臨床藥師在泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染治療中的作用

于麗+王高彪+郭麗萍

摘 要 目的：探討臨床藥師進(jìn)行藥學(xué)會(huì)診中的思維過程，為臨床藥師參與抗感染治療提供參考依據(jù)。方法：臨床藥師參與氣管切開術(shù)后致泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染會(huì)診，向臨床醫(yī)師提出個(gè)體化用藥建議，并對(duì)用藥全程做好監(jiān)護(hù)，分析會(huì)診思維過程。結(jié)果：治療效果明顯，治療過程中無明顯藥物不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：臨床藥師運(yùn)用臨床藥學(xué)思維，參與治療過程，對(duì)提高療效、保障患者安全有著積極的作用。

關(guān)鍵詞 泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌 臨床藥師 抗感染治療

中圖分類號(hào)：R517.9 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2016）15-0071-04

The role of clinical pharmacists in the treatment of pulmonary infection caused by pan-drug resistant A. baumannii

YU Li*， WANG Gaobiao， GUO Liping

（The Seventh Peoples Hospital of Zhengzhou City， Zhengzhou 450016， China）

ABSTRACT Objective： To discuss the thinking process of clinical pharmacists in pharmaceutical care and to provide a reference for clinical pharmacist to participate in anti-infection treatment during clinical practice. Methods： Clinical pharmacist participated in a consultation for the treatment of a case of pulmonary infection caused by pan-drug resistant A. baumannii and provided an individualized medication suggestion for doctors， and meanwhile monitored the entire course of medication for the patient. The thinking process of pharmaceutical consultation was further analyzed. Results： The effectiveness for the treatment of this case was evident， and no obvious adverse drug reactions occurred in the therapeutic process. Conclusion： Clinical pharmacists participating in the treatment process by using their clinical thoughts can play a positive role in improving the curative effect and ensuring the safety of patient medication.

KEY WORDS pan-drug resistant A. baumannii； clinical pharmacist； anti-infection treatment

鮑曼不動(dòng)桿菌（Acinetobacter baumannii，A. baumannii）是一種非發(fā)酵性革蘭陰性桿菌，在自然界和醫(yī)院環(huán)境廣泛存在，并能在人體多部位定植，是醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）的重要致病菌[1]。氣管切開為一種侵入性操作，易使患者呼吸道黏膜破壞，導(dǎo)致氣道與外部環(huán)境直接相通，從而發(fā)生肺部感染[2]。由于機(jī)械通氣導(dǎo)致原在氣道內(nèi)和呼吸機(jī)定植的鮑曼不動(dòng)桿菌直接進(jìn)入肺部，成為氣管切開術(shù)后患者肺部感染的重要病原菌[3]。隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥菌株日益增多，泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌在臨床分離率明顯增加，給臨床治療帶來很大困難。本文為臨床藥師參與氣管切開術(shù)后發(fā)生泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染患者的治療分析，探討臨床藥師在患者治療中的作用。

1 病史摘要

患者，男性，66歲。因“腦出血術(shù)后間斷發(fā)熱、咳嗽1個(gè)月，加重3 d”入院。1個(gè)月前因右側(cè)基底節(jié)區(qū)出血行“微創(chuàng)腦出血引流術(shù)”，并氣管插管機(jī)械通氣治療。次日行“氣管切開術(shù)”，術(shù)后出現(xiàn)肺部感染。多次痰培養(yǎng)示：大腸埃希菌生長。給予“頭孢他啶、哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星”等抗感染及對(duì)癥支持治療，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。3 d前擦身后再次出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.9 ℃，咳大量黃白痰。偶有寒戰(zhàn)，無胸悶、氣短、呼吸困難等不適。

既往史：既往高血壓病史6年，未規(guī)律服藥，血壓控制不詳；2年前患“急性心肌梗塞”，未規(guī)律治療。吸煙史800年支，飲酒史40余年，平均每日100 g。近兩年吸煙、飲酒較前明顯減少。

入院查體：T 36.8 ℃，P 94次/min，R 22次/min，BP 149/88 mmHg。神志淡漠，被動(dòng)體位，氣管切開留置導(dǎo)管。雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干、濕啰音。

輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞12.5×109/L，中性粒細(xì)胞比例79.2%。CRP：87.93 mg/L。PCT：0.08 ng/ml。血沉：65 mm/h。肝腎功能正常。頭顱CT：右側(cè)腦基底節(jié)區(qū)可見片狀高密度影，邊緣模糊；胸部CT：兩肺透亮可，兩下肺斑片狀滲出影。

入院診斷：腦出血引流術(shù)后，肺部感染。

治療經(jīng)過：入院后依據(jù)院外痰培養(yǎng)藥敏結(jié)果給予頭孢吡肟2.0 g，ivgtt，q12h抗感染治療，予多索茶堿、氨溴索等對(duì)癥治療。入院第3天，患者體溫正常，咳痰減少。痰細(xì)菌培養(yǎng)：鮑曼不動(dòng)桿菌生長。藥敏試驗(yàn)敏感：多黏菌素E；耐藥：哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦、氨曲南、阿米卡星、左氧氟沙星、亞胺培南、美羅培南、氯霉素、利福平、米諾環(huán)素。請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。臨床藥師考慮患者體溫正常，患者癥狀好轉(zhuǎn)，不排除切口處定植菌污染可能，建議暫不調(diào)整用藥方案，氣管鏡吸痰繼續(xù)行痰培養(yǎng)。第4天，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.0 ℃。仍有咳嗽，黃白痰較前增多。第7天，患者仍間斷發(fā)熱，連續(xù)二次痰培養(yǎng)均提示鮑曼不動(dòng)桿菌生長，藥敏同前。血常規(guī)WBC 19.8×109/L，N% 89.9%。PCT：2.16 ng/ml。藥師建議停用頭孢吡肟，給予替加環(huán)素50 mg，ivgtt，q12h，首次加倍；頭孢哌酮舒巴坦3.0（2∶1），ivgtt，q6h，每瓶滴注時(shí)間2～3 h；雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊口服。經(jīng)過治療，患者體溫下降至正常，咳嗽咳痰減少，痰轉(zhuǎn)為白色。胸CT雙肺炎癥明顯吸收。復(fù)查痰培養(yǎng)仍提示鮑曼不動(dòng)桿菌生長，藥敏同前。入院第21天，建議停用抗菌藥物，患者好轉(zhuǎn)出院。

2 分析討論

2.1 區(qū)分定植菌和致病菌

在人體皮膚表面、呼吸道、胃腸道和傷口等部位均有鮑曼不動(dòng)桿菌定植[4]。因此，痰標(biāo)本分離出鮑曼不動(dòng)桿菌，應(yīng)首先區(qū)別定植菌還是致病菌[1]。

該患者第一次痰培養(yǎng)提示鮑曼不動(dòng)桿菌生長，依據(jù)患者體溫正常，咳嗽咳痰癥狀好轉(zhuǎn)，痰標(biāo)本從氣管切開導(dǎo)管留取，臨床藥師判斷不排除切口處定植菌污染標(biāo)本可能，提出不調(diào)整用藥方案的建議。

此后氣管鏡吸痰培養(yǎng)連續(xù)二次結(jié)果均提示鮑曼不動(dòng)桿菌生長。結(jié)合患者又出現(xiàn)發(fā)熱，咳嗽咳痰加重，血常規(guī)WBC 19.8×109/L，N% 89.9%。PCT：2.16 ng/ml。提示該患者為正在接受抗菌藥物治療好轉(zhuǎn)后再次加重，在時(shí)間上與鮑曼不動(dòng)桿菌的檢出相符合；痰標(biāo)本通過纖支鏡吸痰采集，減少了標(biāo)本污染機(jī)會(huì)；連續(xù)2次均提示鮑曼不動(dòng)桿菌生長，藥敏不變；且該患者具備鮑曼不動(dòng)桿菌感染的危險(xiǎn)因素（氣管切開、接受機(jī)械通氣）。以上均符合《中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》[1]（以下簡稱《專家共識(shí)》）判斷鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染的參考要點(diǎn)。由此，臨床藥師判斷鮑曼不動(dòng)桿菌為致病菌，提出針對(duì)性治療方案。

2.2 根據(jù)治療原則制定用藥方案

《專家共識(shí)》關(guān)于鮑曼不動(dòng)桿菌感染治療的主要抗菌原則[1]包括：盡量依藥敏試驗(yàn)結(jié)果選藥；對(duì)于泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（XDRAB）和多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（PDRAB）的感染常需聯(lián)合用藥、大劑量長療程；結(jié)合感染部位濃度和PK/PD理論制定個(gè)體化給藥方案；針對(duì)混合感染需覆蓋其他感染菌。

2.2.1 是否依據(jù)藥敏結(jié)果提出給藥方案

該患者痰培養(yǎng)示鮑曼不動(dòng)桿菌生長，藥敏結(jié)果僅對(duì)多黏菌素E敏感，屬于XDRAB[1]。因多黏菌素E無藥，因此，不能依據(jù)藥敏結(jié)果提出給藥方案。

2.2.2 聯(lián)合用藥的選擇

鮑曼不動(dòng)桿菌存在多種外排系統(tǒng)，諸如AdeIJK、AdeDE、AdeM 等，它們可將抗菌藥物排出細(xì)胞外而導(dǎo)致藥物失活[5]。鮑曼不動(dòng)桿菌基因組顯示，其富含外排泵基因，在鮑曼不動(dòng)桿菌多重耐藥菌株中編碼外排泵基因的高表達(dá)對(duì)藥物的外排起重要作用[1]。替加環(huán)素結(jié)構(gòu)中的C-9位上的二甲基甘氨酰氨基，可致四環(huán)素外排蛋白無法激活，細(xì)菌無法通過外排系統(tǒng)將藥物排出細(xì)胞外[6]。因此，替加環(huán)素可作為鮑曼不動(dòng)桿菌感染的用藥選擇。但是，一些學(xué)者不建議單用替加環(huán)素治療鮑曼不動(dòng)桿菌引起的嚴(yán)重感染[7]?！秾＜夜沧R(shí)》也提出由于替加環(huán)素組織分布廣，血藥濃度不高，通常需與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，推薦XDRAB感染采用以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥[1]。

舒巴坦是一種半合成的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)大部分細(xì)菌抗菌作用較弱，通常與其他β內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)合使用起協(xié)同抗菌作用。但它能夠直接不可逆地結(jié)合鮑曼不動(dòng)桿菌中的青霉素結(jié)合蛋白2（PBP2），從而起直接殺滅作用，顯示了其對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的獨(dú)特的殺菌能力。因舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌具有抗菌作用，故含舒巴坦復(fù)合制劑可用于不動(dòng)桿菌感染的治療[1]?！秾＜夜沧R(shí)》也推薦XDRAB感染可采用以舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥[1]。有文獻(xiàn)顯示[8]，采用替加環(huán)素聯(lián)用頭孢哌酮/舒巴坦治療XDRAB感染較單用替加環(huán)素或聯(lián)合其他藥物等方案有更好的臨床療效。二者聯(lián)合治療XDRAB感染在提高臨床療效和細(xì)菌清除率方面也明顯優(yōu)于單獨(dú)使用頭孢哌酮舒巴坦[5]。另外，替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦還可減少鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性的產(chǎn)生，提高混合感染患者的臨床治愈率[9]。該患者院外曾多次痰培養(yǎng)提示大腸埃希菌生長，目前不排除存在混合感染可能。參考大量文獻(xiàn)，臨床藥師提出替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦用藥建議。

2.2.3 用藥方法監(jiān)護(hù)

頭孢哌酮舒巴坦的PK/PD特性為時(shí)間依賴性抗菌藥物，其血藥濃度大于MIC的時(shí)間（即%fT>MIC）決定其抗菌效應(yīng)。該患者多次痰細(xì)菌培養(yǎng)均顯示為XDRAB，對(duì)頭孢哌酮舒巴坦耐藥， MIC較高，常規(guī)劑量不易達(dá)到MIC，要達(dá)到足夠的MIC，必須在安全范圍內(nèi)盡可能增加給藥劑量。頭孢哌酮舒巴坦說明書規(guī)定肝腎功能正?；颊呤姘吞姑咳談┝坎粦?yīng)超過4.0 g。該患者肝腎功能正常，故臨床藥師建議頭孢哌酮舒巴坦（頭孢哌酮-舒巴坦為2∶1）用量為12.0 g/d，為說明書規(guī)定的最大劑量。頭孢哌酮舒巴坦說明書規(guī)定的常規(guī)用法為q12h。因縮短給藥間隔也是增加%fT>MIC的有效途徑[10]。因此，藥師建議該患者用法為每次3.0 g，q6h給藥，每組給藥時(shí)間2～3 h，以縮短給藥間隔，延長%fT>MIC，從而達(dá)到最佳殺菌效果。因考慮頭孢哌酮舒巴坦在水溶液中時(shí)間過長會(huì)導(dǎo)致b-內(nèi)酰胺環(huán)水解，建議護(hù)士每組給藥均采取1.5 g分次配制連續(xù)輸注。由于患者為老年，頭孢哌酮舒巴坦用量大，用藥過程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者的肝腎功能、血常規(guī)；頭孢哌酮舒巴坦長期用藥可引起抗生素相關(guān)性腹瀉，該患者需長療程用藥，建議應(yīng)用腸道菌群調(diào)節(jié)藥物雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊，用藥期間觀察患者的大便情況，如果出現(xiàn)腹瀉應(yīng)及時(shí)對(duì)癥治療；監(jiān)測(cè)凝血功能，防止出現(xiàn)因維生素K缺乏導(dǎo)致的凝血功能障礙。

《專家共識(shí)》推薦替加環(huán)素治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染常用給藥方案為50 mg，ivgtt，q12h，首次加倍[1]。有文獻(xiàn)顯示[11]，用于治療XDRAB感染時(shí)替加環(huán)素常規(guī)劑量療效不佳，需增加給藥量。考慮該患者為老年，且聯(lián)合用藥有協(xié)同作用等因素，超過說明書加大給藥劑量風(fēng)險(xiǎn)較大。因此，臨床藥師建議替加環(huán)素按照正常用法用量給藥。用藥過程中密切關(guān)注其療效及惡心、嘔吐、肝腎功能等不良反應(yīng)。

目前對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌社區(qū)獲得性肺炎或呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎治療的療程無明確的規(guī)范，《專家共識(shí)》指出應(yīng)重點(diǎn)參考臨床病情的改善而并非細(xì)菌學(xué)的清除，有學(xué)者推薦療程不小于2周[1]。該患者聯(lián)合用藥治療2周后，痰檢結(jié)果仍提示鮑曼不動(dòng)桿菌生長，但病情有明顯改善。因此，調(diào)整抗感染治療方案14 d后建議停藥。用藥過程中，患者未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

3 結(jié)論

臨床標(biāo)本分離到鮑曼不動(dòng)桿菌后，首先需要區(qū)分是定植菌還是致病菌。一旦考慮為致病菌，應(yīng)該積極采取聯(lián)合、足量、足療程治療。XDRAB敏感藥物很少，當(dāng)藥敏結(jié)果無法為治療提供依據(jù)時(shí)，應(yīng)積極查閱文獻(xiàn)，選擇合適的抗菌藥物，綜合考慮感染部位及嚴(yán)重程度、患者病理生理狀況和抗菌藥物的PK/PD特性制定個(gè)體化給藥方案。

4 體會(huì)

該病例為臨床藥師參與泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染治療的臨床實(shí)踐。臨床藥師結(jié)合自身專業(yè)特點(diǎn)，積極查找相關(guān)文獻(xiàn)資料，向臨床醫(yī)師提出個(gè)體化用藥建議，并在用藥全程做好監(jiān)護(hù)，取得了明顯的治療效果。證明臨床藥師運(yùn)用臨床藥學(xué)思維，參與治療過程，對(duì)提高療效、保障患者安全有著積極的作用。

參考文獻(xiàn)

[1] 陳佰義， 何禮賢， 胡必杰， 等. 中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)[J]. 中國醫(yī)藥科學(xué)， 2012， 2（8）： 3-8.

[2] 畢堃， 陸斌， 尹文偉， 等. 重型顱腦損傷患者肺部感染因素分析[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志， 2015， 25（10）： 2303-2305.

[3] 楊欣剛， 安海龍， 馬修堯， 等. 重型顱腦損傷患者氣管切開術(shù)后肺部感染特點(diǎn)與危險(xiǎn)因素分析[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志， 2016， 26（2）： 323-325.

[4] Azim A， Dwivedi M， Rao PB， et al. Epidemiology of bacterial colonization at intensive care unit admission with emphasis on extended-spectrum beta-lactamase and metallo-betalactamase-producing Gram-negative bacteria — an Indian experience[J]. J Med Microbiol， 2010， 59（Pt 8）： 955-960.

[5] 藍(lán)敏， 何許偉， 鄧俊義， 等. 替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的臨床療效評(píng)價(jià)[J]. 中國微生態(tài)學(xué)雜志， 2016， 28（2）： 181-184.

[6] 黃進(jìn)寶， 李紅艷， 張宏英， 等. 以替加環(huán)素為基礎(chǔ)聯(lián)合用藥對(duì)多耐藥和泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的臨床療效及安全性觀察[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2014， 37（5）： 392-393.

[7] Yahav D， Lador A， Paul M， et al. Efficacy and safety of tigecycline： a systematic review and meta-analysis[J]. J Antimicrob Chemother， 2011， 66（9）： 1963-1971.

[8] 王艷紅， 吳本權(quán)， 羅進(jìn)梅， 等. 替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療醫(yī)院獲得性泛耐藥鮑氏不動(dòng)桿菌肺炎10 例[J].中國新藥與臨床雜志， 2014， 33（3）： 226-229.

[9] 王凱歌， 譚芬， 彭紅， 等. 替加環(huán)素治療泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌醫(yī)院獲得性肺炎的臨床療效及不良反應(yīng)[J]. 中國感染控制雜志， 2016， 15（2）： 97-101.

[10] 李冬梅， 尹曉飛， 李文杰， 等. PK/PD優(yōu)化抗菌藥物給藥方案在顱內(nèi)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者的應(yīng)用探討[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)， 2016， 13（1）： 27-29.

[11] 于衛(wèi)江， 張文周， 杜娟， 等. 臨床藥師對(duì)泛耐藥鮑氏不動(dòng)桿菌重癥肺炎藥學(xué)監(jiān)護(hù)探討[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志， 2014， 24（24）： 6102-6104.