臨床藥師參與1例宮內(nèi)感染致膿毒性休克患者的抗感染治療病例分析

李艷艷 冷靜 方志娥 楊雅淋 王軍大

中圖分類號 R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）04-0553-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.04.29

摘 要 目的：探討臨床藥師在宮內(nèi)感染致膿毒性休克患者抗感染治療中的作用。方法：臨床藥師參與1例宮內(nèi)感染致膿毒性休克患者的抗感染治療，協(xié)助醫(yī)師制訂早期經(jīng)驗性抗感染方案、判定大腸埃希菌為致病菌、分析體溫波動原因。根據(jù)患者病情變化及輔助檢查結(jié)果，臨床藥師先后建議給予注射用亞胺培南西司他丁鈉1.0 g，ivgtt，q6 h；停用注射用替考拉寧；降階給予注射用頭孢西丁鈉2.0 g，ivgtt，q8 h抗感染，可序貫為口服。結(jié)果：醫(yī)師部分采納臨床藥師建議，經(jīng)30 d的抗感染及對癥治療后，患者癥狀好轉(zhuǎn)出院。結(jié)論：臨床藥師參與制訂個體化的抗感染治療方案，有利于促進抗菌藥物的合理使用，提高治療的有效率和成功率。

關(guān)鍵詞 膿毒性休克；宮內(nèi)感染；抗感染治療；臨床藥師

ABSTRACT OBJECTIVE： To explore the role of clinical pharmacists in anti-infective treatment for the patient with septic shock induced by intrauterine infection. METHODS： Clinical pharmacists participated in anti-infective treatment for a patient with septic shock induced by intrauterine infection，and assisted physicians to formulate empirical anti-infective treatment，determine that Escherichia coli was pathogenic bacteria and analyze the causes of fluctuations in body temperature. According to the patients disease condition and results of assistant examination， clinical pharmacists suggested using Imipenem and cilastatin sodium for injection 1.0 g，ivgtt，q6 h， stopping Teicoplanin for injection，de-escalation using Cefoxitin sodium for injection 2.0 g，ivgtt，q8 h for anti-infective treatment， with oral sequential therapy. RESULTS： Physicians adopted most advice of pharmacists. After 30 d anti-infective and symptomatic treatment， the patients symptoms were better than before， and discharged from the hospital. CONCLUSIONS： Clinical pharmacists participate in formulating individual anti-infective treatment regimen， so as to promote the rational use of antibiotics and improve the response rate and success rate of treatment.

KEYWORDS Septic shock； Intrauterine infection； Anti-infective treatment； Clinical pharmacists

膿毒癥是感染引起的全身炎癥反應綜合征（SIRS），臨床癥狀重、病情危急、進展迅速，可誘發(fā)多器官功能衰竭、呼吸衰竭，嚴重者可發(fā)展為膿毒性休克[1]。膿毒癥定義中有3層意思：（1）有明確或可疑感染；（2）引起失調(diào)的宿主反應即SIRS反應；（3）有危及生命的器官功能障礙（序貫器官衰竭估計評分≥2分）[2-3]。膿毒性休克是經(jīng)充分液體復蘇后持續(xù)存在的膿毒癥誘導的低血壓狀態(tài)[3]，血乳酸>2 mmol/L，需要用升壓藥維持平均動脈壓在65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以上。隨著惡性腫瘤發(fā)病率上升及侵入性治療手段的增加，膿毒癥發(fā)病率不斷上升，并且由于膿毒癥及膿毒性休克的預后較差，其病死率居高不下[4-5]。有研究表明，膿毒癥及膿毒性休克的早期診斷、早期積極有效地進行抗感染治療至關(guān)重要，能改善患者預后，降低膿毒癥相關(guān)病死率[6]。我院于2016年9月15日收治1例宮內(nèi)感染致膿毒性休克患者，筆者通過分析該患者的藥物治療和藥學監(jiān)護過程，探討臨床藥師在同類疾病治療中的工作切入點及作用，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，女性，28歲，體質(zhì)量50 kg，身高160 cm，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19.53 kg/m2。因“停經(jīng)17+6周，間斷腹痛2 d，發(fā)熱1 d，流產(chǎn)后低血壓狀態(tài)持續(xù)8 h”入院。既往史：妊娠2次，均自然流產(chǎn)，1次自然流產(chǎn)后行清宮術(shù)。患者停經(jīng)4周后在外院行染色體檢查時發(fā)現(xiàn)意外懷孕，且染色體異常，但強烈要求繼續(xù)妊娠，遂建議妊娠4月余行羊水穿刺檢查。2016年9月13日，患者于外院行羊水穿刺檢查，術(shù)后下腹部疼痛，子宮間斷性收縮性疼痛，產(chǎn)科彩超提示“胎兒兩腿之間有漂浮物”，建議暫觀察，第2天復查B超。第2天候診過程中，患者自感腹痛頻率加快，約每隔5 min 1次，每次數(shù)秒，伴畏寒、發(fā)熱，遂收治入院。外院住院期間給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉+奧硝唑氯化鈉注射液抗感染，后血培養(yǎng)提示為革蘭氏陰性（G-）桿菌，改用注射用亞胺培南西司他丁鈉，仍間斷發(fā)熱、腹痛，最高體溫（T）達40.2 ℃。外院用藥8 h后，患者腹痛加劇，出現(xiàn)規(guī)律宮縮，遂決定放棄妊娠，于13時左右陰道分娩出一死胎，胎盤娩出完整，羊水渾濁，無異味。13時55分左右血壓（BP）降低（70/40 mmHg），心率加快，四肢發(fā)冷，送入我院急診科，急診科以“膿毒性休克”收入。

入院查體：T 38.5 ℃，心率（P）148次/min，呼吸（R）33次/min，BP 113/57 mmHg。腹部觸診下腹部有壓痛、反跳痛。輔助檢查：（1）血氣分析（鼻導管吸氧5 L/min）：pH 7.272，二氧化碳分壓[p（CO2）]22.8 mmHg，氧分壓[p（O2）]189 mmHg，碳酸氫根（HCO3-）10.5 mmol/L，堿剩余（BE）16.0 mmol/L，二氧化硫（SO2） 99%，鉀（K+）3.2 mmol/L，乳酸（Lac）3.46 mmol/L，血清降鈣素原（PCT）12.1 ng/mL，C反應蛋白（CRP）>90.0 mg/L。（2）床旁超聲：雙側(cè)胸腔積液；腹腔積液。（3）血常規(guī)檢查：白細胞計數(shù)11.98×109 L-1，紅細胞計數(shù) 2.73×1012 L-1，血紅蛋白76.0 g/L，紅細胞比容22.40%，血小板計數(shù)53×109 L-1，血小板比容0.06%，中性粒細胞百分比 96.7%，淋巴細胞百分比2.7%，單核細胞百分比0.5%。

入院診斷： （1）膿毒性休克。（2）宮腔內(nèi)感染：絨毛膜羊膜炎？ （3）盆腔感染？ （4）代謝性酸中毒。（5）妊娠17+6周流產(chǎn)后。

2 治療過程

入院第1天，轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室（ICU），立即給予重癥監(jiān)護，積極予以抗休克、連續(xù)血液凈化、改善凝血功能、抗感染等治療。醫(yī)師初始選擇注射用亞胺培南西司他丁鈉1.0 g，ivgtt， q6 h+注射用替考拉寧400 mg，ivgtt，q12 h抗感染。因外院血培養(yǎng)提示G-桿菌感染，注射用亞胺培南西司他丁鈉對革蘭氏陽性（G+）菌、G-菌和厭氧菌都具有較強的殺菌作用，故臨床藥師建議繼續(xù)使用注射用亞胺培南西司他丁鈉1.0 g，ivgtt，q6 h，醫(yī)師采納該建議。替考拉寧多用于耐藥G+菌所致的嚴重感染，且該藥血清蛋白結(jié)合率高達90%～95%，起效慢，達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間為72～120 h，故臨床藥師建議選擇起效較快的藥品如萬古霉素，醫(yī)師采納該建議；但現(xiàn)已使用注射用替考拉寧，故臨床藥師建議使用3 d后評估抗感染療效，再作調(diào)整。

入院第3天，血常規(guī)等檢查示白細胞計數(shù) 11.93×109 L-1，中性粒細胞百分比 95.7%，PCT 120.13 ng/mL。我院血培養(yǎng)檢出大腸埃希菌，報陽時間為15.9 h；藥敏報告提示菌株對氨曲南、頭孢他啶、環(huán)丙沙星、頭孢唑林、亞胺培南、美羅培南等敏感；對氨芐西林/舒巴坦中介；對氨芐西林、慶大霉素耐藥。臨床藥師建議由初始的廣覆蓋聯(lián)用調(diào)整為目標單藥治療，故建議停用原抗感染方案，單用注射用亞胺培南西司他丁鈉1.0 g，ivgtt，q6 h抗感染，醫(yī)師采納該建議。

入院第6～7天，患者T較前升高，維持在37.5～38.0 ℃。血常規(guī)等檢查示白細胞計數(shù) 25.19×109 L-1，中性粒細胞百分比 84.5%，PCT 22.03 ng/mL。臨床藥師分析T波動的原因：大腸埃希菌為此次膿毒性休克的主要致病菌，其為G-桿菌，在被抗菌藥物殺死時易釋放內(nèi)毒素，引起發(fā)熱，但多在抗菌治療前幾天發(fā)生，入院第6～7天患者T波動可能性??；患者白細胞計數(shù)升高，中性粒細胞百分比和PCT較前有所降低，提示患者感染有反復，多處感染未充分控制，停用注射用替考拉寧致感染反彈的可能性大。故建議加用注射用替考拉寧400 mg，ivgtt，qd，但醫(yī)師未采納該建議。

入院第8天，患者病情相對穩(wěn)定后轉(zhuǎn)入感染科繼續(xù)治療?；颊弋斕煜挛绨l(fā)熱，T 38.0 ℃，P 102次/min。血常規(guī)等檢查示白細胞計數(shù)20.95×109 L-1，中性粒細胞百分比 85.4%，PCT 10.01 ng/mL。醫(yī)師更換抗菌藥物為注射用帕尼培南倍他米隆1.0 g，ivgtt，q12 h。臨床藥師分析注射用帕尼培南倍他米隆與注射用亞胺培南西司他丁鈉相比，兩者抗菌譜一致，前者雖對G+球菌和G-桿菌作用略強于后者，但患者使用注射用亞胺培南西司他丁鈉后，血常規(guī)、PCT均進行性降低。故認為更改抗菌藥物無依據(jù)，欠合理?；颊呦挛绨l(fā)熱，醫(yī)師考慮G+球菌感染不能排除，故加用注射用替考拉寧400 mg，ivgtt，qd。臨床藥師分析宮腔有G+球菌感染的可能，支持該方案。

入院第17天，產(chǎn)科B超結(jié)果提示子宮前位，大小 86 mm× 57 mm×48 mm，形態(tài)尚規(guī)則，肌層回聲欠均勻，宮腔內(nèi)有不均勻等低回聲區(qū)，大小約 40 mm×13 mm，邊界欠清，彩色多普勒血流成像（CDFI）提示其內(nèi)未見血流信號；雙卵巢未滿意探及?；颊呦赂谷遭g痛，似痛經(jīng)感，自訴陰道流出物為少量鮮紅色血液，無黃色、黏稠樣物質(zhì)，無臭味。繼續(xù)使用注射用帕尼培南倍他米隆1.0 g，ivgtt，q12 h+注射用替考拉寧200 mg，ivgtt，qd。

入院第25天，患者訴持續(xù)性下腹鈍痛，似痛經(jīng)感，陰道流出物為少量鮮紅色血液。全腹部CT平掃+增強結(jié)果示：（1）子宮增大，宮腔密度不均勻；（2）盆腹腔積液；（3）宮腔積液，肌層強化欠均勻。因為連續(xù)2次血培養(yǎng)均為陰性，臨床藥師建議降階為注射用頭孢西丁2.0 g，ivgtt，q8 h，醫(yī)師采納該建議。同時，臨床藥師分析患者子宮肌間膿腫形成可能，由于子宮肌間膿腫的抗菌藥治療時間較長，建議醫(yī)師出院后可以改序貫為口服繼續(xù)治療，醫(yī)師采納該建議。

入院第30天，經(jīng)抗感染及對癥支持治療30 d后，患者感染已得到控制，準予出院。

3 臨床診斷與治療分析

3.1 感染部位

宮內(nèi)感染是指病原微生物進入羊膜腔，引起羊水、胎膜、胎盤及胎兒等的感染，大多由陰道、腸道病原菌上行所致，是產(chǎn)科的一個重要并發(fā)癥[7]。絨毛膜羊膜炎是羊水、羊膜和絨毛膜的急性炎癥，可引起胎膜早破；而胎膜破裂后病原菌上行感染，亦可引起絨毛膜羊膜炎?？傊?，胎膜早破與絨毛膜羊膜炎關(guān)系密切，互為因果?；颊呷焉?次，均自然流產(chǎn)，1次自然流產(chǎn)后行清宮術(shù)。筆者仔細詢問患者前2次流產(chǎn)有無胎膜早破，患者表示不清楚。筆者認為雖有穿刺的誘因，但穿刺術(shù)造成胎膜破裂的缺損具有分散性和局灶性，醫(yī)源性中期妊娠胎膜早破的患者通常在1周內(nèi)胎膜自動閉合，可繼續(xù)妊娠[8]。故筆者分析此次膿毒性休克的原因是之前2次自然流產(chǎn)史導致宮內(nèi)感染，但未得到控制，有以下幾種可能：①胎膜早破后，病原菌經(jīng)陰道和宮頸上行造成的羊膜腔感染未得到控制；②多次流產(chǎn)與慢性子宮內(nèi)膜炎未得到控制有關(guān)；③由于炎癥侵襲羊膜腔絨毛膜，容易累及子宮肌層及蛻膜，造成的子宮肌炎感染未得到控制；④盆腔感染未得到控制，病原菌上行引起羊膜腔感染。故筆者分析在此次懷孕前，宮內(nèi)感染就已經(jīng)存在，因為早期感染癥狀不典型，到孕中期感染癥狀才出現(xiàn)，即亞臨床的絨毛膜羊膜炎[9]，中孕期炎癥累及胎膜及胎盤，感染導致胎兒宮內(nèi)死亡，引起患者膿毒性休克。

3.2 初始經(jīng)驗性抗感染治療

絨毛膜羊膜炎多為多種病原體的混合感染[10]，主要病原體包括需氧G-桿菌（以大腸埃希菌為主）、需氧G+球菌（以B族鏈球菌為主）、支原體（以解脲支原體和人型支原體為主）和厭氧菌（以擬桿菌為主）等。B族鏈球菌主要定植在女性直腸及陰道中，是導致孕產(chǎn)婦生殖道感染的重要病原菌[11]。大腸埃希菌、厭氧菌也可定植于女性陰道。外院血培養(yǎng)提示G-桿菌感染，故筆者判斷病原菌可能為G-桿菌，但不排除以上所列病原體。因此，初始選擇亞胺培南西司他丁鈉+替考拉寧抗感染。

《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）》指出，一旦明確膿毒癥休克的診斷，應在1 h內(nèi)開始有效地靜脈抗感染治療，建議初始經(jīng)驗性抗感染藥物應覆蓋所有可能的致病菌，且在疑似感染部位藥物應達到有效的治療濃度[12]。亞胺培南西司他丁鈉對G+菌、G-菌及厭氧菌都具有較強殺菌作用，藥物吸收后，可廣泛分布于各組織和體液中，以胸水、組織間隙、腹水及生殖器組織中濃度較高。外院血培養(yǎng)結(jié)果提示G-桿菌，曾單用注射用亞胺培南西司他丁鈉，但效果不佳，感染未得到控制?？赡苡梢韵略蛞穑孩傥锤采w特殊病原菌；②抗感染療程不足；③產(chǎn)生耐藥菌。筆者分析感染未得到控制的原因可能是：外院給予注射用亞胺培南西司他丁鈉只有1 d，抗感染療程不足，故建議醫(yī)師繼續(xù)使用注射用亞胺培南西司他丁鈉。替考拉寧用于耐藥G+菌所致的嚴重感染，特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、腸球菌屬細菌及耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）所致感染，可廣泛滲透至各組織中，其在皮膚、骨組織、腎、支氣管、肺和腎上腺的濃度較高，但不能透入紅細胞、腦脊液和脂肪。由于該藥血清蛋白結(jié)合率高、起效慢，而患者為膿毒性休克，對于危重患者需權(quán)衡病情急緩，故應選擇起效較快的藥物如萬古霉素。

3.3 大腸埃希菌是否為致病菌

患者入ICU第3天，血培養(yǎng)示大腸埃希菌感染，報陽時間為15.9 h。筆者認為判斷是否是致病菌主要從以下3方面分析——①采樣標本污染：外院血培養(yǎng)提示G-桿菌，我院血培養(yǎng)提示大腸埃希菌，2次血培養(yǎng)結(jié)果一致?？紤]標本為血液標本，可靠性高，故大腸埃希菌為致病菌的可能性大。②現(xiàn)有臨床表現(xiàn)與培養(yǎng)菌感染特點是否一致：患者羊水穿刺后出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛等表現(xiàn)；T高、P快、呼吸急促；白細胞、CRP、PCT均升高，中性粒細胞降低，診斷為膿毒性休克，全身感染中毒癥狀明顯。大腸埃希菌引起的中毒主要癥狀為發(fā)熱、寒戰(zhàn)，嚴重者可引起膿毒性休克。臨床表現(xiàn)與大腸埃希菌致病特點一致。③針對該培養(yǎng)菌，目標治療是否有效：根據(jù)藥敏試驗結(jié)果，選用注射用亞胺培南西司他丁鈉抗感染。4 d后，患者血常規(guī)、PCT、CRP等炎癥指標有所恢復，血流動力學穩(wěn)定，感染得以控制，多器官功能障礙得以糾正。故筆者分析大腸埃希菌是致病菌。

4 結(jié)語

膿毒性休克是ICU常見危重癥，也是導致患者死亡的重要原因之一[5]。早期、合理地抗感染治療是決定療效的關(guān)鍵。在抗菌藥物的使用上，由于醫(yī)師對其抗菌譜、藥動學、不良反應不夠熟悉，造成換藥無指征。臨床藥師應發(fā)揮自己藥學優(yōu)勢，積極參與抗感染方案的制訂與調(diào)整，選用抗菌藥物時應結(jié)合患者病情的嚴重程度及藥物的藥動學特點，如危重患者要注意抗菌藥物首劑加倍或具有起效較快的特點，輕、中度感染患者要注意抗菌藥物選擇起點不要過高。病原學檢查對于抗感染治療尤為重要，抗感染專業(yè)臨床藥師應發(fā)揮自己的微生物學優(yōu)勢，分析可能的致病菌、污染菌及定植菌，告知醫(yī)師在使用抗菌藥物前及時送檢標本，及時完善痰涂片、痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)，重視標本的培養(yǎng)，做到“有樣必采”。在隨后的抗感染治療過程中還應按病情進展反復采集，明確病原菌的變化以便及時調(diào)整抗感染方案。臨床藥師參與臨床查房，和醫(yī)師共同制訂個體化的抗感染治療方案，有利于促進抗菌藥物的合理使用，提高治療的有效率和成功率。

參考文獻

[ 1 ] 張春燕， 劉洋， 馮婉玉. 中西醫(yī)結(jié)合方案治療膿毒癥的Meta分析[J]. 中國藥房， 2013，24（15）：1414-1417.

[ 2 ] 劉春峰. 第三次膿毒癥和膿毒性休克定義國際共識解讀[J]. 中國小兒急救醫(yī)學， 2016， 23（3）：168-171.

[ 3 ] 高戈， 馮喆， 常志剛，等. 2012國際嚴重膿毒癥及膿毒性休克診療指南[J]. 中華危重病急救醫(yī)學， 2013， 25（8）：501-505.

[ 4 ] DELLINGER RP， LEVY MM，RHODES A，et al. Surviving sepsis campaign：international guidelines for management of severe sepsis and septic shock， 2012[J]. Intensive Care Med，2013，39（2）：165-228.

[ 5 ] 董磊， 張輝， 段美麗，等. 膿毒性休克的臨床流行病學調(diào)查：1 087例全國多中心臨床研究[J]. 中國臨床醫(yī)學， 2010，17（3）：436-438.

[ 6 ] MOORE LJ， MOORE FA. Early diagnosis and evidence- based care of surgical sepsis[J]. J Intensive Care Med， 2013， 28（2）：107-117.

[ 7 ] 孫健琦， 倪修文. PCT及HsCRP在妊娠期婦女宮內(nèi)感染中的診斷意義[J]. 中國衛(wèi)生檢驗雜志，2014（19）：2812- 2813.

[ 8 ] 時春艷， 樊尚榮. 羊膜腔感染的診斷和處理[J]. 中華產(chǎn)科急救電子雜志， 2013， 2（2）：33-36.

[ 9 ] LIEKENS D， LEWI L， JANI J，et al. Enrichment of collagen plugs with platelets and amniotic fluid cells increases cell proliferation in sealed iatrogenic membrane defects in the foetal rabbit model[J]. Prenat Diagn， 2008， 28（6）：503-507.

[10] SANFORD JP. 熱?。荷５赂？刮⑸镏委熤改蟍M].范洪偉，譯.44版. 北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社， 2015：103.

[11] MANUCK TA， VARNER MW. Neonatal and early childhood outcomes following early vs later preterm premature rupture of membranes[J]. Am J Obstet Gynecol， 2014， 211（3）：1-6.

[12] 中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會. 中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南：2014[J]. 全科醫(yī)學臨床與教育， 2015， 13（4）：365-367.

（收稿日期：2017-03-05 修回日期：2017-06-18）

（編輯：張 靜）