與雙膦酸鹽類藥物相關的非典型股骨骨折的研究進展

辛思旭 柴三葆 孫健斌 袁寧 劉玉芳 南敏 張曉梅

北京大學國際醫(yī)院代謝內分泌科，北京 102206

雙膦酸鹽類藥物(bisphosphonates，BPs)是治療骨質疏松癥的一線用藥[1]，其作用機制是通過抑制破骨細胞功能，誘導破骨細胞凋亡，減少骨吸收，從而提高骨密度，降低骨折發(fā)生率。它們的使用大大降低了椎體及非椎體骨折的發(fā)生率。然而，長期應用BPs并不是沒有風險。在過去十年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(US Food and Drug Administration，FDA) 發(fā)布安全警告：BPs可能導致下頜骨壞死、心房顫動、非典型股骨骨折(atypical femoral fracture，AFF)等。2011年4月，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局(State Food and Drug Administration，SFDA)發(fā)布《藥品不良反應信息通報》，提醒臨床醫(yī)生在使用BPs時需密切關注其嚴重不良反應。目前，世界各地均有關于長期應用低劑量BPs致非典型股骨骨折的報道[2]，越來越多的證據揭示了BPs與非典型股骨骨折的關系[3-7]。

1 AFF的定義

AFF特指發(fā)生在股骨小轉子至股骨干近端1/3區(qū)域內、由低能量創(chuàng)傷引起的股骨轉子下骨折或股骨干骨折[8]。

2013年，美國骨與礦物質研究學會(American Society for Bone and Mineral Research，ASBMR)在原有版本[9]]基礎上更新了AFF的診斷標準[10]。首先，確診需滿足：骨折位于股骨干股骨小轉子至股骨髁上間。還需滿足：①無外力或輕微外力下骨折，站立位或更低位摔倒；②橫形或短斜形骨折；③輕微粉碎或非粉碎性骨折；④伴有內側尖銳突起的完全骨折或僅限于外側皮質的不完全骨折；⑤骨折部位的外側皮質增厚，伴骨膜反應(圖1、2、3)[11]。以上5項標準至少滿足4項。

次要標準包括：①股骨干皮質廣泛增厚；②單側或雙側的前驅癥狀；③雙側骨皮質受累；④骨折延遲愈合。

2 AFF的流行病學特征

2005年，Odvina[12]首次報導了與雙膦酸鹽類藥物相關的非典型股骨骨折，他發(fā)現長期口服阿侖膦酸鈉的患者在無明顯外傷誘因下出現自發(fā)性非椎體骨折，且術后骨折延遲愈合甚至不愈合。2011年瑞典大規(guī)模臨床流行病學調查數據顯示[13]，人群中應用雙膦酸鹽類藥物致非典型股骨骨折的發(fā)生率約為5/10 000。越來越多的研究[14-15]顯示雙膦酸鹽類藥物致非典型股骨骨折的發(fā)生率為3～50/(100 000人.年)。其通常發(fā)生在用藥5年后，平均為7.3年[16]。骨折后12個月、24個月的致死率分別為14%、25%[17]。

Gedmintas等[18]的薈萃分析顯示，雙膦酸鹽與非典型股骨骨折相關，其校正RR值為1.70 (95%CI1.22～2.37)，亞組分析顯示AFF發(fā)病風險更高(RR 11.78；95%CI0.39～359.69)。對用藥超過 5年的患者進行亞組分析，校正RR值為1.62 (95%CI1.29～2.04)。陸永江等[19]的薈萃分析同樣顯示，BPs明顯增加AFF的發(fā)生風險，尤其是應用BPs超過5年的患者。

3 AFF的誘因及危險因素

因骨質疏松癥患者體內骨轉化和骨代謝異常，骨質疏松癥本身是AFF的一項重要危險因素[20]。研究還發(fā)現，AFF更多見于女性，與其他人種相比，亞裔和西班牙裔人種也被認為是AFF的一項危險因素[14,21-23](見表1)。

2017年Koh等[24]回顧性分析了35 104例應用BPs超過1年的患者，其中43例女性診斷為AFF (0.12%)。該研究顯示，體重指數每增加1 kg/m2、長期應用糖皮質激素、長期應用BPs且無藥物假期使AFF發(fā)病風險分別增加1.2、3.0、5.2倍。

表1 關于AFF危險因素(年齡、性別、種族)的主要臨床研究Table 1 The main clinical studies of risk factors for AFF(Age, Sex, Race)

成人低磷酸酯酶癥是以血清中組織非特異性堿性磷酸酶降低為特征的罕見遺傳性全身系統疾病。堿性磷酸酶活性降低使5′-磷酸吡哆醛、無機焦磷酸鹽在體內堆積，無機焦磷酸鹽與雙膦酸鹽的化學結構相似，也能抑制骨礦化。Sutton 等[25-26]提出了一個有趣的假說，他們認為成人低磷酸酯酶癥可能是AFF的一項危險因素。然而，在Bhattacharyya等[27]對AFF患者的研究中，并沒有發(fā)現低磷酸酯酶癥的實驗室或基因學證據。因此，AFF的生物學危險因素有待進一步研究。

4 AFF的發(fā)病機制及病理生理學特征

雙膦酸鹽類藥物致非典型股骨骨折的病因并不完全被我們所知[28-31]。它可能通過抑制破骨細胞凋亡，阻礙骨骼信號傳導，間接抑制成骨細胞活動，從而抑制骨質沉積和骨骼生理重塑[32]。研究發(fā)現[33]，BPs對骨折斷端骨痂連接的影像學和生物力學強度并無影響，但會延遲硬骨痂重建期，干擾板層骨的正常改建和塑形。此外，局部高劑量應用BPs除了影響骨吸收，還可能通過抑制甲羥戊酸合成而抑制骨形成、通過抑制血管內皮細胞增殖及腫瘤血管形成因子分泌等途徑使骨修復過程中血管生成和骨形成減少，骨脆性增加，最終導致AFF的發(fā)生[34-35]。

AFF獨特的病理生理學特征是前驅疼痛、雙側骨皮質受累、骨皮質增厚、骨折延遲愈合[36]。

5 AFF的臨床表現

大多數AFF發(fā)生于輕微外傷或站立時跌倒甚至更輕微的情況下。但有些患者的病史或臨床表現具有特殊性，常表現為骨折前數月于受累部位出現前趨疼痛。Lo等[22]對38例女性AFF患者的研究顯示，幾乎有1/3出現了前驅疼痛。Giusti等[37]發(fā)現，141例女性AFF患者中，近64%出現前驅疼痛，患者也可能出現對側肢體疼痛甚至雙邊骨折。Capeci等[3]分析研究了65例接受髓內釘固定的AFF患者，7例長期使用BPs的患者出現了低動力性雙側股骨粗隆下或股骨干骨折。其中1例表現為同時出現的雙邊骨折，2例分別于初次損傷后第12、第18個月發(fā)生了二次骨折，4例在初次骨折時即出現了應力反應或臨近骨折的征象。Lo等[22]發(fā)現39.5%的AFF患者發(fā)生對側應力性骨折或完全性骨折，只有2.4%的患者出現典型股骨骨折。

6 AFF的影像學特征

在骨折形成或移位前的早期階段，股骨粗隆下或股骨干區(qū)域可能出現典型的皮質應力反應，表現為外側皮質“鳥嘴”樣改變和皮質增厚。一些患者具有前驅疼痛和代表著無移位骨折的“可怕的黑線”[5,22,38-41]。Kwek等[42]對17例長期應用阿侖膦酸鈉致AFF的患者進行系列研究，并歸納總結了其影像學特征：①轉子下區(qū)一側出現皮質增厚；②低能量性、橫行骨折；③內側皮質尖峰征。Neviaser等[5]也對AFF的影像學特征進行了總結：X線檢查在早期主要表現為不完全骨折或僅為局部骨皮質增厚、隆起。不完全骨折的骨折線位于外側骨皮質，多為橫形，一般不累及內側皮質。隨著應力的增加可發(fā)展為完全性骨折，X線檢查可見股骨轉子下或股骨干簡單的橫形或斜形骨折線(圖4)[43]，外側皮質斷端增厚、硬化，局部可見“鳥嘴”樣改變，內側皮質可見尖銳突起。此類骨折多在雙側同時出現，且愈合時間長，易出現骨不連[44-45]。當X線檢查不能確診時，磁共振成像和放射性核素骨掃描可助診斷。

7 AFF的治療

7.1 非手術治療

雙膦酸鹽是一把“雙刃劍”，它既是治療骨質疏松癥的有效藥物，又是導致AFF的危險因素。2012年，FDA就長期應用BPs的安全性及有效性問題進行了系統性回顧分析[46]，雖然未明確推薦BPs的使用時間，但建議所有應用BPs的患者需定期評估以決定下一步治療方案。對已使用BPs超過5年的患者，應定期評估是否需要繼續(xù)使用BPs治療；如出現股骨干骨折，應立即停止使用骨吸收抑制劑。

應力性骨折、不完全性骨折、完全性骨折一經診斷，應立即終止損傷途徑[9]。停止抗骨吸收藥物可以減少AFF的發(fā)生率。Dell等[14]研究表明，在初次骨折后連續(xù)應用BPs 3年的患者中，對側股骨骨折的發(fā)生率為53.9%，而在骨折后立即停止使用BPs的患者中，其發(fā)生率只有19.3%。

同時推薦患者補充鈣劑和維生素D。對于高?；颊?如繼發(fā)于骨質疏松癥的二次骨折或應用BPs致骨轉換過度抑制)，建議啟動重組甲狀旁腺素-特立帕肽治療。特立帕肽已被證實在骨折愈合過程中能增加骨痂形成和骨強度[47-52]。ASBMR也建議給予保守治療無效的骨折患者啟用特立帕肽治療。

藥物治療與輔助設備保護下負重治療可以改善疼痛、加快愈合。雖然不完全性骨折和輕度疼痛患者可以嘗試這種方案，但非手術治療的失敗率很高[45,53-54]。局部負重和藥物干預的非手術治療雖然在某些病例取得成功，但必須進行嚴密監(jiān)控以預防骨折進展。

7.2 手術治療

目前大多數學者認為，與長期應用雙膦酸鹽相關的非典型股骨骨折有別于骨質疏松性骨折及單純外傷性骨折，如果不積極行外科干預，保守治療很難愈合。手術治療還可以預防繼發(fā)性骨折、移位以及緩解疼痛。Egol等[54]研究了31例43側不完全AFF患者，手術組在康復、疼痛和殘疾評分方面都更具有優(yōu)勢。手術組影像學治愈率為100%，非手術組為18%。手術組疼痛緩解率為81%，非手術組為64%。手術組簡明骨骼肌功能評定為19.7，非手術組評分為25.7。

圖1 典型高能量性轉子下股骨粉碎性骨折[13]Fig.1 Typical high energy subtrochanteric femur fracture with comminution

圖2 完全性非典型股骨骨折[13]Fig.2 Complete atypical femur fracture

圖3 不完全性雙邊非典型股骨骨折[13]Fig.3 Bilateral incomplete atypical femur fractures

圖4 股骨不典型骨折的典型影像[45]a．股骨干外側皮質增厚(箭頭所指)；b．典型的股骨轉子下骨折，骨折線呈短斜形Fig.4 Typical image of atypical femur fracturea. The lateral cortex of diaphyseal thickening (in the direction of arrow); b. Typical subtrochanteric femoral fracture, which is short oblique fracture

手術治療適用于所有完全性骨折或部分非完全性骨折患者。潛在技術包括金屬板固定或髓內釘固定(IM nailing，IMN)。有報道指出[53,55]，與發(fā)生骨折后再進行治療相比，預防性內固定治療可以減少住院天數。若雙膦酸鹽休藥期后1～2個月影像學特征持續(xù)存在且具有前驅疼痛，強烈建議進行預防性IMN[56]。對于完全性骨折的患者來說，IMN是標準方案。固定療法不可否認是一把雙刃劍。Weil等[56]對接受IMN的15例患者17側骨折進行研究發(fā)現，7例(46%)患者盡管最后都成功愈合了，但他們或因動力交鎖、更換髓內釘、校正接骨板而需要二次手術。Egol等[54]的研究表明，雖然有98%的患者獲得影像學愈合，但只有64%的患者其功能恢復至基線水平。

8 結論

與長期應用雙膦酸鹽類藥物相關的非典型股骨骨折盡管罕見，卻越來越受到臨床醫(yī)生的關注。醫(yī)務人員應該能夠認識到臨近骨折的癥狀和體征以及完全性骨折的特點以充分決策治療方案。要想獲得成功，必須同時采用手術和藥物干預等多學科治療方法。盡管有大量回顧性文獻可供參考，目前仍缺乏前瞻性研究來比較不同藥物的療效以及手術治療與藥物治療的不同。我們必須在這方面做更多的研究來創(chuàng)建一套可靠而具有循證醫(yī)學證據的診治規(guī)范。