diǎn)、影像學(xué)表現(xiàn)及治療后的反應(yīng)綜合診斷為病毒性腦炎的患兒[4]。腦脊液病原抗體及PCR陽性者可確診為病毒性腦炎。同時(shí)具有以下表現(xiàn)可臨床診斷為病毒性腦炎：(1)急性或亞急性起病，多有發(fā)熱；(2)有腦實(shí)質(zhì)或腦膜損傷的癥狀及體征；(3)腦脊液檢查2/3以上患兒可呈非化膿性改變；(4)腦電圖檢查顯示腦電圖呈特征性慢波改變，當(dāng)大腦皮層廣泛出現(xiàn)重度損傷時(shí)，腦電圖顯示廣泛高電壓δ波；(5)除外其他診斷。

3. 兩組患兒基本情況：TBM組患兒平均年齡(4.86±3.57)歲，男58例(56.86%)，女44例(43.14%)；病毒性腦炎組患兒平均年齡(4.55±3.60)歲，男68例(54.40%)，女57例(45.60%)；兩組患兒年齡、性別構(gòu)成差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.64，P=0.524；χ2=0.14，P=0.710)。

二、研究方法

1. 研究設(shè)計(jì)：本研究為基于醫(yī)院的診斷研究，目的在于評(píng)價(jià)TBM評(píng)分系統(tǒng)在兒科臨床實(shí)際應(yīng)用中的價(jià)值。敏感度評(píng)價(jià)在確診和臨床診斷的TBM患兒中進(jìn)行，特異度評(píng)價(jià)在病毒性腦炎患兒中進(jìn)行。

2. TBM評(píng)分系統(tǒng)[2]：評(píng)分系統(tǒng)將患者分為3類，包括確診患者、臨床診斷患者和可能患者。其中具有腦膜炎癥狀體征、且腦脊液微生物確診或者核酸PCR確診者可直接診斷為確診患者。無腦脊液病原學(xué)證據(jù)者進(jìn)行臨床評(píng)分，根據(jù)最終評(píng)分進(jìn)一步分為臨床診斷患者和可能患者。該系統(tǒng)的評(píng)分依據(jù)分為臨床標(biāo)準(zhǔn)、腦脊液標(biāo)準(zhǔn)、頭顱影像學(xué)表現(xiàn)、肺結(jié)核/結(jié)核病的其他表現(xiàn)四大類，具體包含的評(píng)分指標(biāo)見表1。臨床診斷患者為評(píng)分后得分≥12分者；可能患者為評(píng)分后得分為6～11分者；得分越高越有可能診斷為TBM，確診患者和臨床診斷患者為本研究陽性截點(diǎn)，可能患者為排除患者。

3. 資料提?。河?名主治醫(yī)師收集患兒性別、年齡、病史、臨床癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、診斷等臨床信息，并根據(jù)評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)分。對(duì)臨床判斷有異議的患兒，再聯(lián)合1名副主任醫(yī)師共同討論，減少人為因素判斷導(dǎo)致的偏差。

表1 TBM評(píng)分系統(tǒng)的評(píng)分指標(biāo)a

注a：腦脊液病原學(xué)檢測結(jié)果為陽性的患兒可直接確診為TBM，確診TBM患兒無相關(guān)評(píng)分；b：為采用核酸擴(kuò)增檢測(nucleic acid amplification test，NAAT)試劑盒檢測的結(jié)果

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、TBM患兒臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果分析

TBM組患兒中接種卡介苗者71例(69.61%)；TST陽性51例(50.00%)，其中硬結(jié)平均直徑5～9 mm 者3例，10～19 mm者26例，≥20 mm者20例，局部除硬結(jié)外還有水皰、破潰、淋巴管炎者2例；IGRA陽性74例(72.55%)。患兒從癥狀出現(xiàn)到TBM表現(xiàn)的平均病程為(12.73±8.64) d。腦脊液病原學(xué)結(jié)果陽性16例。從其他部位獲得的病原學(xué)陽性結(jié)果包括：MTB培養(yǎng)陽性者8例(痰液4例，胃液3例，尿液1例)；抗酸染色陽性26例(痰液12例，胃液9例，腹腔積液3例，尿液2例)；分子生物學(xué)檢測陽性21例(痰液16例，胃液11例，腹腔積液2例，尿液2例)。TBM評(píng)分系統(tǒng)所涉及的資料見表2。

病毒性腦炎組患兒接種卡介苗112例(89.60%)，TST陽性1例(0.80%)，IGRA陽性1例(0.80%)，從癥狀出現(xiàn)到TBM表現(xiàn)的平均病程為(3.34±1.72) d。

兩組患兒在臨床標(biāo)準(zhǔn)、腦脊液標(biāo)準(zhǔn)、頭顱影像學(xué)表現(xiàn)、肺結(jié)核或肺外結(jié)核的其他表現(xiàn)方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表2)。

二、TBM評(píng)分系統(tǒng)對(duì)TBM的診斷價(jià)值

1. TBM評(píng)分系統(tǒng)對(duì)TBM患兒診斷的敏感度和特異度：102例TBM患兒中，16例(15.69%)腦脊液病原學(xué)檢測陽性，根據(jù)評(píng)分系統(tǒng)診斷為確診TBM患兒；其余86例TBM患兒經(jīng)評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估，平均得分為(13.25±2.22)分，其中≥12分的患兒76例，得分為6～11分的患兒8例，得分<6分的患兒2例。而病毒性腦炎患兒平均得分為(3.79±2.48)分，其中得分為6～11分的患兒22例，得分<6分的患兒103例。兩組平均得分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=29.97，P<0.001)。在TBM患兒中，評(píng)分系統(tǒng)的敏感度為90.20%(92/102)，特異度為100.00%(表3)。

TBM組患兒得分為6～11分的8例患兒中，5例為單純TBM，3例為并發(fā)肺結(jié)核。5例單純TBM患兒中，病程≤5 d者3例，腦脊液正常2例，影像學(xué)檢查可見結(jié)核球患兒2例，頭部MR正常2例。3例并發(fā)肺結(jié)核患兒中，病程均>5 d，腦脊液正常1例，頭部MR未見異常表現(xiàn)2例。得分<6分的2例患兒，病程均≤5 d，均為單純TBM，頭部MR未見異常。

2. 其他實(shí)驗(yàn)室輔助診斷方法在TBM患兒中診斷的準(zhǔn)確性：102例TBM患兒中，腦脊液MTB培養(yǎng)陽性11例，敏感度為10.78%；腦脊液抗酸染色陽性16例，敏感度為15.69%；采用利福平耐藥實(shí)時(shí)熒光定量核酸擴(kuò)增檢測(GeneXpert MTB/RIF)方法進(jìn)行了腦脊液MTB-DNA檢測者85例，陽性14例，敏感度為16.47%。免疫學(xué)檢查方法中，TST的敏感度為50.00%，特異度為99.20%；IGRA方法的敏感度為72.55%，特異度為99.20%。影像學(xué)檢查中基底腦膜強(qiáng)化的敏感度為76.47%，特異度為94.40%(表3)。上述實(shí)驗(yàn)室輔助診斷方法的敏感度均明顯低于TBM評(píng)分系統(tǒng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。

三、各檢測方法在兒童TBM診斷中的ROC曲線下面積(AUC)分析

TBM評(píng)分的AUC最高，其后依次為IGRA、基底腦膜強(qiáng)化、TST、腦脊液抗酸染色、腦脊液MTB培養(yǎng)、腦脊液DNA(圖1，表4)。TBM評(píng)分與其他方法相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。

圖1 各診斷方法的ROC曲線下面積

TBM評(píng)分系統(tǒng)參數(shù)TBM組(102例)比率(%)病毒性腦炎組(125例)比率(%)χ2值P值臨床標(biāo)準(zhǔn) 癥狀超過5d9593.144334.4081.30<0.001 結(jié)核全身中毒癥狀4847.0621.6067.58<0.001 結(jié)核病接觸史2120.5921.6017.82<0.001 TST陽性5150.0010.8076.99<0.001 IGRA7472.5510.80130.79<0.001 神經(jīng)系統(tǒng)局灶缺失表現(xiàn)1110.7810.8011.180.001 腦神經(jīng)麻痹2423.5310.8026.61<0.001 意識(shí)改變5856.863024.0025.55<0.001腦脊液標(biāo)準(zhǔn) 清亮9896.08125100.004.990.025 白細(xì)胞數(shù)(10～500)×106個(gè)/L9492.167761.6028.22<0.001 淋巴細(xì)胞比例(>50%)9088.2496a88.890.020.882 蛋白濃度>1.0g/L7674.5100.00140.01<0.001 腦脊液葡萄糖/血葡萄糖濃度<0.5,或腦脊液葡萄糖濃度<2.2mmol/L8583.3321.60158.74<0.001腦影像學(xué)表現(xiàn) 腦積水4140.2010.8057.81<0.001 基底腦膜強(qiáng)化7876.4775.60120.44<0.001 結(jié)核瘤1110.7800.0014.17<0.001 腦梗死76.8600.008.850.003 強(qiáng)化前基底高密度43.9200.004.990.025肺結(jié)核或肺外結(jié)核的其他表現(xiàn) 肺結(jié)核4847.0600.0074.60<0.001 粟粒型肺結(jié)核2423.5300.0032.89<0.001 神經(jīng)系統(tǒng)外CT/MR/B型超發(fā)現(xiàn)有結(jié)核病表現(xiàn)1110.7800.0011.920.001 其他部位標(biāo)本抗酸桿菌染色陽性或(和)培養(yǎng)出MTB1514.7100.0019.78<0.001 神經(jīng)系統(tǒng)外標(biāo)本中檢測到MTB核酸2120.5921.6020.18<0.001

注a：腦脊液白細(xì)胞異常的患兒，白細(xì)胞數(shù)在(1～500)×106個(gè)/L，共計(jì)108例

表3 各種診斷方法的準(zhǔn)確性比較

注評(píng)分陽性包括確診及臨床診斷患者，不包括可能患者；敏感度=真陽性例數(shù)/(真陽性例數(shù)+假陰性例數(shù))×100%，特異度=真陰性例數(shù)/(真陰性例數(shù)+假陽性例數(shù))×100%；a：為各診斷方法的敏感度與TBM評(píng)分的敏感度進(jìn)行比較；b：為各診斷方法的特異度與TBM評(píng)分的特異度進(jìn)行比較

表4 各診斷方法ROC曲線下面積比較

注ROC面積的比較采用Z檢驗(yàn)；a：各診斷方法與TBM評(píng)分比較

討 論

一、兒童TBM的臨床特征分析

1. 兒童TBM的特點(diǎn)：兒童作為一個(gè)特殊群體，感染MTB后極易發(fā)展為重癥結(jié)核病，甚至危及生命。北京兒童醫(yī)院2002—2010年的數(shù)據(jù)顯示，結(jié)核病患兒肺外結(jié)核的比例高達(dá)54%，其中TBM比例為38.8%，血行播散性肺結(jié)核的比例為31.3%[5]。TBM病程往往較長，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)從癥狀出現(xiàn)到TBM表現(xiàn)的病程為5～30 d[6-7]。本研究中，TBM組患兒病程超過5 d者95例(93.14%)，平均病程為(12.73±8.64) d，而成年人的病程為(31.8±23.2) d[8]，提示兒童TBM病程更短，發(fā)熱更為迅速。作為結(jié)核病診斷的首要環(huán)節(jié)，病史及流行病學(xué)的問詢至關(guān)重要。已有研究證實(shí)，密切接觸史是兒童發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的高危因素，且接觸程度與疾病密切相關(guān)[9]。由于兒童感染后疾病進(jìn)展快，多于2年內(nèi)發(fā)病[10]。因此，近期(尤其是一年內(nèi))的密切接觸史對(duì)于診斷兒童TBM非常重要，影響率超過50%[6, 11]。國內(nèi)畢美華和熊菀[12]研究報(bào)道，具有明確結(jié)核病接觸史的TBM患兒達(dá)到27%，本研究中肺結(jié)核接觸史者21例(20.59%)，均提示肺結(jié)核接觸史在兒童TBM的診斷中具有一定意義。

TBM往往有神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀及體征，如意識(shí)改變、驚厥、腦神經(jīng)麻痹、肢體癱瘓等表現(xiàn)[13]，并且面神經(jīng)麻痹、椎體外系反應(yīng)、肢體癱瘓對(duì)于鑒別兒童TBM與其他類型顱內(nèi)感染有重要意義[14]。本研究中神經(jīng)系統(tǒng)局灶性缺失癥狀與體征表現(xiàn)、腦神經(jīng)麻痹、意識(shí)改變均較病毒性腦炎患兒組明顯增高，提示上述改變對(duì)于診斷TBM有一定臨床意義。此外，由于結(jié)核病主要是通過含有MTB的呼吸道飛沫傳播，因此大多數(shù)肺外結(jié)核患兒往往同時(shí)并發(fā)肺結(jié)核。研究報(bào)道TBM患兒中肺部炎性實(shí)變者占33%，粟粒型肺結(jié)核占20%[11]。本研究中TBM并發(fā)肺結(jié)核的比例為47.06%，并發(fā)粟粒型肺結(jié)核的比例為23.53%，均提示肺部的結(jié)核感染與TBM有密切關(guān)系。從身體的其他部位發(fā)現(xiàn)有結(jié)核表現(xiàn)或者分離出MTB，均需警惕發(fā)生TBM的可能性，對(duì)于早期診斷TBM有一定價(jià)值。

2. 兒童TBM腦脊液特征：腦脊液培養(yǎng)是目前診斷TBM特異度最高的方法，并且可以進(jìn)一步監(jiān)測耐藥情況[15]，然而由于患兒腦脊液中細(xì)菌載量低，培養(yǎng)耗時(shí)長，敏感度差，無法為臨床診斷提供及時(shí)的幫助。研究數(shù)據(jù)顯示，TBM患兒腦脊液病原學(xué)陽性率低于30%[11]，Kennedy和Fallon[16]發(fā)現(xiàn)初次腦脊液抗酸染色陽性率為37%，培養(yǎng)陽性率為52%，當(dāng)進(jìn)行4次腦脊液檢查后，病原學(xué)陽性率可提高至80%以上。在一項(xiàng)研究成年人TBM的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，與腦脊液培養(yǎng)相比，NAAT試劑盒檢測病原的陽性率為64%，特異度為98%[17]，但基層醫(yī)院難以普及此種檢查。TBM患兒腦脊液檢查大多外觀清亮，腦脊液細(xì)胞數(shù)增多[(5～1000)×106個(gè)/L；中位數(shù)(50～450)×106個(gè)/L)]，以淋巴細(xì)胞為主，蛋白升高(0.5～3 g/L)，并且腦脊液葡萄糖降低(低于2.2 mmol/L并且腦脊液葡萄糖/血葡萄糖濃度<0.5)[6, 18]。畢美華和熊菀[12]報(bào)道159例TBM患兒行腦脊液檢測，143例常規(guī)檢測異常，陽性率為89.94%，白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常115例，淋巴細(xì)胞為主者占67.48%。本研究中TBM患兒腦脊液清亮98例(96.08%)，腦脊液細(xì)胞數(shù)(10～500)個(gè)×106/L者有94例(92.16%)，淋巴細(xì)胞比例>0.5者有90例(88.24%)，較上述研究的比例高，考慮與納入患兒分期、分級(jí)等有關(guān)。本研究中蛋白濃度>1.0 g/L 者有76例(74.51%)，腦脊液葡萄糖濃度/血葡萄糖濃度<0.5，或者腦脊液葡萄糖濃度<2.2 mmol/L者有85例(83.33%)。國外學(xué)者研究134例TBM患者(5個(gè)月至56歲)和709例細(xì)菌性腦膜炎患兒發(fā)現(xiàn)腦脊液清亮，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<1000×106個(gè)/L，淋巴細(xì)胞比例>0.3，蛋白濃度>1 g/L對(duì)于診斷TBM有重要意義[19]。因此病原未明確前腦脊液常規(guī)生化檢查對(duì)于疾病早期診斷有輔助作用，也是TBM評(píng)分的依據(jù)來源。

3. 兒童TBM影像學(xué)特征：頭顱影像學(xué)是診斷TBM的重要手段[2]。有報(bào)道170例TBM患兒中，頭顱CT和MR異常率分別為90%和89%[12]。腦水腫和基底腦膜強(qiáng)化是最常見的表現(xiàn)，約80%的患兒有腦水腫，75%的患兒有基底部腦膜強(qiáng)化[20]，腦梗死患兒達(dá)8%～44%，結(jié)核瘤患兒達(dá)8%～33%[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，頭部CT增強(qiáng)掃描前基底高密度在兒童TBM診斷敏感度為41%，但特異度為100%[14]。因此，影像學(xué)的上述特點(diǎn)被應(yīng)用于評(píng)分系統(tǒng)輔助診斷TBM。頭部MR在檢測腦膜強(qiáng)化、腦梗死、腦結(jié)核瘤方面較CT有較高的敏感度，尤其腦干病變[6]。畢美華和熊菀[12]報(bào)道TBM患兒頭部MRI陽性率為89%，腦部病變大多表現(xiàn)為腦積水、腦實(shí)質(zhì)病變、基底節(jié)病變及腦部鈣化灶，部分患兒同時(shí)存在上述腦部影像學(xué)表現(xiàn)。臨床工作中頭部MRI可以幫助發(fā)現(xiàn)頭部CT未發(fā)現(xiàn)的微小病變，盡量完善頭部MR可避免疾病的漏診。其中，基底腦膜強(qiáng)化(76.47%)、腦積水(40.20%)、結(jié)核瘤(10.78%)為最常見的影像學(xué)表現(xiàn)，與上述文獻(xiàn)報(bào)道相似，進(jìn)一步證實(shí)頭部影像學(xué)在診斷TBM中有重要作用。

4. 免疫學(xué)檢查與兒童TBM的關(guān)系：作為目前最常用的免疫學(xué)檢查方法，TST和IGRA也被用于兒童TBM的診斷。然而，TST的敏感度在不同的研究中差異較大，約為30%～70%[2]，在嬰兒群體中的檢測敏感度可高達(dá)86%[21]。本研究中TST陽性51例(50.00%)，與國內(nèi)研究相一致，TST的敏感度為56.25%[22]。TST易受多種因素影響，尤其是機(jī)體免疫狀態(tài)、卡介苗接種及年齡，導(dǎo)致特異度差異較大，而且在重癥結(jié)核病患兒中的檢出率低。而外周血IGRA在診斷結(jié)核感染時(shí)有重要作用，特異度高于TST實(shí)驗(yàn)[23]。母發(fā)光等[22]報(bào)道其敏感度為87.5%，特異度為93.33%，均高于TST、TB-Ig G、TB-DNA等檢測方法，本研究中IGRA敏感度為72.55%，特異度為99.20%，與之相符合。總之，免疫學(xué)方法TST和IGRA對(duì)于診斷TBM具有重要意義，因此亦被納入TBM評(píng)分系統(tǒng)。

二、兒童TBM診斷評(píng)分系統(tǒng)的建立

1. TBM評(píng)分系統(tǒng)研究進(jìn)展：目前TBM病原學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)一致，對(duì)于臨床診斷患者診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，成年人與兒童不一，各個(gè)國家和地區(qū)的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，給臨床診斷帶來巨大的挑戰(zhàn)[2]。使用單一數(shù)據(jù)對(duì)于診斷兒童TBM仍然較為困難。因此，建立一個(gè)聯(lián)合診斷模型或評(píng)價(jià)系統(tǒng)可有效提高診斷效率。一項(xiàng)納入30例TBM和60例化膿性腦膜炎成年人患者的研究中，將患者年齡、病程、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血C反應(yīng)蛋白(CRP)水平、腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)和腦脊液淋巴細(xì)胞比例進(jìn)行量化評(píng)分，診斷的敏感度為100%，特異度為95.4%[24]。另外一項(xiàng)研究中將患者年齡、病程、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)和腦脊液中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)TBM及化膿性腦膜炎患兒進(jìn)行評(píng)分，敏感度為98.6%，特異度為43.6%[8]。本研究中TBM評(píng)分系統(tǒng)與上述成年人應(yīng)用的評(píng)分系統(tǒng)相比，相同點(diǎn)為將病程、腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞比例納入研究，但臨床表現(xiàn)方面缺乏肺結(jié)核接觸史、TST和(或)IGRA檢測結(jié)果等反映結(jié)核感染方面的指標(biāo)，腦脊液未將葡萄糖濃度納入研究，缺乏影像學(xué)及其他部位結(jié)核感染證據(jù)支持。雖然Ersoy等[24]研究的敏感度和特異度均較高，但臨床患者(包括7歲以上患兒及成年患者)數(shù)量僅30例，缺乏大樣本數(shù)據(jù)資料；而Zhang等[8]研究雖然敏感度均較高，但是特異度差異大，而且均未見應(yīng)用于兒童的研究及報(bào)道。

2. 兒童TBM評(píng)分應(yīng)用情況：在兒童應(yīng)用TBM評(píng)分系統(tǒng)的研究中，554例兒童66例(11.9%)為確診TBM患兒，408例(73.6%)為臨床診斷TBM患兒，72例(13.0%)為可能TBM患兒，以≥12分為陽性，診斷的敏感度為86%，特異度為100%[25]，對(duì)于臨床無腦脊液病原學(xué)依據(jù)的臨床診斷患兒有重要的診斷價(jià)值，與本研究相符合。但是如果以可能患兒為截止點(diǎn)，敏感度可升高至100%，但特異度會(huì)降低至56%[25]，因此以評(píng)分≥12分作為陽性患者，診斷價(jià)值高。在一項(xiàng)對(duì)前瞻性兒童TBM患兒的研究中，79例TBM(35例病原陽性)患兒中66例為臨床診斷患兒，12例為可能患兒，1例除外TBM，診斷的敏感度為84%，特異度為95%；在35例病原學(xué)確診患兒中，通過TBM評(píng)分，26例為臨床診斷患兒，診斷的敏感度為74%，特異度為95%[26]，無論是確診患兒還是臨床診斷患兒，應(yīng)用該評(píng)分系統(tǒng)，診斷敏感度均高于腦脊液NAAT試劑盒檢測病原的陽性率[17]。然而，在另外一項(xiàng)通過腦脊液病原確診的平均年齡為34(2～78)歲的55例患者中，通過TBM評(píng)分，很可能患者(包括兒童及成年人)26例(47.3%)，可能患者(包括兒童及成年人)25例(45.5%)，有7例TBM評(píng)分<6分，其原因?yàn)橛?5例患者缺少腦脊液淋巴細(xì)胞比例的數(shù)據(jù)，20例無頭部影像學(xué)的數(shù)據(jù)資料，因此，當(dāng)患者資料不完善時(shí)，應(yīng)用此評(píng)分系統(tǒng)具有一定限制[27]。本研究中得分6～11分的8例患兒中，5例為單純TBM，3例并發(fā)肺結(jié)核。2例得分<6分的患兒中病程均≤5 d，均為單純TBM，頭部MR未見異常，并且該兩組患兒MTB病原學(xué)檢查均為陰性，提示單純TBM患兒及病原學(xué)陰性患兒通過該評(píng)分易誤判斷為陰性。更多資料完善的臨床研究需要進(jìn)一步驗(yàn)證該診斷方法。

目前兒童TBM無法靠單一的診斷方法早期確診，TBM評(píng)分系統(tǒng)作為一種聯(lián)合診斷評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)各指標(biāo)進(jìn)行定量化、標(biāo)準(zhǔn)化、統(tǒng)一化，可有效提高兒童TBM的診斷準(zhǔn)確性，具有較高的敏感度和特異度。但是仍然需要更多的前瞻性或回顧性的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證和比較。