基于Group Lasso的Logistic回歸模型構(gòu)建絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折初發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具

章軼立 魏戌 聶佩蕓 申浩 虞鯤 康樹 謝雁鳴*

1. 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所， 北京 100700 2. 中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院科研處， 北京 100102 3. 中國人民大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)院， 北京 100872 4. 上海大華醫(yī)院中醫(yī)科， 上海 200237 5. 北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東直門醫(yī)院放射科， 北京 100700

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重后果，可嚴(yán)重增加患者的致殘率和病死率，并帶來極大的家庭和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，截至2010年，全球范圍內(nèi)約有21%的50～84歲婦女患有骨質(zhì)疏松癥，歐洲約有2 200萬婦女受到影響[3]；2014年美國國立骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)(NOF)估計(jì)，美國約有1020 萬骨質(zhì)疏松癥患者，每年發(fā)生超過 200 萬例骨質(zhì)疏松相關(guān)性骨折，其中女性占 70%[4]；2015年文獻(xiàn)顯示，中國目前40歲以上的骨質(zhì)疏松癥患者已有1.12億，其中女性發(fā)病尤其突出。

對(duì)該病危險(xiǎn)人群進(jìn)行早期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，預(yù)測(cè)未來幾年內(nèi)患病的危險(xiǎn)程度、發(fā)展趨勢(shì)及相關(guān)的危險(xiǎn)因素，是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折預(yù)防與診治的基礎(chǔ)和核心環(huán)節(jié)。目前國際較常用的骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具主要包括骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)簡(jiǎn)易工具(FRAX?)、Garvan nomogram評(píng)估工具、亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩選工具 (Osteoporosis Self-assessment Tool for Asians，OSTA)等，但適用于國人使用且專門針對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的預(yù)測(cè)工具仍然缺乏?！吨嗅t(yī)藥健康服務(wù)發(fā)展規(guī)劃(2015-2020年)》[5]中指出：通過中醫(yī)健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)等方式，提供中醫(yī)特色健康管理服務(wù)，是國家的戰(zhàn)略需求與導(dǎo)向。故本研究在中醫(yī)學(xué)“治未病”理論指導(dǎo)下，利用課題組前期在北京市東城區(qū)及上海市徐匯區(qū)連續(xù) 3 年登記40～65歲女性骨質(zhì)疏松癥高危人群的危險(xiǎn)因素及中醫(yī)癥狀信息，嘗試建立絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究數(shù)據(jù)來自課題組2009-2011年在北京、上海兩地接受“社區(qū)40歲～65歲婦女骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素及證候”課題調(diào)查患者，詳細(xì)介紹請(qǐng)參考有關(guān)文獻(xiàn)[6-7]。共計(jì)1498例患者組成本研究的3年縱向分析數(shù)據(jù)，遴選其中絕經(jīng)后的1129例患者作為構(gòu)建預(yù)測(cè)模型的3年研究數(shù)據(jù)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

以WHO推薦的T值參考范圍[8]作為骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，即：BMD低于同性別、同種族健康成人<1 SD屬于骨量正常；T值處于1.0～2.5 SD之間為骨量減少；T≥2.5 SD為骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松性骨折診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《骨質(zhì)疏松性骨折診療指南》[9](2017版)定義：指在日常生活中未受到明顯外力或受到“通常不會(huì)引起骨折外力”而發(fā)生的骨折。“通常不會(huì)引起骨折外力”指人體從站立高度或低于站立高度跌倒產(chǎn)生的作用力。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

基于SPSS 23.0軟件對(duì)患者一般情況進(jìn)行描述分析，計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用率和構(gòu)成比表示?；赗 3.3.3軟件的Grplasso包進(jìn)行Group Lasso回歸分析，篩選現(xiàn)代醫(yī)學(xué)危險(xiǎn)因素與中醫(yī)證候要素。再以篩選出的早期預(yù)警指標(biāo)作為協(xié)變量，以骨折發(fā)生情況(是否骨折)作為結(jié)局變量，并基于Logistic模型構(gòu)建絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的早期預(yù)警模型，受試者工作特征曲線判斷模型優(yōu)劣。

1.4 SMOTE過抽樣算法

很多分類問題都會(huì)面對(duì)樣本不均衡性的問題，很多算法在這種情況下分類效果都不甚理想?；诖耍话阌胁蓸雍痛鷥r(jià)敏感學(xué)習(xí)兩種策略，具體又可分為over-sampling和under-sampling兩種。其中，SMOTE算法是over-sampling中比較常見的一種。Chawla 等[10]的研究表明，該算法生成新樣本的思想是對(duì)少數(shù)類樣本進(jìn)行類內(nèi)的插值。因此，不會(huì)改變少數(shù)類樣本集本身的空間邊界；而生成的新樣本是根據(jù)樣本點(diǎn)及其最近鄰樣本點(diǎn)間的屬性隨機(jī)插值獲得，從而保證算法信度。

1.5 Group lasso方法

Yuan等[11]提出的 Group Lasso 方法通過引入對(duì)罰函數(shù)的擴(kuò)展很好地解決了Lasso直接應(yīng)用于具有組結(jié)構(gòu)模型中時(shí)，傾向于選擇出單個(gè)特征，因而破壞了特征的組結(jié)構(gòu)的缺陷。因此，Group Lasso 是對(duì) Lasso 的一種推廣，對(duì)組特征的選擇進(jìn)行研究，從而改進(jìn)了 Lasso 在組結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)上的缺。其公式如下：

2 結(jié)果

2.1 調(diào)查完成情況

本研究截止到2011 年11 月底，共跟蹤到1129名與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨折相關(guān)的調(diào)查信息，應(yīng)答率82.71%。其中，北京地區(qū)跟蹤到511例完整信息，應(yīng)答率85.16%；上海地區(qū)跟蹤618例完整信息，應(yīng)答率80.78%。

2.2 骨折發(fā)生情況

根據(jù)研究人群骨密度檢測(cè)結(jié)果和骨折發(fā)生原因分析， 1129名患者中共有49人發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折，患病率約為4.34%。其中，扭傷 12 例，跌倒 37 例；骨折部位方面，橈骨遠(yuǎn)端的骨折 14 例，股骨上端 7 例，胸腰椎椎體6 例，踝關(guān)節(jié)22 例。

可以看出，骨折人群與未骨折人群人數(shù)比例分布并不均衡(約1:22)，依此數(shù)據(jù)建模可能造成學(xué)習(xí)過程中不能正確識(shí)別骨折人群數(shù)據(jù)，導(dǎo)致其分類準(zhǔn)確率不高[12]。故經(jīng)SMOTE過抽樣算法對(duì)骨折人群樣本進(jìn)行樣本插值，最終得到未骨折樣本2034例，骨折樣本392例，兩類樣本分布比約為1∶5。

2.3 組變量劃分與設(shè)置

在實(shí)際問題中，很多協(xié)變量之間會(huì)存在一些組結(jié)構(gòu)，在進(jìn)行變量選擇時(shí)應(yīng)盡量減少組結(jié)構(gòu)的破壞，而將相關(guān)協(xié)變量作為一個(gè)組同時(shí)選入或剔除[13]。本研究采用的問卷經(jīng)克朗巴赫系數(shù)、折半信度及結(jié)構(gòu)效度檢驗(yàn)表明，條目間的內(nèi)部一致性較高，具有良好的信度與效度[8,14]。問卷中包括一般信息、生活習(xí)慣、發(fā)病相關(guān)因素、軀體狀況、臨床體征五個(gè)領(lǐng)域的內(nèi)容，共65個(gè)條目，且五個(gè)領(lǐng)域內(nèi)部不同條目間又各有關(guān)聯(lián)，故將其再分為若干組(見表1)。其中，“軀體狀況”內(nèi)部的各種癥狀，在參考《骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)臨床實(shí)踐指南》(2011)和《中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥專家共識(shí)(2015)》的基礎(chǔ)上，又可分為腎陽虛、脾胃氣虛、肝腎陰虛、血瘀氣滯四個(gè)維度，即四種中醫(yī)證候要素，將其視為四個(gè)組作為待選變量。

表1 各組內(nèi)部描述Table 1 Characteristics of each group

2.4 危險(xiǎn)因素及中醫(yī)證候要素篩選

基于R 3.3.3軟件的gglasso包，在不同λ水平上，我們對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)因素與中醫(yī)證候要素進(jìn)行學(xué)習(xí)。最終結(jié)合數(shù)理與醫(yī)理，認(rèn)為λ=47時(shí)遴選出的變量最佳，具體組變量包括：骨密度、年齡、食物類、身高、月經(jīng)情況、孕產(chǎn)次數(shù)和肝腎陰虛。特征組內(nèi)部各變量系數(shù)見表2，各變量賦值含義見表3。

2.5 Logistic回歸模型構(gòu)建

將表2中的變量系數(shù)代入回歸公式，得到第i個(gè)患者發(fā)生絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的概率為：P=-1.88 + 0.437*BMD + 0.289*年齡 + 0.023*大米面條-0.007*奶制品-0.096*豆制品-0.128*肉類-0.084*魚類-0.007*新鮮蔬菜-0.018*蛋類 + 0.047*海藻類 + 0.048*身高-0.035*是否變矮-0.081*初潮年齡 + 0.171*是否絕經(jīng) + 0.121*絕經(jīng)年限 + 0.039*懷孕次數(shù) + 0.192*生產(chǎn)次數(shù)-0.056*子宮卵巢是否切除 + 0.05*手足煩熱-0.094*盜汗 + 0.008*腿軟 + 0.15*目眩-0.048*視物模糊-0.045*目睛干澀-0.089*惡熱 + 0.08*脫發(fā) + 0.034*齒搖 -0.101*口苦 + 0.004*易怒 + 0.054*午后潮熱-0.056*失眠 + 0.019*多夢(mèng)易驚-0.02*胸脅苦滿 + 0.137*下肢轉(zhuǎn)筋。

2.6 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折預(yù)測(cè)模型評(píng)價(jià)

對(duì)Logistic回歸模型預(yù)測(cè)概率繪制受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC)，結(jié)果顯示曲線下面積為0.8775(95%CI=0.8412～0.9138)，見圖1。

圖1 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折預(yù)測(cè)工具的ROC曲線Fig.1 Roc curve of the risk assessment tool for postmenopausal osteoporotic fractures

3 討論

選擇在社區(qū)防治骨質(zhì)疏松(osteoporosis,OP)的發(fā)展，必定是今后 OP 等慢性病防治工作的重點(diǎn)，而面對(duì)當(dāng)前大部分社區(qū)基礎(chǔ)設(shè)施薄弱、專業(yè)人員不足的情況，研究應(yīng)用經(jīng)濟(jì)、實(shí)用、快速、準(zhǔn)確、安全、無痛苦的篩檢方法，是識(shí)別OP 高危人群的重要手段，已成為 OP 預(yù)防與控制的關(guān)鍵。

本研究基于2009-2011年在北京、上海兩地社區(qū)接受“社區(qū)40歲～65歲婦女骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素及證候”課題調(diào)查患者數(shù)據(jù)，以是否發(fā)生絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨折為結(jié)局變量，通過Group lasso回歸算法和Logitic回歸模型，篩選出絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的六個(gè)常見危險(xiǎn)因素，即：骨密度、年齡、食物種類、身高、月經(jīng)情況、孕產(chǎn)次數(shù)和以肝腎為證候要素靶位，陰虛為主的中醫(yī)證候要素，初步構(gòu)建出具有良好預(yù)測(cè)效能的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折初發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。

3.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)危險(xiǎn)因素

年齡是骨質(zhì)疏松性骨折影響因素中的不可控因素。日本的一項(xiàng)隨訪研究[15]，納入64809名女性以調(diào)查五年內(nèi)骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率。受試者平均年齡(56.9±9.9)歲，五年內(nèi)骨折人數(shù)3421例(5.3%)，Logistic回歸模型發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生與年齡有關(guān)(OR=1.05，95%CI1.02～1.09)。值得注意的是，骨密度的重要相關(guān)因素是年齡，進(jìn)而影響骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。人一生中的骨量變化，從嬰兒期的開始增加至少年時(shí)期的迅速增加，35歲左右可達(dá)峰值骨量水平，隨后開始逐漸降低并伴隨骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率的提高[16]。

骨密度值降低是骨質(zhì)疏松性骨折的重要危險(xiǎn)因素之一，其含量也被作為確診發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的“金指標(biāo)”[17]。美國一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[18]，患者BMD值下降1 SD，其骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)即增加1.5～3倍。本研究中，Group lasso 算法得出的骨密度系數(shù)高達(dá)0.437，進(jìn)一步證明了骨密度水平與骨質(zhì)疏松性骨折具有很強(qiáng)的相關(guān)性。

飲食中Ca2+和Vit D是決定骨峰值的重要因素，對(duì)兒童、成人的相關(guān)調(diào)查均發(fā)現(xiàn)，牛奶對(duì)腰椎、股骨近端骨峰值有明顯影響，每天飲用牛奶者較不喝或偶爾喝者骨峰值高 6.6%[19]。本研究的問卷中涉及到日常生活中的主要食物種類，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，富含蛋白質(zhì)、鈣、磷等微量元素的蛋奶類、肉類等食物與骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率成反比關(guān)系，提示注重該類食物的攝入可有效降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生概率。

經(jīng)帶胎產(chǎn)是女性特有的生理功能，同樣也是影響骨質(zhì)疏松性骨折的重要因素。Cheung等[20]研究認(rèn)為，女性在絕經(jīng)年齡后，雌激素水平下降，通常會(huì)有一定程度的骨質(zhì)流失。國內(nèi)有學(xué)者闡明[21]，絕經(jīng)后女性性激素水平下降，其抑制破骨細(xì)胞活性、減少骨吸收、促進(jìn)成骨細(xì)胞活性及骨質(zhì)形成作用下降而逐漸發(fā)生骨質(zhì)疏松。此外，隨著孕產(chǎn)次數(shù)增加，女性總哺乳時(shí)長(zhǎng)增加，產(chǎn)后哺乳閉經(jīng)導(dǎo)致雌激素水平低下和高泌乳素水平以及哺乳期間為了滿足幼兒對(duì)鈣的需要，在體內(nèi)進(jìn)行骨鈣動(dòng)員，從而導(dǎo)致鈣質(zhì)流失加大、產(chǎn)后鈣攝入量不足，均可導(dǎo)致女性骨質(zhì)疏松。

3.2 中醫(yī)證候要素

2011年發(fā)布的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)臨床實(shí)踐指南》中，把原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥分為了腎陽虛證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證和血瘀氣滯證四型。《醫(yī)精經(jīng)義》言:“腎藏精, 精生髓, 髓生骨, 故骨者腎之所合也；髓者, 精之所生也, 精足則髓足, 髓在骨內(nèi), 髓足則骨強(qiáng)?！闭f明骨之強(qiáng)勁與脆性是腎中精氣盛衰的重要標(biāo)志，腎中精氣充盈，則骨髓生化有源骨才能得到骨髓的滋養(yǎng), 則能強(qiáng)健有力。婦女到了絕經(jīng)的年齡, “天癸”絕，腎精虛少，化源不足，不能營(yíng)養(yǎng)骨骼而致骨髓空虛, 進(jìn)而導(dǎo)致了絕經(jīng)后婦女原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

肝藏血主筋，腎藏精主骨，中醫(yī)素有“精血同源”、“肝腎同源”之說，藏血和藏精之間的關(guān)系實(shí)際上是精和血之間存在著相互滋生相互轉(zhuǎn)化的關(guān)系。 血的化生有賴于腎中精氣的氣化；腎中精氣的充盛有賴于血液的濡養(yǎng)。絕經(jīng)期婦女多有情志不遂，肝郁諸證明顯， 肝氣郁結(jié)，可耗傷陰血，而致肝陰不足，導(dǎo)致腎精虧虛，使骨髓失養(yǎng)，髓枯筋燥，痿廢不起。腎虛日久，亦必?fù)p及肝，最終肝腎陰虛。

本研究表明，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的中醫(yī)證候要素以陰虛為主，涉及臟腑主要包括肝腎，也進(jìn)一步佐證了先賢醫(yī)籍中的理論。國內(nèi)亦有學(xué)者[22]針對(duì)91例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)證型分布規(guī)律研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松癥患者中肝腎陰虛型最多44例占48.35%，腎陰虛型19例占20.88%，腎陽虛型12例占13.19%，脾腎陽虛型10例占10.99%，脾胃虛弱型6例占6.59%，說明在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的患者中，陰虛證仍是最主要的證型。

3.3 對(duì)臨床的啟示

本研究形成的骨質(zhì)疏松骨折早期預(yù)測(cè)模型具有良好的預(yù)測(cè)效能，是識(shí)別絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松性骨折高危人群的簡(jiǎn)易工具。在高危人群的預(yù)防和治療中，基于本研究篩選出的危險(xiǎn)因素，應(yīng)重點(diǎn)對(duì)骨密度進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。同時(shí)，日常生活中應(yīng)注意膳食結(jié)構(gòu)的調(diào)整，青少年時(shí)期多進(jìn)食奶制品、豆制品、肉類、魚類、新鮮蔬菜、蛋類等富含鈣質(zhì)、蛋白質(zhì)類食物，以增加峰值骨量水平；絕經(jīng)后中老年女性也應(yīng)適當(dāng)增加該類食物，減緩骨量流失。隨著年齡和絕經(jīng)年限的增加，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者趨于肝腎陰虛為主的體質(zhì)類型，故在臨床治療該類患者時(shí)，遣方用藥應(yīng)注意顧護(hù)患者肝腎之陰。患者日常生活中，可根據(jù)自身情況適量選取滋補(bǔ)肝腎之品代茶飲、煲湯等。當(dāng)絕經(jīng)后女性出現(xiàn)手足煩熱、盜汗、目眩、下肢轉(zhuǎn)筋等肝腎陰虛癥狀時(shí)，應(yīng)警惕發(fā)生絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的可能性并盡早預(yù)防。

3.4 局限性

本研究為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的預(yù)測(cè)提供了一定的參考，但限于實(shí)際條件限制，數(shù)據(jù)取樣不是很充足，發(fā)病患者樣本量及來源地太少，未必能反應(yīng)總體的真實(shí)情況。此外，Logistic 回歸雖是數(shù)據(jù)處理中常用的統(tǒng)計(jì)方法，但對(duì)于變量共線性的問題又存在自身不足[23]。故在今后的研究中，可以通過相應(yīng)統(tǒng)計(jì)算法，事先減少數(shù)據(jù)間的不平衡性，再基于其他數(shù)學(xué)模型構(gòu)建預(yù)測(cè)工具，以對(duì)本研究的結(jié)果進(jìn)行補(bǔ)充與完善。