粒細(xì)胞集落刺激因子對靶細(xì)胞的作用機(jī)制及其常用制劑的臨床藥理研究和應(yīng)用進(jìn)展

李菲 王斌 舒斯云 馬林

中圖分類號 R96 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）09-1291-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.09.34

摘 要 目的：為開發(fā)粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）的新型臨床靶向藥物，發(fā)掘現(xiàn)有藥物新的臨床應(yīng)用領(lǐng)域提供參考。方法：以“粒細(xì)胞集落刺激因子”“機(jī)制”“臨床藥理”“G-CSF”“Mechanism”“Signal”“Pharmacology”“Pharmacokinetic”“Pharmacodynamic”等為關(guān)鍵詞，組合查詢中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、ScienceDirect、SpringerLink等數(shù)據(jù)庫自建庫起至2017年12月的相關(guān)文獻(xiàn)，對G-CSF作用于靶細(xì)胞的分子生物學(xué)機(jī)制及其常用制劑的臨床藥理研究和應(yīng)用進(jìn)展等進(jìn)行綜述。結(jié)果：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)2 167篇，其中有效文獻(xiàn)53篇。G-CSF與其受體結(jié)合后，經(jīng)多種信號傳導(dǎo)途徑，如Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）、Ras/絲裂原活化蛋白激酶（Ras/MAPK）、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）等，使細(xì)胞核發(fā)生基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、遷移，抑制炎癥和抗凋亡等。G-CSF的臨床常用制劑有非格司亭、來格司亭、聚乙二醇非格司亭等，相比于前兩者，聚乙二醇非格司亭在體內(nèi)半衰期較長、清除率較低且臨床療效更好，提高了患者依從性。G-CSF主要用于各種原因引起的粒細(xì)胞減少癥，且在帕金森病、心肌梗死、腦卒中、肝衰竭及子宮內(nèi)膜疾病等方面也有新的探索。結(jié)論：有關(guān)G-CSF的分子生物學(xué)機(jī)制研究尚淺，需要深入研究其作用機(jī)制以促進(jìn)開發(fā)新的藥物，并且應(yīng)充分發(fā)揮G-CSF長效制劑的優(yōu)勢，積極探索其在不同臨床疾病中的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 粒細(xì)胞集落刺激因子；常用制劑；作用機(jī)制；臨床藥理；應(yīng)用

粒細(xì)胞集落刺激因子（Granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）從被發(fā)現(xiàn)、提純、命名的更替經(jīng)歷了20余年，在1983年被命名為G-CSF[1]，目前又稱為集落刺激因子3（CSF-3）。除了造血組織，G-CSF還可以由血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等產(chǎn)生。惡性實體腫瘤如膀胱、胃腸道腫瘤及惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞也能大量分泌G-CSF，使造血干細(xì)胞增殖分化周期縮短、循環(huán)血液的中性粒細(xì)胞水平升高，促進(jìn)細(xì)胞存活和遷移[2-4]。

為更深入地了解G-CSF的作用機(jī)制和藥理性質(zhì)，筆者以“粒細(xì)胞集落刺激因子”“機(jī)制”“臨床藥理”“G-CSF”“Mechanism”“Signal”“Pharmacology”“Pharmacokinetic”“Pharmacodynamic”等為關(guān)鍵詞，組合查詢中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、ScienceDirect、SpringerLink等數(shù)據(jù)庫自建庫起至2017年12月的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)2 167篇，其中有效文獻(xiàn)53篇。現(xiàn)對G-CSF與粒細(xì)胞集落刺激因子受體（G-CSFR）結(jié)合后在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的具體信號分子改變，以及G-CSF常用制劑的臨床藥理作用和臨床疾病應(yīng)用進(jìn)行綜述，以了解G-CSF的作用機(jī)制，為開發(fā)新的藥物作用靶點，發(fā)掘現(xiàn)有藥物新的應(yīng)用領(lǐng)域提供參考。

1 G-CSF分子生物學(xué)機(jī)制

G-CSF與G-CSFR結(jié)合后，經(jīng)過多種信號傳導(dǎo)通路，將信號傳遞至細(xì)胞核內(nèi)促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，引起細(xì)胞增殖分化、促進(jìn)遷移、抑制炎癥和細(xì)胞凋亡等，見圖1。

1.1 G-CSFR結(jié)構(gòu)

G-CSFR是跨膜蛋白，如圖1所示，包括胞外的免疫球蛋白樣（Ig）結(jié)構(gòu)域、細(xì)胞因子受體同源域（CRH）、3個纖連蛋白Ⅲ型（FNⅢ）模塊，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域由3個氨基酸序列組成（Box1～3），是信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，其中位于結(jié)構(gòu)域遠(yuǎn)端的Box3含有4個酪氨酸殘基磷酸化位點，分別是Y704、Y729、Y744、Y764，這些磷酸化位點可以募集很多含Src同源域2（SH2）或磷酸酪氨酸結(jié)合（PTB）結(jié)構(gòu)域的信號分子，發(fā)揮特定的分裂、分化等作用[5-6]。

1.2 分子通路

G-CSF與G-CSFR結(jié)合后，相鄰的2個受體-配體二聚物形成四聚體復(fù)合物[5]，引起細(xì)胞內(nèi)一系列信號分子活化，主要激活Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）、Ras/絲裂原活化蛋白激酶（Ras/MAPK）、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）這3條信號通路。

1.2.1 JAK/STAT通路 細(xì)胞膜上的受體和配體形成四聚體，活化細(xì)胞內(nèi)JAKs激酶家族中的JAK1、JAK2和Tyk2，這些JAKs激酶對受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域進(jìn)行酪氨酸磷酸化，進(jìn)一步募集含SH2結(jié)構(gòu)域的信號蛋白如STATs、細(xì)胞因子信號抑制物3（SOCS3）、生長因子受體結(jié)合蛋白2（Grb2）、Src同源區(qū)結(jié)構(gòu)域蛋白C（Shc）、Lyn等，影響胞內(nèi)核基因表達(dá)或線粒體變化，從而改變細(xì)胞分化、增殖、凋亡、遷移或炎癥等過程[7-8]。其中，STATs家族有STAT1、STAT3、STAT5參與了G-CSF誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖或分化，STAT3結(jié)合于受體胞內(nèi)遠(yuǎn)端的酪氨酸位點，在生理和病理狀態(tài)下有不同的活化過程，細(xì)胞周期蛋白依賴激酶（CDK）抑制劑p27Kip1通過結(jié)合STAT3發(fā)揮促細(xì)胞分化的功能，STAT1、STAT5結(jié)合并作用于受體胞內(nèi)近端結(jié)構(gòu)域，STAT5在G-CSFR活化后迅速到達(dá)高峰且快速衰減，持續(xù)時間約30 min，但上下游機(jī)制并不清楚[9-11]。而SOCS蛋白是JAKs/STATs通路的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，SOCS3的SH2結(jié)構(gòu)域與受體膜遠(yuǎn)端磷酸化的Y729結(jié)合，抑制JAKs酶活性從而降低STATs磷酸化水平，該抑制蛋白在調(diào)控骨髓來源細(xì)胞的增殖分化過程中發(fā)揮著重要作用[5，12]。

1.2.2 Ras/MAPK通路 Ras的激活需要完成從非活化GDP結(jié)合狀態(tài)到活化GTP結(jié)合狀態(tài)的轉(zhuǎn)換，完成該轉(zhuǎn)變過程的鳥苷酸轉(zhuǎn)換因子包括Ras鳥嘌呤核苷酸釋放蛋白1（RasGRP1）、Sos、Vav等。獨立生長因子（Gfi1）是鋅指狀轉(zhuǎn)錄因子，能促進(jìn)RasGRP1表達(dá)，活化Ras，在G-CSF激活的Ras/MAPK通路中發(fā)揮作用[13]。Grb2類似支架蛋白，雖然自身缺乏催化活性，但能結(jié)合很多信號分子形成復(fù)合物如Sos、Shc、Vav、p90等。Grb2具有不同的結(jié)合模塊，包括N端同源域（PH）、SH3結(jié)合點、SH2結(jié)合點[14]，Grb2借助SH2結(jié)構(gòu)域與pY764結(jié)合，通過SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合鳥苷酸轉(zhuǎn)換因子Sos，活化Ras，激活Raf1，使下游的MEK和MAPK發(fā)生磷酸化，誘導(dǎo)基因表達(dá)；Shc也能通過SH2結(jié)構(gòu)域被pY764募集，在p145的參與下發(fā)生磷酸化活化，再結(jié)合Grb2形成p145/Shc/Grb2復(fù)合物，參與Ras激活過程；Vav通過SH2結(jié)構(gòu)域與Grb2結(jié)合并產(chǎn)生協(xié)同作用[15-17]。

1.2.3 PI3K/Akt通路 Lyn是Src激酶家族成員，其磷酸化激活和去磷酸化滅活對生理狀態(tài)下的信號傳遞都很重要，Lyn的自身磷酸化位點在Tyr396，去磷酸化作用主要由酪氨酸磷酸酶Shp2來完成。在G-CSF刺激下Grb2與受體pY764結(jié)合，調(diào)節(jié)蛋白Gab2（Grb2-associated binder 2）是Grb2的結(jié)合蛋白，Gab2利用SH3結(jié)構(gòu)域與Grb2結(jié)合并發(fā)生磷酸化，Gab2再募集Shp2，幫助Lyn完成自身磷酸化和去磷酸化功能，引起下游PI3K/PDK/Akt通路激活，發(fā)生信號傳導(dǎo)作用[15]。動物研究發(fā)現(xiàn)，G-CSF可能通過PI3K/Akt下游通路的糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）沉默表達(dá)來減少新生小鼠急性期缺血缺氧后的神經(jīng)炎癥、細(xì)胞凋亡和血腦屏障損傷[18-19]。

2 常用制劑的臨床藥理研究

G-CSF的臨床藥劑多樣，包括非糖基化甲硫氨?；亟M人G-CSF（r-MetHuG-CSF）如非格司亭（Filgrastim）、糖基化G-CSF如來格司亭（Lenograstim）、聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）如聚乙二醇非格司亭（Pegfilgrastim）、G-CSF的突變基因產(chǎn)物如那托司亭（Nartograstim）以及各種復(fù)合蛋白產(chǎn)物等。下面將主要闡述G-CSF常用制劑的藥理作用和治療效果。

2.1 非糖基化G-CSF

隨著基因工程技術(shù)發(fā)展，研究者利用大腸桿菌的重組基因技術(shù)研發(fā)出無糖基鏈的rhG-CSF，最著名的是美國Amgen公司研制的非格司亭（Filgrastim），1991年上市后很快廣泛應(yīng)用于各種腫瘤化療后或移植后粒細(xì)胞減少的患者，如急性髓系白血病、淋巴瘤、肉瘤等，也可用于先天性或獲得性中性粒細(xì)胞減少癥，加快粒細(xì)胞恢復(fù)和重建[20]。一項單中心隨機(jī)對照試驗納入了118例化療后或自體移植后的患者，比較皮下注射和靜脈注射非格司亭的不同給藥方式。雖然結(jié)果顯示2種給藥方式在臨床療效、生存質(zhì)量和不良反應(yīng)方面均無明顯差異，但皮下注射組中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時間短于靜脈注射組[21]，可能是因為皮下注射時藥物在體內(nèi)的滯留時間更長。由此看來，對于血小板正常的粒細(xì)胞減少患者，皮下注射或為首選，但為明確這兩種給藥方式的利弊，尚需更大樣本的多中心試驗來確證。研究表明，非格司亭皮下注射時可能通過零級和一級吸收并存的方式進(jìn)入人或動物體內(nèi)，其中約60%經(jīng)淋巴系統(tǒng)的零級吸收，用藥后4～12 h到達(dá)血液濃度高峰，半衰期3～8 h。粒細(xì)胞減少的生物模型及腎切除動物模型均證實了該藥物的一級清除主要依賴于中性粒細(xì)胞表面的受體和雙腎，當(dāng)靶受體飽和或中性粒細(xì)胞數(shù)目急劇減少時腎清除發(fā)揮重要作用[22]。非格司亭的療效和劑量并非正相關(guān)，臨床上對化療后中性粒細(xì)胞減少的成人或兒童的藥物用量多在5～15 μg/（kg·d），而藥物劑量過高[大于20 μg/（kg·d）]可能對粒細(xì)胞減少患者產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性作用。對脂肪移植后的小鼠模型使用高劑量[100 μg/（kg·d）]G-CSF會延長炎癥反應(yīng)并引起嚴(yán)重的纖維粘連，所以不少研究認(rèn)為應(yīng)當(dāng)根據(jù)白細(xì)胞的數(shù)值來調(diào)整藥物劑量[23-24]。臨床數(shù)據(jù)表明，G-CSF引起的常見的不良反應(yīng)有骨痛、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、肌肉疼痛等[25]。非格司亭作為大腸桿菌來源的非糖基化rhG-CSF，在臨床上應(yīng)用的時間較久，此外還有很多非格司亭類似物，其中Nivestim、XM02、Zarzio（又稱EP2006）已獲批進(jìn)入歐洲市場。大量臨床試驗證明非格司亭類似物的藥效或不良反應(yīng)與非格司亭相比無顯著差異[26-27]，其他如FSK0808、BK0023、EP2006、GP02等非格司亭類似物也已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗，有望為患者提供更多的用藥選擇[28-30]。

2.2 糖基化G-CSF

來格司亭（Lenograstim）是來源于中國倉鼠卵巢細(xì)胞的rhG-CSF，于1993年利用基因工程技術(shù)制備出來，在蘇氨酸133位點上有一條糖基鏈。來格司亭在藥物劑量、給藥方式、給藥時間等方面均與非格司亭相似，且對比兩者在改善化療后中性粒細(xì)胞減少及動員自體外周血干細(xì)胞的療效，結(jié)果差異仍無統(tǒng)計學(xué)意義[20，31]。

2.3 聚乙二醇化G-CSF

聚乙二醇是中性、親水、惰性的多聚物分子，隨著G-CSF結(jié)合的聚乙二醇分子數(shù)目增多，形成的復(fù)合物在體內(nèi)半衰期增加，酶降解、腎清除率和免疫原性降低，但分子量過大會影響藥物的體外活性和吸收效率。聚乙二醇非格司亭（Pegfilgrastim）在2002年進(jìn)入市場，由20 kDa聚乙二醇分子和非格司亭的蛋氨酸殘基N端共價結(jié)合而成，該藥物的體外試驗研究發(fā)現(xiàn)其藥效損失少，而體內(nèi)試驗表明親和力及活性明顯增強[32]。該藥目前作為一種長效制劑在臨床應(yīng)用甚廣，多項臨床試驗證明，單次劑量100 μg/kg或固定劑量6 mg的聚乙二醇非格司亭與5 μg/（kg·d）的非格司亭比較，雖然升高白細(xì)胞的效應(yīng)和安全性相當(dāng)，但聚乙二醇非格司亭組體內(nèi)藥物濃度維持時間更長，每化療周期僅需一次注射，增加了患者依從性，且不良反應(yīng)甚至低于非格司亭組[33-34]。盡管聚乙二醇非格司亭的依從性和安全性已受到認(rèn)可，但在給藥時間方面，一項關(guān)于健康大鼠和粒細(xì)胞減少大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇非格司亭的最佳給藥時間是在化療后48 h而不是化療后2 h或24 h[35]。最新一項Ⅰ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，化療后第3天注射一次30、60、100、200 μg/kg聚乙二醇非格司亭，相比于化療后第3天和第5天分別注射半量藥物，后者對3級嗜中性白血球減少癥患者的療效更好。60 μg/kg或100 μg/kg單次注射，30 μg/kg分2次注射都是推薦用法，但需要進(jìn)行下一步Ⅱ期臨床試驗[36]。除聚乙二醇非格司亭外，其他聚乙二醇化的類似藥物有Lipegfilgrastim、Pegteograstim、ANF-RHOTM等。一項納入1 000例乳腺癌患者的研究比較了Lipegfilgrastim和聚乙二醇非格司亭的成本效益，發(fā)現(xiàn)前者更具備優(yōu)勢[37]；Pegteograstim的Ⅲ期臨床試驗中，Pegteograstim組和聚乙二醇非格司亭對照組均采用6 mg單劑量注射，結(jié)果表明Pegteograstim組中性粒細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)更迅速[38]；另外新型藥物ANF-RHOTM也已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗[39]。

2.4 其他

除以上幾類制劑外，為了能在維持藥效的前提下延長G-CSF的半衰期和體內(nèi)作用時間，科研工作者們不斷嘗試新的方法，例如研制基因突變蛋白、融合蛋白、結(jié)合轉(zhuǎn)鐵蛋白、納米絡(luò)合蛋白等方法。

那托司亭又稱KW-2228，是將G-CSF分子鏈N端的5個氨基酸替換，利用大腸埃希菌基因工程技術(shù)合成的突變基因產(chǎn)物，該藥物提高了G-CSF的體內(nèi)活性和穩(wěn)定性，也降低了清除率。1993年日本對粒細(xì)胞減少癥的患兒進(jìn)行了該藥物的Ⅰ期臨床試驗[40]。目前主要在日本用于預(yù)防化療后并發(fā)癥，如粒細(xì)胞減少性發(fā)熱。

Balugrastim是rhG-CSF與人白蛋白（HSA）的基因融合蛋白產(chǎn)物，薈萃分析統(tǒng)計顯示該藥對化療患者的臨床療效和不良反應(yīng)與聚乙二醇非格司亭相比無明顯差異[41]。還有GW003作為rhG-CSF/HSA的基因重組蛋白，也已經(jīng)順利完成以食蟹猴為模型的臨床前試驗[42]。

將二硫環(huán)肽、轉(zhuǎn)鐵蛋白和重組G-CSF連接制成的融合蛋白產(chǎn)物G-C-T，體外試驗和小鼠體內(nèi)試驗證明復(fù)合蛋白中的二硫鍵可自行裂解并釋放G-CSF，充分發(fā)揮體內(nèi)生物活性，該制劑的藥動學(xué)和藥效學(xué)特性有待行下一步臨床前試驗，但作為首個利用可降解二硫鍵來連接重組融合蛋白的制藥方法，值得深入和擴(kuò)大研究[43]。

區(qū)別于普通的聚乙二醇共價結(jié)合方法，將聚乙二醇膽烷和rhG-CSF通過生物結(jié)合的方式形成超分子納米復(fù)合材料，該納米絡(luò)合蛋白在藥效方面與聚乙二醇非格司亭相當(dāng)[44]。綜上所述，這些不同的新型制法為G-CSF的多樣制造工藝提供了更開闊的思路。

3 常用制劑的臨床應(yīng)用

長期以來，G-CSF主要用于治療各種原因引起的粒細(xì)胞減少癥。除此之外，G-CSF在其他疾病領(lǐng)域如帕金森病、心肌梗死、腦卒中、肝衰竭及子宮內(nèi)膜疾病等方面也有新的嘗試。

3.1 粒細(xì)胞減少癥

G-CSF因其顯著的促成熟粒細(xì)胞生成作用，廣泛應(yīng)用于腫瘤放化療后、血液病移植后、先天或后天粒細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞減少所致重癥感染等。但不同類型的腫瘤患者應(yīng)使用不同的化療方案，故針對性地制定符合國情的G-CSF的藥物利用評價標(biāo)準(zhǔn)，能夠更好地規(guī)范治療[45]。

3.2 帕金森病

G-CSF可能通過抗凋亡機(jī)制減少細(xì)胞死亡，保護(hù)多巴胺神經(jīng)元。最近一項Ⅰ期臨床試驗納入4例早期帕金森病的男性患者，每個療程皮下注射3.3 μg/（kg·d）的低劑量非格司亭連續(xù)5 d，完成6個療程并隨訪2年，發(fā)現(xiàn)給藥后能減緩疾病的惡化進(jìn)程[46]，作為首個關(guān)于G-CSF治療帕金森病的臨床初步研究，試驗結(jié)果揭示了該藥物對于治療帕金森病的價值。

3.3 心肌梗死

G-CSF的臨床制劑從20世紀(jì)初開始用于治療心肌梗死患者，但其臨床療效褒貶不一。2008年一篇納入10項研究共445例患者的薈萃分析認(rèn)為G-CSF用于急性心梗后再灌注的患者并不具有明顯益處[47]；2015年開展了一項納入1 530例心肌梗死患者的多中心前瞻性Ⅲ期臨床隨機(jī)對照試驗，比較非格司亭聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的試驗組與單用標(biāo)準(zhǔn)治療的對照組的不同臨床結(jié)局，有望為心肌梗死患者的治療方向提供更多的指導(dǎo)依據(jù)[48]。

3.4 腦卒中

對腦卒中患者而言，G-CSF的臨床療效也并不十分顯著。一項多中心的Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對照組比較，非格司亭組的梗死灶擴(kuò)大趨勢有所減緩，但并未改善缺血性腦卒中患者的病死率或30 d梗死灶大小[49]。一項納入14篇研究共1 037例腦卒中患者的薈萃分析統(tǒng)計結(jié)果顯示，使用G-CSF累積劑量1～135 μg/（kg·d）的試驗組與安慰劑組比較，病死率、美國國立衛(wèi)生院腦卒中量表（NIHSS）評分和不良反應(yīng)均無明顯組間差異，僅日常生活能力量表（Barthel Index）評分稍有改善[50]，但該項分析并未對缺血性腦卒中和出血性腦卒中患者做進(jìn)一步的亞組分析，G-CSF對不同亞型、不同病程的腦卒中患者是否具有療效差異尚未可知，需要再深入研究。

3.5 肝臟疾病

G-CSF能促使骨髓干細(xì)胞遷移入肝，改善肝微環(huán)境，使局部肝組織修復(fù)重建。對慢加急性肝衰竭患者進(jìn)行回顧性隨機(jī)對照試驗表明，相較于對照組，G-CSF治療組的短期生存率提高約20%～40%，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[51]。對于嚴(yán)重酒精性肝炎患者，G-CSF聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的試驗組和單用標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的對照組比較，試驗組肝功能指標(biāo)較對照組明顯改善，且90 d生存率顯著高于對照組（78.3% vs. 30.4%；P=0.001）[52]。

3.6 子宮內(nèi)膜疾病

G-CSF具有促進(jìn)卵細(xì)胞成熟、胚胎種植、滋養(yǎng)細(xì)胞遷移和侵襲以及調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受性等功效，能夠增加體外受精的著床成功率，且未發(fā)現(xiàn)有明顯并發(fā)癥，但藥物適應(yīng)證、最佳劑量、治療時間，以及是否能減少子癇前期或早產(chǎn)的發(fā)生率等問題仍需更多研究[53]。

4 結(jié)語

G-CSF從發(fā)現(xiàn)至今約半個世紀(jì)，但該蛋白分子對細(xì)胞內(nèi)信號通路的調(diào)控機(jī)制尚不完全清楚，繼續(xù)深入研究和明確其相關(guān)分子機(jī)制有助于開發(fā)新的臨床靶向藥物。上述G-CSF的臨床制劑分類多樣且藥理特性不一，長效制劑因其藥效穩(wěn)定、依從性強而優(yōu)勢明顯，利用現(xiàn)代制藥工藝進(jìn)一步開發(fā)低成本的長效人工藥物，簡化給藥方式，是今后制藥產(chǎn)業(yè)努力的方向。另外，G-CSF較高的安全性受到普遍肯定，臨床應(yīng)用方面，雖然目前對其用于缺血缺氧性疾病如心肌梗死、腦卒中等成人患者的治療效果尚有爭議，但很多新生鼠缺血缺氧的動物試驗研究提示該藥具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，且兒童的神經(jīng)再生及造血能力強于成年患者，故G-CSF在新生兒缺血缺氧性腦損傷等疾病治療方面仍有廣泛應(yīng)用前景，值得進(jìn)一步探索。

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（收稿日期：2017-12-30 修回日期：2018-03-02）

（編輯：余慶華）