潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合治療研究

張君紅 李洪梅 井潔 張湘蓮 余明華 石榴

摘要：潰瘍性結(jié)腸炎是由多種病因引起的、發(fā)病機(jī)制尚不明確的、國(guó)際公認(rèn)的難治病之一，成為近年研究的熱點(diǎn)。目前西醫(yī)、中醫(yī)治療該病均取得了較大的進(jìn)步，但還沒得出一個(gè)公認(rèn)、統(tǒng)一、有效的根治方案。黃連素具有抗炎、抗癌、抑菌、降脂、降糖等多種作用，為研究治療潰瘍性結(jié)腸炎開展了新局面，現(xiàn)就西醫(yī)、中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療潰瘍性結(jié)腸炎作一綜述。

關(guān)鍵詞：潰瘍性結(jié)腸炎；中西醫(yī)結(jié)合；黃連素

中圖分類號(hào)：R574.6 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.09.019

文章編號(hào)：1006-1959（2018）09-0059-04

Abstract：Ulcerative colitis is one of the internationally recognized refractory diseases caused by a variety of etiologies，whose pathogenesis is not yet clear，and has become a hot topic in recent years.At present，western medicine and traditional Chinese medicine have made great progress in the treatment of the disease，but no universally accepted，unified，and effective radical treatment plan has yet been reached.Berberine has many functions，such as anti-inflammatory，anti-cancer，bacteriostasis，lipid lowering，hypoglycemic and so on.It has carried out a new situation in the study and treatment of ulcerative colitis.It is a review of the treatment of ulcerative colitis by western medicine，traditional Chinese medicine and integrated traditional Chinese and western medicine.

Key words：Ulcerative colitis；Integrated traditional Chinese and western medicine；Berberine

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因尚未明確的慢性非特異性腸道炎癥性病變，病變多自直腸開始，逆行向近段發(fā)展，可累及全結(jié)腸甚至末段回腸，表現(xiàn)為連續(xù)性、彌漫性結(jié)腸黏膜及黏膜下層的炎癥[1]。主要消化道癥狀為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹瀉、黏液膿血樣便，伴里急后重，部分患者可伴有皮膚、黏膜、關(guān)節(jié)、眼等腸外表現(xiàn)[2]。其具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，考慮與遺傳、環(huán)境、感染及免疫因素等[3]因素之間的交互作用相關(guān)。隨著社會(huì)的不斷進(jìn)步，潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率和患病率均呈明顯的升高趨勢(shì)[4]，嚴(yán)重危害著人類的健康，給患者帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1西藥治療

1.1對(duì)氨基水楊酸類（5-ASA） 該類藥物抑制腸黏膜前列腺素合成和炎癥介質(zhì)白三烯的形成，及清除氧自由基，從而減輕腸道炎癥反應(yīng)[5]，適用于輕、中度活動(dòng)期或緩解期UC的治療。柳氮磺胺吡啶（SASP）可導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，如心血管系統(tǒng)的心肌炎，血液系統(tǒng)的粒細(xì)胞缺乏癥、再生障礙性貧血，消化系統(tǒng)的肝功能衰竭，甚至膿毒血癥等，而新型的5-ASA制劑，如：美沙拉嗪緩釋顆粒、美沙拉嗪腸溶片、美沙拉嗪灌腸液等，患者服用后不良反應(yīng)較少。但該類藥物價(jià)格昂貴，沒有明確的證據(jù)顯示不同的5-ASA療效上有差別[6]。對(duì)有條件或不能耐受SASP的患者可以考慮選用。

1.2腎上腺皮質(zhì)激素類（GCS） 該類藥物主要通過抑制T淋巴細(xì)胞的激活及細(xì)胞因子的分泌而發(fā)揮抗炎作用；適用于中、重度UC或?qū)?-ASA治療無效的患者。臨床上常用的三種激素分別是長(zhǎng)效的地塞米松、中效的潑尼松及短效的琥珀酸氫化可的松，其控制病情快，效果較滿意，同時(shí)具有較多副作用。皮質(zhì)類固醇布地奈德新型口服片劑將廣泛應(yīng)用于臨床，為減輕激素的副作用，誘導(dǎo)緩解活動(dòng)性UC有重要意義。新近美國(guó)FDA批準(zhǔn)Ucerise（Budesonide）[7]緩釋片，利用了MMX（Multi-MatriX）系統(tǒng)結(jié)腸釋放技術(shù)，該藥對(duì)UC患者的將帶來新的福音。

1.3免疫抑制劑 該類藥物通過阻斷淋巴細(xì)胞增殖、活化或效應(yīng)機(jī)制而發(fā)揮作用，常用藥物有硫唑嘌呤（AZA）、6-硫嘌呤（6-MP），此兩種藥需3個(gè)月才能夠完全起作用，故需與GCS合用待其起效后GCS逐漸減量停藥。病例薈萃分析[8]表明：6-MP和AZA是治療UC和CD的最有效藥物，可防止復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)較少。麥考酚嗎乙酯是新一代免疫抑制劑，主要用于對(duì)其他免疫抑制劑過敏、不耐受或無效者。

1.4生物制劑的使用 隨著對(duì)UC的深入研究，表明促炎細(xì)胞因子（IL-1、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-a以及干擾素等）和抗炎細(xì)胞因子（IL-4、IL-10）失衡在UC發(fā)病中起到關(guān)鍵的作用。許多新的生物制劑：英夫利昔單抗（Infliximab，IFX），是基因重組的人鼠嵌合抗腫瘤壞死因子單克隆抗體，與受體結(jié)合抑制其生物活性，從而抑制炎癥因子及阻斷上調(diào)的炎癥信號(hào)通路，最終通過誘導(dǎo)活化效應(yīng)細(xì)胞凋亡達(dá)到治療目的[9]。阿達(dá)木單抗通過與多種免疫反應(yīng)細(xì)胞中的促炎因子TNF-a的結(jié)合，促進(jìn)炎癥細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗炎作用[10]。對(duì)于重癥和頑固性UC具有良好的治療效果。研究表明[11]，應(yīng)用英夫利昔治療難治性UC患者，總有效率達(dá)88%，得到臨床癥狀的緩解，復(fù)查腸鏡黏膜完全愈合率高，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)。但其昂貴的價(jià)格讓廣大經(jīng)濟(jì)困難患者難以接受。

1.5骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療 間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是一種具有多向分化潛能的細(xì)胞，能誘導(dǎo)分化成不同的組織或器官，為各種頑固性疾病提供了新的研究方向。結(jié)腸隱窩底部含有少量干細(xì)胞，典型的潰瘍性結(jié)腸炎病理切片鏡下可見大量壞死隱窩，甚至形成膿腫，而這種破壞會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸黏膜干細(xì)胞的數(shù)量明顯減少，使不能分化成結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞，進(jìn)而失去修復(fù)黏膜的功能[12]。研究表明[13]，MSCs能促進(jìn)UC腸黏膜屏障的重建，其作用機(jī)制是通過對(duì)損傷部位的免疫調(diào)節(jié)，或間充質(zhì)干細(xì)胞分化。間充質(zhì)干細(xì)胞在腸道炎癥的刺激下，具有向損傷部位定向移動(dòng)的特點(diǎn)。遷移后的MSCs可通過調(diào)控免疫細(xì)胞發(fā)揮防御、監(jiān)控及清除功能，調(diào)節(jié)腸道內(nèi)異常的免疫反應(yīng)，重建正常的免疫系統(tǒng)。遷移后的MSCs還可向腸功能細(xì)胞分化，重建腸黏膜屏障，亦可直接分化為功能細(xì)胞參與腸黏膜的修復(fù)[12]。雖然干細(xì)胞移植在很大程度上都還處在初級(jí)或?qū)嶒?yàn)階段，隨著基礎(chǔ)研究的逐步深入和UC病因以及發(fā)病機(jī)制的逐步闡明，會(huì)給難治性UC患者帶來根治的希望。

1.6微生態(tài)制劑的治療 潰瘍性結(jié)腸炎患者存在著腸道微生態(tài)失衡，因此，調(diào)節(jié)腸道菌群失衡成為治療該病的一個(gè)手段。目前，常用微生態(tài)制劑為益生菌。該類藥物能促進(jìn)有益細(xì)菌生長(zhǎng)，抑制致病菌繁殖，調(diào)節(jié)人體腸道微生態(tài)平衡。動(dòng)物腸道內(nèi)優(yōu)勢(shì)菌群的再形成，對(duì)于維持腸道微生態(tài)區(qū)系平衡，及改善腸道健康狀況極關(guān)重要，而這與服用雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌息息相關(guān)[14]。微生態(tài)制劑還能調(diào)節(jié)模式識(shí)別受體的表達(dá)并激活相關(guān)信號(hào)通路，腸上皮細(xì)胞通過Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）和NOD樣受體（NOD like receptors，NLRs）等模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRRs）識(shí)別益生菌及代謝產(chǎn)物的病原相關(guān)分子模式[15]、調(diào)節(jié)核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）、絲裂原激活蛋白激酶、過氧化物酶增殖激活受體γ等信號(hào)通路，從而促進(jìn)或者抵御炎癥[16]調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)及分泌、增強(qiáng)腸黏膜屏障功能。

2中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療

中醫(yī)認(rèn)為，潰瘍性結(jié)腸炎多因外感風(fēng)邪、飲食不潔、情志內(nèi)傷等所致[17]；可從中醫(yī)角度分析及治療該病，并獲得了不錯(cuò)的療效。譚朝暉等[18]給予潰瘍性結(jié)腸炎患者白頭翁湯內(nèi)服及聯(lián)合灌腸，經(jīng)治療后患者臨床緩解率可達(dá)74.2%，其緩解率高于美沙拉嗪組，說明白頭翁湯對(duì)治療UC效果好。賀海輝等[19]采用以黃連、黃芩等為主的清腸化濕法治療活動(dòng)期UC患者，改善患者的癥狀并且安全、有效。由此可見，中醫(yī)藥在UC的治療中是安全有效的，且不良反應(yīng)少。SASP仍是國(guó)內(nèi)治療本病的首選藥物，長(zhǎng)期使用對(duì)白細(xì)胞及肝腎功不良反應(yīng)增多，常采用中西醫(yī)結(jié)合的方法提高臨床療效。曲連軍[20]采用口服SASP及聯(lián)合使用口服中藥煎劑（主要由苦參、黃柏、白花蛇舌草、地榆、廣木香、米殼和生甘草等組成），結(jié)果表明，中西醫(yī)結(jié)合治療不良反應(yīng)少，療效顯著，復(fù)發(fā)率低，值得學(xué)者深入研究改治療方法。郭威等[21]回顧分析118例潰瘍性結(jié)腸炎患者采用柳氮磺胺吡啶聯(lián)合中藥灌腸治療，聯(lián)合應(yīng)用的療效優(yōu)于單用柳氮磺胺吡啶治療。

但就目前的治療條件，對(duì)于治療UC尚缺乏公認(rèn)、統(tǒng)一、有效的西醫(yī)或中醫(yī)治療方案。目前西醫(yī)治療該病具有規(guī)律性、快速性及高效性等優(yōu)點(diǎn)，但難以根治，且部分患者治療效果欠佳。使用中藥治療具有療效顯著、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，中西醫(yī)結(jié)合治療成為了研究熱點(diǎn)。中西醫(yī)結(jié)合治療UC，需掌握中西醫(yī)結(jié)合治療的切入點(diǎn)[22]，熟悉UC發(fā)病特點(diǎn)，理清辨病與辯證關(guān)系，縱觀局部與整體，得出病變本質(zhì)后進(jìn)行隨癥加減以及個(gè)體化治療。

黃連素（又稱小檗堿）是黃連的主要有效成分，已經(jīng)被證實(shí)具有抗炎、抗癌、抑菌、降脂、降糖等作用，對(duì)人體八大系統(tǒng)，如心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌等系統(tǒng)起到干預(yù)作用[23]。Futake M等[24]研究發(fā)現(xiàn)，黃連素可抑制COX-2活性而對(duì)COX-1無影響，而COX-2是催化花生四烯酸（arhaidoincacid，AA）生成前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的關(guān)鍵酶，過量的PGE2可導(dǎo)致血管擴(kuò)張，通透性增加，黏膜潮紅腫脹[25]，導(dǎo)致炎癥發(fā)生。同時(shí)，COX-2為誘導(dǎo)型酶，可以通過NF-kB/COX-2通路參與炎癥反應(yīng)，黃連素可能是通過抑制NF-kB的表達(dá)，抑制COX-2的活性，進(jìn)而使生成的前列腺類似物減少，起到抑制潰瘍性結(jié)腸炎活動(dòng)的作用[26]。COX-2的長(zhǎng)期持續(xù)表達(dá)有抑制抑癌基因或激活癌基因?qū)е履[瘤發(fā)生的作用[27]。黃連素可能通過抑制UC患者COX-2的表達(dá)起到預(yù)防結(jié)腸腫瘤的作用。也有研究表明[28]，黃連素是通過抑制中性粒細(xì)胞的趨化作用，抑制白細(xì)胞呼吸爆發(fā)和氧自由基的生成，進(jìn)而抑制中性粒細(xì)胞磷脂酶A2的活性，降低炎癥組織中PGE2含量，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)。UC患者除表現(xiàn)消化道癥狀外，還會(huì)引起一系列腸外表現(xiàn)，如壞疽性膿皮病、口腔復(fù)發(fā)性潰瘍、前葡萄膜炎、外周關(guān)節(jié)炎、血小板功能異常及血液高凝狀態(tài)導(dǎo)致的血栓栓塞等。研究表明[29]，黃連素可有效抑制ADP、花生四烯酸、膠原等所致家兔血小板中TXA2的合成，而TXA2具有強(qiáng)烈的聚集血小板、收縮血管平滑肌作用，可導(dǎo)致血管痙攣和微血栓形成，黃連素可能是通過抑制血漿TXA2合成，增加血小板內(nèi)cAMP含量、抑制血小板內(nèi)α2受體、鈣拮抗作用及抑制膜磷脂釋放花生四烯酸等，進(jìn)而改善血液高凝狀態(tài)，從而起到治療UC的作用。P-選擇素是血小板活化的特異性標(biāo)志，可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞聚集到炎癥部位釋放炎癥介質(zhì)，加重炎癥反應(yīng)，有部分研究表明[30]，黃連素治療結(jié)腸炎小鼠后，檢測(cè)血漿P-選擇素水平呈下降趨勢(shì)，黃連素也可能是通過降低P-選擇素水平，進(jìn)而改善UC患者的血液高凝狀態(tài)而起到治療作用。

盛繼光等[31]采用布地奈德混懸液聯(lián)合黃連素保留灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎患者，療效較好。布地奈德具有高度局部活性，可緩解腸道黏膜腫脹、狹窄等癥狀，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腸黏膜恢復(fù)，結(jié)合黃連素抑菌、抗炎、抗血小板聚集等作用，兩藥聯(lián)合使用可發(fā)揮出最佳治療效果。王教學(xué)等[32]研究了美沙拉嗪聯(lián)合錫類散、黃連素及云南白藥保留灌腸治療64例潰瘍性結(jié)腸炎患者，錫類散具有解毒、化腐、生肌的作用，云南白藥具有止血、消腫等功效，四藥聯(lián)合使用可進(jìn)一步減輕腸道黏膜充血、水腫，促進(jìn)腸道黏膜損傷修復(fù)及潰瘍面愈合，提高治療效果。張曉明等[33]用蒙脫石散聯(lián)合黃連素灌腸治療33例潰瘍性結(jié)腸炎患者，治療總有效率達(dá)到93.94%，蒙脫石散及黃連素聯(lián)合用藥，具有解毒、止瀉、生肌等療效，能有效保護(hù)腸道黏膜。陳立東等[34]選用服用黃連素及柳氮磺胺吡啶的120例UC患者分成兩組，治療組加用加味黃芪建中湯，結(jié)果提示治療組有效率明顯高于對(duì)癥組，可見中西醫(yī)結(jié)合治療UC可顯提高其治愈率。吳一平等[35]采用口服SASP聯(lián)合珍珠粉、黃連素混合保留灌腸治療UC，珍珠粉有促進(jìn)細(xì)胞增生，改善創(chuàng)面血液循環(huán)等作用，聯(lián)合SASP及黃連素功效，能使制劑均勻分布在創(chuàng)面，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)結(jié)腸黏膜愈合。

綜上所述，僅西藥或中藥單藥治療UC，其療效較中西醫(yī)結(jié)合治療該病稍差，中西醫(yī)結(jié)合治療UC在提高療效、治療并發(fā)癥、減少?gòu)?fù)發(fā)、迅速緩解癥狀四大方面具有重大意義[36]。西藥可快速緩解癥狀，中藥可長(zhǎng)久控制癥狀甚至治療其根本，中醫(yī)與西醫(yī)相結(jié)合，可取長(zhǎng)補(bǔ)短，在一定條件下甚至可酌情調(diào)整中藥或西藥的劑量，亦可破解其治療局限性，及加強(qiáng)規(guī)范治療，使療效更加迅速。中西醫(yī)結(jié)合治療潰瘍性結(jié)腸炎，為研究治療重癥及頑固性潰瘍性結(jié)腸炎開辟了新局面、給患者帶來了新希望。

目前中西醫(yī)結(jié)合治療潰瘍性結(jié)腸炎正處于研究階段，尚無公認(rèn)統(tǒng)一的治療方案，中西醫(yī)結(jié)合治療潰瘍性結(jié)腸炎需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及基礎(chǔ)研究的支持，不斷完善UC發(fā)病中的級(jí)聯(lián)反應(yīng)研究，尋找新的治療靶點(diǎn)以及阻斷級(jí)聯(lián)反應(yīng)中上級(jí)炎癥反應(yīng)成為廣大學(xué)者的研究方向。

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收稿日期：2018-3-6；修回日期：2018-3-20

編輯/楊倩