兒童氣管支氣管結(jié)核臨床和支氣管鏡下的 表現(xiàn)特征

劉芳 申晨 孫琳 饒小春 馬渝燕 孟辰芳 潘躍娜 李干 焦安夏

氣管支氣管結(jié)核(tracheobronchial tuberculosis，TBTB)是結(jié)核病的特殊臨床類型， 1952年被首次報(bào)道[1]。兒童TBTB的常見類型是淋巴結(jié)-支氣管瘺(lymph node erosion，LNE)，即淋巴結(jié)結(jié)核侵蝕破壞(簡(jiǎn)稱“蝕破”)支氣管壁而產(chǎn)生[2]。由于兒童TBTB的臨床表現(xiàn)往往不典型，可能延誤診斷和治療，導(dǎo)致疾病進(jìn)展。支氣管鏡檢查對(duì)明確TBTB的診斷及支氣管內(nèi)介入治療具有重要臨床價(jià)值。通過支氣管鏡檢查，兒童肺結(jié)核并發(fā)TBTB的檢出率高達(dá)40%以上[3-5]。目前，關(guān)于兒童TBTB的臨床和支氣管鏡下特點(diǎn)的研究較少。筆者通過比較TBTB和非TBTB的肺結(jié)核患兒的臨床特點(diǎn)，了解TBTB的臨床相關(guān)因素，并分析患兒TBTB的支氣管鏡下特點(diǎn)，探討兒童TBTB診斷的支氣管鏡檢查指征，進(jìn)而推動(dòng)兒童TBTB的早期診斷和治療。

材料和方法

一、研究對(duì)象

1.納入的研究對(duì)象為2006年7月至2014年12月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院住院并進(jìn)行支氣管鏡檢查的肺結(jié)核患兒240例。

肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床發(fā)熱、咳嗽或喘息等持續(xù)2周以上；(2)胸部 X線檢查有各型肺結(jié)核的征象；(3)活動(dòng)性結(jié)核病接觸史；(4)結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性；(5)痰液、胃液或支氣管肺泡灌洗液結(jié)核分枝桿菌涂片或培養(yǎng)陽性；(6)抗結(jié)核藥物治療有效；(7)除外肺部其他疾病，如各種原因的肺炎、肺腫瘤、肺囊腫、間質(zhì)性肺疾病等；(8)肺組織病理檢查符合肺結(jié)核特征。具有第1和第2項(xiàng)，以及第3、4、6、7項(xiàng)中的任何2 項(xiàng)，屬于臨床診斷患者。具有第1和第2項(xiàng)，以及第5或8項(xiàng)者，屬于確診患者[6]。

TBTB診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)有結(jié)核病臨床表現(xiàn)及抗結(jié)核治療有效；(2)痰涂片、集菌涂片抗酸桿菌陽性，最好是培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌陽性；(3)影像學(xué)檢查陽性改變；(4)結(jié)核菌素試驗(yàn)(TST)陽性；(5)支氣管鏡下可見直視的氣管、支氣管典型病變；(6)經(jīng)支氣管鏡刷片或支氣管沖洗液涂片抗酸桿菌陽性；(7)經(jīng)支氣管鏡活檢進(jìn)行病理檢查提示結(jié)核性病理改變。具備上述5+6、5+7、5+2為確診標(biāo)準(zhǔn)，1+2+3、1+3+4、2+3、3+4、5、6、7為高度疑診標(biāo)準(zhǔn)[7]。

TBTB組納入標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷肺結(jié)核，并且按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)制定的《氣管支氣管結(jié)核診斷和治療指南(試行)》[7]明確診斷TBTB的患兒。依據(jù)支氣管鏡檢查觀察到的主要大體改變及組織病理學(xué)特征，分為以下類型：炎癥浸潤型、潰瘍壞死型、肉芽增殖型、瘢痕狹窄型、管壁軟化型和淋巴結(jié)瘺型。根據(jù)淋巴結(jié)結(jié)核破潰侵入氣管支氣管的形態(tài)學(xué)特征將淋巴結(jié)瘺型分為：破潰前期和破潰期。非TBTB組的納入標(biāo)準(zhǔn)：患兒明確診斷肺結(jié)核、并發(fā)或未并發(fā)肺外結(jié)核病，但無TBTB證據(jù)者。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，研究對(duì)象分為TBTB組130例和非TBTB組110例。

二、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。病灶位置的數(shù)目與年齡的相關(guān)性采用Spearman等級(jí)相關(guān)檢驗(yàn)，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、TBTB組和非TBTB組患兒的臨床特點(diǎn)比較

(一)研究對(duì)象基本資料

TBTB組患兒的中位年齡為1.6歲(四分位數(shù)：0.8歲，5.5歲)，非TBTB組為4.5歲(四分位數(shù)：1.1歲，10.1歲)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=5309.500，P=0.001)。TBTB組患兒年齡<2歲者占57.7%(75/130)，非TBTB組患兒<2歲者占34.5%(38/110)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.813，P=0.000)(表1)。

TBTB組患兒中女性占36.2%(47/130)，男性占63.8%(83/130)；非TBTB組中女性占33.6%(37/110)，男性占66.4%(73/110)，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.166，P=0.684)。TBTB組130例患兒均并發(fā)肺結(jié)核，其中84.6%(110/130)并發(fā)原發(fā)性肺結(jié)核，11.5%(15/130)并發(fā)干酪性肺結(jié)核，3.8%(5/130)并發(fā)粟粒型肺結(jié)核；并發(fā)肺外結(jié)核病的TBTB患兒占25.4%(33/130)，其中10例并發(fā)結(jié)核性腦膜炎。非TBTB組110例患兒均為原發(fā)性肺結(jié)核，并發(fā)肺外結(jié)核者占22.7%(25/110)，其中9例并發(fā)結(jié)核性腦膜炎。兩組間并發(fā)肺外結(jié)核的比率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.230，P=0.632)(表1)。

TBTB組中有74例(56.9%)患兒見BCG接種后卡痕，提示BCG接種成功。追溯其余56例(43.1%)未見卡痕的患兒BCG接種情況，發(fā)現(xiàn)其中26例有BCG接種史，22例未接種過BCG，8例患兒BCG接種情況不詳。非TBTB組患兒中有71例(64.5%)患兒見BCG接種后卡痕，提示BCG接種成功。追溯其余39例(35.5%)未見卡痕的患兒BCG接種情況，發(fā)現(xiàn)其中18例有BCG接種史，18例未接種過BCG，3例患兒BCG接種情況不詳。兩組患兒的BCG接種成功率分別為56.9%和64.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.448，P=0.229)。TBTB組患兒的與結(jié)核病患者接觸史與非TBTB組相比較，有接觸史的患兒分別占37.7%(49/130)和37.3%(41/110)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.004，P=0.947)(表1)。

此外，TBTB組體液(痰液、胃液、支氣管肺泡灌洗液或腦脊液)涂片抗酸染色陽性的患兒占5.4%(7/130)，非TBTB組體液(痰液、胃液、支氣管肺泡灌洗液或腦脊液)涂片抗酸染色陽性的患兒占5.5%(6/110)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.001，P=0.981)。TBTB組體液(痰液、胃液、支氣管肺泡灌洗液、腦脊液)結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性的患兒占21.5%(28/130)，非TBTB組體液(痰液、胃液、支氣管肺泡灌洗液、腦脊液)結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性的患兒占7.3%(8/110)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.510，P=0.002)(表1)。

(二)TBTB組和非TBTB組肺結(jié)核患兒的臨床癥狀比較

TBTB組患兒有發(fā)熱癥狀者占73.1%(95/130)，有咳嗽癥狀者占78.5%(102/130)，有喘息和氣促癥狀者占23.1%(30/130)。此外，TBTB組患兒還有其他的臨床表現(xiàn)：如盜汗6.2%(8/130)、呼吸困難3.1%(4/130)、納差2.3%(3/130)、咯血2.3%(3/130)、局部疼痛2.3%(3/130)、頸部淋巴結(jié)腫大1.5%(2/130)、抽搐2.3%(3/130)和乏力0.8%(1/130)。非TBTB組有發(fā)熱癥狀者占80.9%(89/110)，有咳嗽癥狀者占70.0%(77/110)，而有喘息和氣促癥狀者僅占5.5%(6/110)。發(fā)熱和咳嗽為兩組患兒最常見的癥狀，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(發(fā)熱：χ2=2.043，P=0.153；咳嗽：χ2=2.250，P=0.134)；喘息與氣促癥狀在兩組患兒中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.513，P=0.000)。

二、TBTB組和非TBTB組肺結(jié)核患兒的胸部CT表現(xiàn)特征比較

TBTB組患兒胸部CT檢查可見22.3%(29/130)存在氣道阻塞的征象，包括肺不張[14.6%(19/130)](圖1)、肺氣腫[5.4%(7/130)](圖2)、氣道狹窄[6.2%(8/130)]和阻塞性肺炎[3.8%(5/130)]。而非TBTB組只有4.5%(5/110)存在氣道阻塞的CT表現(xiàn)，其中肺不張占3.6%(4/110)，肺氣腫占0.9%(1/110)，未發(fā)現(xiàn)氣道狹窄或阻塞性肺炎的CT表現(xiàn)?；純喊l(fā)生氣道阻塞的發(fā)現(xiàn)率在TBTB組與非TBTB組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.460，P=0.000)。

三、130例TBTB患兒的支氣管鏡下所見特征分析

(一) TBTB患兒結(jié)核分枝桿菌侵入支氣管的路徑和病理特征

根據(jù)患兒胸部CT表現(xiàn)和支氣管鏡下所見特征綜合判斷患兒結(jié)核分枝桿菌侵入支氣管的路徑，對(duì)TBTB組患兒的支氣管鏡下所見的大體改變及組織病理學(xué)特征進(jìn)行分型。本研究中淋巴結(jié)瘺型(LNE)占95.4%(124/130)，而由干酪樣肺炎病灶直接蝕破(caseous pneumonia erosion, CPE)支氣管的TBTB占6.2%(8/130)(圖3)，既往研究對(duì)CPE未明確分型。77.7%(101/130)的TBTB組患兒初次支氣管鏡檢查可見干酪樣壞死物破潰，為淋巴結(jié)瘺型破潰期(圖4)；17.7%(23/130)為淋巴結(jié)瘺型破潰前期，其中14.6%(19/130)見肉芽增生(圖5)，3.1%(4/130)見管壁外壓狹窄，即局部支氣管因淋巴結(jié)結(jié)核外壓、侵襲導(dǎo)致管腔狹窄(圖6，表2)。在支氣管鏡的監(jiān)測(cè)下，初次鏡檢顯示管壁外壓狹窄的4例患兒，有3例進(jìn)展為肉芽增生及干酪樣物破潰。51.5%(67/130)的TBTB患兒最終出現(xiàn)局部管腔狹窄。

表1 一般臨床特征在TBTB組和非TBTB組中的分布與比較

注體液指痰液、胃液、支氣管肺泡灌洗液或腦脊液

圖1 TBTB患兒，男，出生7個(gè)月。胸部CT掃描提示右下肺不張 圖2 與圖1為同一患兒，出生6個(gè)月。胸部CT掃描提示右中下肺氣腫

(二)TBTB組患兒的氣管支氣管病變部位

130例TBTB患兒在支氣管鏡的監(jiān)測(cè)下，最終有129例表現(xiàn)為肉芽增生、伴或不伴干酪樣物破潰，最常見的病變位置分別在右主支氣管(33例)、右支氣管中間段(32例)和右上葉支氣管(30例)；其次分別在左肺上葉支氣管(25例)、左主支氣管(19例)，右下葉支氣管(15例)，左下葉支氣管(13例)。69.0%(89/129)的TBTB患兒有一個(gè)肺葉的支氣管受累，31.0%(40/129)的TBTB患兒存在2個(gè)及2個(gè)以上肺葉的支氣管受累。單一肺葉支氣管病變的TBTB患兒年齡的中位數(shù)是2.2歲(四分位數(shù)：1.0歲，6.1歲)，2個(gè)及2個(gè)以上肺葉支氣管病變的TBTB患兒年齡的中位數(shù)是1.0歲(四分位數(shù)：0.5歲，1.8歲)，兩者間年齡分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=1176.500，P=0.002)，且TBTB患兒的年齡和肺葉支氣管受累的數(shù)目呈負(fù)相關(guān)性(Pearson相關(guān)系數(shù)=-0.222，P=0.001)。

圖3 TBTB患兒，男，1歲10個(gè)月。支氣管鏡檢查顯示右下基底段亞支內(nèi)干酪樣壞死物破潰侵入支氣管(CPE) 圖4 TBTB患兒，男，11個(gè)月。支氣管鏡檢查顯示左舌開口管壁干酪樣壞死物破潰(淋巴結(jié)瘺型破潰期) 圖5 TBTB患兒，男，6個(gè)月。支氣管鏡檢查顯示右上前段管壁肉芽增生(淋巴結(jié)瘺型破潰前期) 圖6 TBTB患兒，男，4個(gè)月。支氣管鏡檢查顯示氣管下段右側(cè)壁及右主支氣管開口管壁外壓，致管腔狹窄(淋巴結(jié)瘺型破潰前期)

病理特征LNECPELNE并發(fā)CPE合計(jì)例數(shù)比率(%)例數(shù)比率(%)例數(shù)比率(%)例數(shù)比率(%)管壁外壓(破潰前期)43.000.000.043.0肉芽增生(破潰前期)1914.621.500.02116.2干酪樣壞死物破潰(破潰期)9976.243.121.510580.8合計(jì)12293.864.621.5130100.0

注LNE=淋巴結(jié)支氣管瘺；CPE=干酪樣肺炎病灶直接蝕破

討 論

由于免疫學(xué)和遺傳學(xué)差異，兒童與成人TBTB的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制和病理特征存在差異[8]。目前，研究者普遍認(rèn)為TBTB的播散途徑有：鄰近的肺實(shí)質(zhì)病灶直接侵入支氣管、帶菌痰液的氣管內(nèi)播散、血源性播散、淋巴結(jié)結(jié)核蝕破支氣管、淋巴管播散[9-10]。成人肺結(jié)核以繼發(fā)性肺結(jié)核多見，TBTB主要是通過鄰近的肺實(shí)質(zhì)病灶或帶菌痰液直接播散。與之不同，兒童結(jié)核感染的常見類型是原發(fā)性肺結(jié)核[11]，兒童TBTB的發(fā)病機(jī)制則主要是淋巴結(jié)結(jié)核蝕破至鄰近氣管支氣管所致。本研究結(jié)果也證實(shí)這一觀點(diǎn)，原發(fā)性肺結(jié)核占91.7%(220/240)，95.4%的TBTB來自淋巴結(jié)支氣管瘺。基于癥狀診斷兒童TBTB較困難，臨床上易延誤診斷和治療。本研究通過對(duì)TBTB組和非TBTB組患兒臨床特點(diǎn)的比較，以及TBTB組患兒支氣管鏡檢查顯示特征分析，進(jìn)一步闡明了兒童TBTB支氣管鏡檢查的指征。

兒童作為一個(gè)特殊的群體，其身體機(jī)能都處在不斷成熟和完善過程中。因此，各年齡段兒童的免疫功能發(fā)育存在差別，尤其是嬰幼兒，其感染結(jié)核分枝桿菌后更容易出現(xiàn)播散或發(fā)展為嚴(yán)重類型的結(jié)核病。本次研究發(fā)現(xiàn)，嬰幼兒肺結(jié)核(尤其是2歲以下)更易并發(fā)TBTB，兩組患兒的年齡分布差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，TBTB累及肺葉支氣管的數(shù)目和年齡呈負(fù)相關(guān)，年齡越小累及支氣管的部位越多，病情越重。本次研究結(jié)果提示，加強(qiáng)嬰幼兒肺結(jié)核的支氣管鏡檢查，尤其是對(duì)<2歲的肺結(jié)核患兒，可以盡早發(fā)現(xiàn)TBTB病變并進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)早期診斷和治療TBTB，避免嚴(yán)重的TBTB后遺癥或并發(fā)癥具有重要意義。

TBTB的臨床癥狀主要包括發(fā)熱、咳嗽、喘息和氣促，不具有臨床特異性[1]。本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽在TBTB組和非TBTB組中均為最常見癥狀，而TBTB組患兒喘息和氣促的發(fā)生率顯著高于非TBTB組。結(jié)合兒童TBTB的常見類型是淋巴結(jié)瘺型，TBTB患兒出現(xiàn)喘息和氣促的原因可能是由淋巴結(jié)結(jié)核壓迫支氣管或破潰入支氣管所致。因此，肺結(jié)核患兒臨床上出現(xiàn)喘息和氣促表現(xiàn)，可能提示并發(fā)TBTB[12]。但是，喘息和氣促并不是TBTB的特異性癥狀，也可見于其他呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘、支氣管異物和非結(jié)核感染性肺炎等。分析非TBTB組中僅有的6例喘息和氣促表現(xiàn)的患兒臨床資料，發(fā)現(xiàn)與TBTB組患兒的導(dǎo)致上述癥狀的原因有所不同：非TBTB組中4例患兒的喘息和氣促是由先天性心臟病所致，2例是由于腫大淋巴結(jié)和胸腔積液壓迫氣道或肺組織所致。

因此，對(duì)存在喘息和氣促的患兒需要注意與TBTB鑒別，必要時(shí)及早行支氣管鏡檢查以明確診斷。

本次研究分析了TBTB組和非TBTB組患兒的體液(痰液、胃液、支氣管肺泡灌洗液、腦脊液)涂片抗酸染色陽性率及體液(痰液、胃液、支氣管肺泡灌洗液、腦脊液)結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性率，結(jié)果提示兩組間的抗酸染色陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而TBTB組結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性率顯著高于非TBTB組。干酪樣壞死物破潰侵入支氣管內(nèi)，顯著提高了結(jié)核分枝桿菌的培養(yǎng)陽性率。支氣管鏡檢查不僅可直觀地盡早發(fā)現(xiàn)TBTB，還可同時(shí)獲取支氣管肺泡灌洗液，提供病原學(xué)依據(jù)。

兒童結(jié)核感染通常在發(fā)展到活動(dòng)性結(jié)核病的過程中沒有典型的癥狀體征，診斷相當(dāng)困難。胸部CT檢查在診斷肺結(jié)核方面具有重要意義，但由于其無法識(shí)別所有的氣道阻塞性病變，因此在識(shí)別兒童TBTB上有一定局限性。本次研究中，51.5%的TBTB患兒通過支氣管鏡檢查觀察到氣道阻塞狹窄，但胸部CT直接征象僅能識(shí)別6.2%的氣道狹窄。進(jìn)一步考慮到肺不張、肺氣腫和阻塞性肺炎等氣道阻塞的間接征象時(shí)，胸部CT檢查可識(shí)別22.3%的TBTB患兒。本研究中，非TBTB組5例有氣道阻塞的患兒，其氣道阻塞的原因是肺炎支原體等微生物感染或腫大的淋巴結(jié)、胸腔積液壓迫所致。氣道阻塞性病變?nèi)绶尾粡?、肺氣腫、氣道狹窄或阻塞性肺炎在TBTB組和非TBTB組之間差異存在顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示若肺結(jié)核患兒影像學(xué)檢查結(jié)果提示存在氣道阻塞性病變或顯示支氣管壁增厚、扭曲、管腔狹窄等改變時(shí)，尤其是常規(guī)抗感染治療無效的情況下，應(yīng)警惕并發(fā)TBTB可能，可及時(shí)行支氣管鏡檢查以協(xié)助、明確診斷。

支氣管鏡檢查是診斷TBTB的主要手段[13-14]，可明確氣管支氣管結(jié)核的鏡下病變類型和病理特征。兒童結(jié)核感染的常見類型是原發(fā)性肺結(jié)核，對(duì)于侵入途徑，TBTB主要來自于LNE，通常引起局部氣道狹窄、通氣受阻[3]。通過支氣管鏡檢查，每例患者的TBTB侵入途徑和形態(tài)學(xué)特征都得以明確，并將其進(jìn)行分類。本研究中，TBTB組患兒以LNE為主，占93.8%，CPE占4.6%，LNE和CPE同時(shí)存在的占1.5%。然而，既往其他研究對(duì)干酪樣肺炎蝕破至支氣管(CPE)的類型無明確分型[15]，胸部CT和支氣管鏡檢查可綜合判斷干酪樣壞死物破潰的來源。此外，TBTB進(jìn)展迅速，如果沒有早期發(fā)現(xiàn)，當(dāng)淋巴結(jié)結(jié)核或干酪樣肺炎蝕破侵入支氣管時(shí)，TBTB可從迅速由管壁外壓(破潰前期)進(jìn)展到肉芽增生及干酪樣物破潰(破潰期)[16]。TBTB組中80.8%的患兒初次支氣管鏡檢查時(shí)即為干酪樣壞死物破潰(破潰期)。即使在支氣管鏡的監(jiān)測(cè)下，仍有3例患兒的TBTB類型由管壁外壓(破潰前期)進(jìn)展為肉芽及干酪樣物破潰(破潰期)，因此，如不早期進(jìn)行支氣管鏡檢查，很容易漏診TBTB。

TBTB的早期診斷至關(guān)重要，發(fā)現(xiàn)后可盡早進(jìn)行支氣管鏡下介入治療，清理干酪樣物及肉芽組織[17]，使氣管支氣管管腔通暢，不僅可避免痰液引流不暢導(dǎo)致混合細(xì)菌感染，還可避免結(jié)核分枝桿菌在氣管支氣管內(nèi)播散，引起管腔瘢痕攣縮、狹窄甚至閉塞等后遺癥，提高患兒的生存率和生活質(zhì)量?？傊?，嬰幼兒肺結(jié)核患TBTB的風(fēng)險(xiǎn)更高，病變更重，對(duì)于有喘息和氣促表現(xiàn)、胸部影像學(xué)檢查提示氣道阻塞的肺結(jié)核患兒，應(yīng)及早行支氣管鏡檢查以明確診斷、避免延誤治療。