重組人生長激素聯(lián)合亮丙瑞林對女童中樞性性早熟的干預(yù)效果評價

狄云霏

性早熟是指男童于9歲前、女童于8歲前，內(nèi)外生殖器在無顯著器質(zhì)性病變的情況下出現(xiàn)發(fā)育及第二性征的疾病。根據(jù)臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制，性早熟分為外周性性早熟和中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）［1，2］。 CPP 可導(dǎo)致患兒骨骼生長短期加速及骨齡超前，從而導(dǎo)致患兒的最終身高受到嚴(yán)重影響，同時患兒的心理也因第二性征的發(fā)育產(chǎn)生不良影響［3，4］。目前對不同年齡段的CPP患兒進(jìn)行相應(yīng)干預(yù)治療，但關(guān)于停止用藥后實際剩余生長能力與停藥時估測的剩余生長能力一致性如何問題目前文獻(xiàn)報道較少。該研究通過選取所在醫(yī)院兒科2015年1月—2018年1月收治的69例CPP女童作為研究對象，采用重組人生長激素聯(lián)合亮丙瑞林治療5.2～10.0歲女童中樞性性早熟，報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 筆者所在醫(yī)院兒科2015年1月—2018年1月收治的69例CPP女童，年齡5.2～10.0歲。參考首次治療的年齡分為兩組：≤7歲患兒設(shè)為低年齡組（A 組，n=34），平均年齡（5.7±0.5）歲；＞7 歲的患兒為高年齡組（B 組，n=35），平均年齡（7.6±0.7）歲。該研究通過了醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，患兒家屬均對研究目的和方法知情同意，自愿參與研究并主動簽署了知情同意書。

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）第二性征出現(xiàn)于 8歲前；（2）患兒骨齡提前≥1年；（3）兩組患兒CPP 診斷參考《性早熟診療指南（試行）》的標(biāo)準(zhǔn)［5］；（4）生長異常加速，且出現(xiàn)＞7 cm的年生長速率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）MRI檢查顯示鞍區(qū)發(fā)生器質(zhì)性病變；（2）患兒有家族矮小史；（3）患兒伴有甲狀腺功能異?；蛏L激素缺乏；（4）患兒不能耐受試驗藥物；（5）患兒合并其他嚴(yán)重疾病或肝腎功能異常。

1.3 方法 兩組患兒均以首劑量100μg/kg皮下注射亮丙瑞林 （注冊證號：H20110290，由Ferring Interna－tional Center SA公司提供），每4 W注射1次且劑量不超過3.75 mg/次?；純憾ㄆ跈z查體重身高，GnRH激發(fā)試驗每12 W復(fù)查1次，根據(jù)患兒檢查結(jié)果、骨齡、性激素水平及第二性征的即時變化對亮丙瑞林劑量進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。所有患兒均于亮丙瑞林治療6個月后復(fù)查卵巢及子宮。亮丙瑞林干預(yù)半年后在預(yù)測成年期身高無法達(dá)到其靶身高的患兒中聯(lián)合給予重組人生長激素（商品名：賽增，國藥準(zhǔn)字S20000001，由金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司提供）進(jìn)行治療，1次/d，睡前經(jīng)過皮下注射，劑量為0.12～0.20 U/kg·d。兩組患兒的總療程均＞1年。

1.4 停藥指征及評價方法 用藥期間患兒每月進(jìn)行1次隨訪，治療停止后隨訪延長至半年1次。隨訪項目有生長停止時的骨齡、性腺發(fā)育程度、骨齡、初潮發(fā)生時間、體重、第二性征、身高、性激素水平（E2、LH及FSH）及月經(jīng)情況。至身高停止增長結(jié)束隨訪，此時即為實際終身高。

停藥指征：亮丙瑞林治療在患兒存在以下任何一條即可停止：（1）實際年齡同骨齡相比低于1年；（2）治療后身高與遺傳靶身高接近；（3）骨齡檢測顯示 11～12歲。

評價標(biāo)準(zhǔn)：通過G－P圖譜法對骨齡進(jìn)行評判；采用Bayley－Pinneau法對成人終身高進(jìn)行預(yù)測；推算遺傳靶身高（TH）公式：（父母身高總和－13 cm）/2。所有患兒的資料及指標(biāo)評價均由兩位以上的臨床醫(yī)師分別于同一時間讀取或評價。參照2005年九省市城區(qū)兒童資料進(jìn)行身高標(biāo)準(zhǔn)差分值的計算。預(yù)測（或?qū)嶋H）剩余生長能力為預(yù)測（或?qū)嶋H）終身高與停止治療時身高的差值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件對表中數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料用s表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 藥物治療前兩組患者一般資料對比 研究結(jié)果顯示治療前A、B兩組患兒在骨齡、治療起始年齡、骨齡與生活年齡比值、治療前預(yù)測最終身高均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。遺傳靶身高在治療前A、B兩組患兒中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 藥物治療前兩組患者一般資料對比

2.2 停止亮丙瑞林治療后兩組患兒相關(guān)指標(biāo)對比試驗中A、B組分別有17、18例患者最終接受了重組人生長激素聯(lián)合治療，不同患兒隨訪5～15次，于亮丙瑞林治療停止后隨訪時長平均為（14.8±11.1）個月。停止亮丙瑞林治療后兩組患兒相關(guān)指標(biāo)對比結(jié)果顯示治療停止骨齡、治療停止年齡、治療停止預(yù)測成年身高及實際剩余生長能力均差異顯著 （P＜0.05）。 見表 2。

2.3 停止亮丙瑞林治療后兩組患兒性激素指標(biāo)對比 停止亮丙瑞林治療后A組患兒與B組相比，血清 E2、LH 及 FSH 顯著降低（P＜0.05）。 見表 3。

表2 停止亮丙瑞林治療后兩組患兒相關(guān)指標(biāo)對比

表3 停止亮丙瑞林治療后兩組患兒性激素指標(biāo)對比

3 討論

CPP對患兒的身心發(fā)育及健康的影響顯著，極易引起患兒出現(xiàn)心理障礙［6］，目前學(xué)術(shù)界一致認(rèn)為亮丙瑞林是安全有效的治療 CPP藥物［7，8］。 其通過干預(yù)性腺對性激素的分泌功能，使雌二醇在體內(nèi)的水平恢復(fù)到青春發(fā)育期前的標(biāo)準(zhǔn)，從而使CPP患兒的骨齡增長被有效抑制，并避免過早出現(xiàn)月經(jīng)，延緩乳房發(fā)育，最終改善CPP患兒的終身高［9］。臨床顯示七成以上的CPP患兒通過促性腺激素釋放激素類似物治療后成年期最終身高與未治療患兒成年期身高或治療前預(yù)估身高明顯提高，大部分患兒基本達(dá)到了其靶身高［10］。

多種因素均可影響亮丙瑞林的療效，例如開始治療時的骨齡、治療療程、治療前的基礎(chǔ)身高及停藥時機(jī)［11］。該研究結(jié)合我國CPP患兒首診接受干預(yù)治療的年齡大部分＞6歲，故將7歲選為患者分組年齡點，以分析亮丙瑞林治療對不同年齡CPP患兒剩余生長能力的作用效果。該研究結(jié)果顯示高年齡組患兒治療后的實際終身高明顯低于低年齡組，治療開始的年齡不同，骨齡及預(yù)測最終成年身高差異顯著，高年齡組骨齡較高影響其身高的增長，骨齡越低生長潛能越大。兩組患者的剩余生長能力在進(jìn)行亮丙瑞林治療后差異顯著，且高年齡組的實際終身高顯著低于低年齡組，這表明兩組患兒在治療結(jié)束后年齡分層較低的CPP患兒較年齡分層較高組停藥后剩余生長能力強(qiáng)，該結(jié)果與文獻(xiàn)報道相似。對CPP患兒應(yīng)及早發(fā)現(xiàn)、及早干預(yù)，以獲得最佳療效。同時血清E2、LH及FSH水平在治療結(jié)束后年齡分層較低的CPP患兒顯著降低，表明年齡分層較低的CPP患兒較年齡分層較高組停藥后的性激素水平顯著改善。

該試驗中A、B組分別有17、18例患者最終接受了重組人生長激素聯(lián)合治療，相較于聯(lián)合用藥前患兒的生長速度明顯增加，且能使CPP患兒最終成年身高顯著改善。這可能與合理使用重組人生長激素后患兒的生長速率得到顯著提高，同時對骨齡成熟無明顯促進(jìn)，通過維持生長/成熟的正平衡，以發(fā)揮提高成年身高的作用。

綜上，CPP患兒通過亮丙瑞林治療可改善其成年身高，應(yīng)及早進(jìn)行治療，且須對患兒骨齡進(jìn)展及生長速度嚴(yán)格監(jiān)測，合理調(diào)整劑量及聯(lián)合使用重組人生長激素，以保證實際終身高得到盡可能的改善。