重組人血管內皮抑制素單藥胸腔灌注治療晚期非鱗NSCLC伴惡性胸腔積液的療效研究

丁少波 蔡彥敏 鐘李青 謝家隆 何瑞榮 吳雪婷 梁寶方

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌最常見的組織學類型, 可進一步分為鱗狀細胞癌、腺癌和大細胞癌, 其中腺癌和大細胞癌為非鱗狀細胞癌(以下簡稱非鱗), 非鱗NSCLC約占肺癌的45%左右［1］。惡性胸腔積液(malignant pleural effusion, MPE)在晚期非鱗NSCLC患者中具有較高的發(fā)生率, 可達24%～42%［2］。伴MPE的晚期非鱗NSCLC患者由于胸膜的屏障作用, 單純全身化療效果差［3］,而通過胸腔內注藥可以在局部直接殺滅癌細胞、刺激漿膜造成間皮細胞纖維化, 進而控制胸腔積液、阻止胸腔積液的滲出［4］。為探討重組人血管內皮抑制素單藥胸腔灌注治療晚期非鱗狀細胞癌伴MPE的臨床療效, 作者選取所在醫(yī)院中2015年7月～2017年1月接收的140例符合要求患者進行分組研究, 分別給予胸腔穿刺閉式引流治療與重組人血管內皮抑制素單藥胸腔灌注治療, 現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年7月～2017年1月在腫瘤科進行治療的140例Ⅲ、Ⅳ期非鱗NSCLC伴MPE患者, 采用隨機數字表法將患者分為觀察組與對照組, 每組70例。觀察組中, 男48例, 女22例；年齡51～77歲, 平均年齡(63.8±6.9)歲；TNM分期：Ⅲ期 27例, Ⅳ期43例。對照組中, 男45例, 女25例；年齡50～75歲, 平均年齡(62.9±8.2)歲；TNM分期：Ⅲ期29例, Ⅳ期41例。本研究經醫(yī)院倫理委員會同意, 所有患者均自愿參加本研究, 并簽署知情同意書。兩組患者的性別構成、年齡、TNM分期等一般資料比較, 差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①Ⅲ、Ⅳ期非鱗NSCLC患者, 原發(fā)腫瘤有病理學或細胞學診斷；②伴中、大量MPE,胸腔積液經CT或者B超診斷, 經細胞學證實胸水內有腫瘤細胞轉移；③患者一般情況較好, KPS評分≥60分, 能耐受胸腔穿刺；④預期生存時間≥3個月；⑤患者知情同意, 簽署知情同意書。排除標準：①心、肝、腎等重要臟器功能不全；②其他部位惡性腫瘤或其他嚴重的內外科疾病；③重組人血管內皮抑制素應用禁忌證；④妊娠或哺乳期婦女；⑤同期參加其他臨床試驗研究者。中止或脫落標準：①患者退出研究或失訪；②未按既定方案診療；③研究期間發(fā)生嚴重不良反應；④資料不全, 影響指標評價者。

1.3 治療方法 兩組患者均予以常規(guī)化療方案(GP或TP方案)。在全身化療的基礎上針對胸腔積液予以如下治療措施。

1.3.1 對照組 患者行B超定位, 采用胸腔穿刺留置S型引流管行閉式引流, 此外對于胸腔積液不采用其他藥物治療措施。

1.3.2 觀察組 給予重組人血管內皮抑制素單藥胸腔灌注治療?；颊哒呤紫刃蠦超定位, 采用胸腔穿刺留置S型引流管行閉式引流。首日引流量以≤1000 ml為宜, 視患者情況逐日增加引流量, 充分引流至24 h引流量＜100 ml, CT或者B超提示積液基本消失。再經導管向胸腔內灌注重組人血管內皮抑制素注射液(商品名：恩度, 山東先聲麥得津生物制藥有限公司, 規(guī)格：15 mg/支)60 mg, 然后封閉中心靜脈導管；注藥后2 h內, 囑患者緩慢變換體位, 以利于藥物充分作用,閉管24 h后開放引流, 1周后重復給藥1次, 連續(xù)治療3周。

1.4 觀察指標及療效判定標準

1.4.1 近期客觀療效 治療3周后, 復查胸部超聲, 參照實體瘤的療效評價標準(RICIST)中不可評估病灶療效評價標準, 療效判定標準：完全緩解(CR)：胸水消失, 癥狀緩解并至少維持＞4周；部分緩解(PR)：胸水顯著減少＞50%, 癥狀緩解并維持＞4周；穩(wěn)定(SD)：胸水減少＜50%, 癥狀部分緩解；無效(PD)：胸水無減少或增加。有效率=(CR+PR)/總例數×100%。

1.4.2 隨訪及患者生存情況 每3個月對患者進行1次隨訪, 記錄患者的生存情況。OS自治療第1天起, 至患者死亡或者隨訪截止時間；PFS自治療第1天起, 至有記錄的治療失敗(局部復發(fā)、遠處轉移或死亡)或者隨訪截止時間。

1.4.3 KPS評分 分別于治療前、治療3周后按照Karnofsky標準［5］進行KPS評分, 記錄患者治療前后的KPS評分。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計學軟件對數據進行處理。計量資料以均數±標準差( x-±s)表示, 采用t檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法計算中位OS及PFS, 并經Log-rank檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期客觀療效 研究期間, 對照組2例患者失訪, 觀察組1例患者退出研究, 1例患者未按既定方案診療；兩組有效受試者均為68例。按照RICIST標準, 觀察組患者的有效率66.18%顯著高于對照組的35.29%, 差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=12.97, P＜0.05)。見表 1。

2.2 生存期 隨訪至2017年12月底, 觀察組中位PFS、中位OS均長于對照組, 差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 KPS評分 治療前, 兩組KPS評分比較, 差異無統(tǒng)計學意義(t=0.51, P＞0.05)。治療后, 觀察組和對照組KPS評分均高于治療前, 差異具有統(tǒng)計學意義(t=15.47、3.38,P＞0.05)；且觀察組KPS評分高于對照組, 差異具有統(tǒng)計學意義 (t=11.81, P＜0.05)。見表 3。

表1 兩組患者近期客觀療效比較［n(%), %］

表2 兩組患者PFS及OS比較

表3 兩組患者治療前后KPS評分比較( x-±s, 分)

3 討論

本文研究結果顯示, 觀察組患者的有效率顯著高于對照組(P＜0.05), 提示在近期客觀療效方面, 觀察組具有更佳的MPE治療效果。治療3周后, 治療后, 兩組KPS評分均高于治療前, 且觀察組KPS評分高于對照組, 差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05), 表明觀察組能夠更加有效地改善患者的生存質量。隨訪結果顯示, 觀察組中位PFS、中位OS均長于對照組(P＜0.05), 提示觀察組患者具有更長的生存期。在不良反應方面, 主要為胃腸道反應、骨髓抑制和肝功能損害, 分析這與系統(tǒng)化療有關［6-9］, 顯示盡管觀察組增加了重組人血管內皮抑制素單藥胸腔灌注治療, 但并未由此增加不良反應的發(fā)生率及嚴重程度, 提示重組人血管內皮抑制素單藥胸腔灌注治療具有較高的安全性, 但該研究時限較短, 長期安全性有待進一步研究［10-12］。

綜上所述, 重組人血管內皮抑制素單藥胸腔灌注治療晚期非鱗NSCLC伴MPE患者具有較好的效果, 有效消除或緩解了MPE, 改善了患者的生活質量, 延長了患者的生存期, 且具有較高的安全性, 這對于晚期非鱗NSCLC伴MPE患者的臨床治療具有一定的借鑒和參考價值。