替比夫定阻斷妊娠中晚期乙型肝炎病毒母嬰傳播療效及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

李 華，張 琳，秦 剛

(1.南通市婦幼保健院藥事科，江蘇 南通 226010； 2.南通市第三人民醫(yī)院感染科，江蘇 南通 226006)

全球約20億人曾感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)，其中2.4億人為慢性HBV感染者[1]。每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[2]。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的患者所占比例分別為30%和45%[2-3]。我國(guó)肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的患者所占比例分別為60%和80%[4]。圍產(chǎn)期的母嬰傳播(mother-to-child transmission，MTCT)是慢性乙型肝炎傳播的主要途徑之一[5]?！堵砸倚透窝追乐沃改?2015更新版)》推薦意見中，明確了核苷(酸)類藥物在妊娠期患者中抗病毒的治療作用[6]。本研究采用文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)方法對(duì)替比夫定在妊娠中晚期阻斷HBV MTCT的療效與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床用藥提供更可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：公開發(fā)表的隊(duì)列研究，包括前瞻性隊(duì)列研究和回顧性隊(duì)列研究；文種限中英文。

1.1.2 研究對(duì)象：妊娠期慢性乙型肝炎患者，HBV DNA水平≥1×106copies/ml，妊娠中晚期接受替比夫定抗病毒治療。

1.1.3 干預(yù)措施：對(duì)照組未使用抗病毒藥，僅常規(guī)給予保肝藥物治療；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用替比夫定抗病毒治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：(1)主要結(jié)局指標(biāo)為嬰兒方面，包括6～12個(gè)月時(shí)的HBV DNA陽性率、HBV表面抗原(HBsAg)陽性率及HBV表面抗體(Anti-HBs)陽性率。(2)次要結(jié)局指標(biāo)，包括妊娠期婦女的HBV DNA、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平，母嬰不良反應(yīng)發(fā)生率[包括血清肌酸激酶(CK)升高率、新生兒Apgar得分]，妊娠期婦女的不良妊娠發(fā)生率(子癇、胎膜早破及先兆早產(chǎn))、宮內(nèi)感染率及剖宮產(chǎn)率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：非隊(duì)列研究；合并感染甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒、梅毒、弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒及單純皰疹病毒等其他病毒者；接受其他抗病毒藥或類固醇激素類藥物、細(xì)胞毒性藥物及免疫抑制劑治療者，肝移植患者；出生1周內(nèi)未接受免疫接種的嬰兒；B超等檢查結(jié)果提示胎兒先天畸形；嬰兒HBsAg陽性率情況隨訪時(shí)間未超過6個(gè)月。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Cochrane圖書館、EMBASE、中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫及中國(guó)生物醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間均為2000年1月至2016年12月，均采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索，語言限定為英語及中文。英文檢索詞包括“Hepatitis B”“Hepatitis B，Chronic”“hepatitis B virus”“HBV”“Pregnancy”“Pregnancies”“Gestation”“perinatal transmission”“Maternal-Fetal Infection Transmission”“intrauterine infection”“mother-to-child transmission”“mother-to-infant transmission”“Telbivudine”“telbivudin*”“Tyzeka”及“Sebivo”；中文檢索詞包括“肝炎，乙型，慢性”“慢性乙型肝炎”“妊娠”“母嬰傳播”“圍產(chǎn)期傳播”“垂直傳播”“母嬰阻斷”“宮內(nèi)感染”“替比夫定”及“素比伏”。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名評(píng)價(jià)員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立檢索數(shù)據(jù)庫，依據(jù)文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要排除重復(fù)文獻(xiàn)。對(duì)初步納入的文獻(xiàn)進(jìn)行全文查找，并應(yīng)用統(tǒng)一表格提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，包括干預(yù)措施、患者HBV-DNA及ALT基線水平、嬰兒免疫方案和研究類型。利用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle-Ottawa sale，NOS)對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括研究人群選擇、組間可比性和結(jié)果測(cè)量，共8個(gè)條目，最高得分為9分。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件和STATA 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%置信區(qū)間(CI)作為研究結(jié)果的評(píng)價(jià)指標(biāo)，計(jì)量資料用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%CI表示。首先采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1，并采用I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，I2≥50%表示存在異質(zhì)性。如各研究結(jié)果間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如異質(zhì)性過大，則行描述性分析。采用Harbord法檢驗(yàn)評(píng)估納入研究的發(fā)表偏倚，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出文獻(xiàn)285篇，閱讀文章標(biāo)題和摘要及查重后對(duì)剩余49篇進(jìn)一步篩選。通過閱讀全文，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，5篇因?yàn)槿焉锍跗诨蛉焉锴敖o藥被排除，10篇因?qū)φ战M不符或無對(duì)照組被排除，6篇因研究類型不符被排除，2篇會(huì)議論文與公開發(fā)表論文內(nèi)容重復(fù)被排除，4篇服用替比夫定時(shí)聯(lián)合應(yīng)用乙肝免疫球蛋白被排除，3篇為綜述或Meta分析，4篇因主要結(jié)局指標(biāo)不符被排除，最終納入文獻(xiàn)15篇[7-21]。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

15篇文獻(xiàn)均來自中國(guó)，共涉及妊娠期婦女2 699例，嬰兒2 716例；其中，觀察組妊娠期婦女1 380例，嬰兒1 388例；對(duì)照組妊娠期婦女1 319例，嬰兒1 328例。納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 1 Basic characteristics and methodology quality evaluation of involved studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 嬰兒結(jié)局指標(biāo)：(1)6～12個(gè)月時(shí)的HBsAg陽性率。15篇文獻(xiàn)[7-21]均報(bào)告了HBsAg陽性率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.969，I2=0.0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組嬰兒6～12個(gè)月時(shí)的HBsAg陽性率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.10，95%CI=0.06～0.17，P<0.000 01)，見圖1。(2)6～12個(gè)月時(shí)的HBV DNA陽性率。11篇文獻(xiàn)[7-8，10-13，15，17-20]報(bào)告了HBV DNA陽性率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.96，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組嬰兒6～12個(gè)月時(shí)的HBV DNA陽性率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.08，95%CI=0.03～0.16，P<0.000 01)，見圖1。(3)6～12個(gè)月時(shí)的Anti-HBs陽性率。4篇文獻(xiàn)[8，12，15，18]報(bào)告了Anti-HBs陽性率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.81，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組嬰兒6～12個(gè)月時(shí)的Anti-HBs陽性率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.10，95%CI=1.06～1.14，P<0.000 01)，見圖1。(4)新生兒Apgar得分及體質(zhì)量。①6篇文獻(xiàn)[12，15-17，19，21]報(bào)告了新生兒Apgar指標(biāo)，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.19，I2=32%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組新生兒Apgar得分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-0.04，95%CI=-0.14～0.07，P=0.384)，見圖2。② 2篇文獻(xiàn)[12，17]報(bào)告了嬰兒體質(zhì)量，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.90，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組嬰兒體質(zhì)量的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.09，95%CI=-0.05～0.22，P=0.206)，見圖2。

2.3.2 妊娠期婦女結(jié)局指標(biāo)：(1)抗病毒有效性指標(biāo)。①11篇文獻(xiàn)[7-8，12-15，18-21]報(bào)告了妊娠期婦女分娩前的HBV DNA水平，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=99%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組妊娠期婦女分娩前HBV DNA水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-3.59，95%CI=-4.87～-2.30，P<0.000 01)，見圖3。② 6篇文獻(xiàn)[8-9，14-15，20-21]報(bào)告了妊娠期婦女分娩前的ALT水平，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=95%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組妊娠期婦女分娩前ALT水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-0.77，95%CI=-1.47～-0.07，P=0.03)，見圖3。(2)安全性指標(biāo)。4篇文獻(xiàn)[8，11-12，21]報(bào)告了剖宮產(chǎn)率，3篇文獻(xiàn)[9，12，15]報(bào)告了宮內(nèi)感染率，3篇文獻(xiàn)[9，14，16]報(bào)告了CK升高率，3篇研究[12，15，21]報(bào)告了不良妊娠發(fā)生率。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組妊娠期婦女宮內(nèi)感染率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.07，95%CI=0.01～0.38，P=0.002)；兩組妊娠期婦女剖宮產(chǎn)率(RR=1.16，95%CI=1.00～1.35，P=0.05)、CK升高率(RR=3.17，95%CI=1.00～10.08，P=0.05)、不良妊娠發(fā)生率(RR=0.69，95%CI=0.44～1.10，P=0.116)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。

圖1 兩組嬰兒隨訪6～12個(gè)月的HBsAg陽性率、HBV DNA陽性率及Anti-HBs陽性率比較的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta analysis on the comparison of positive rate of HBsAg, HBV DNA and Anti-HBs between two groups of infants with 6-12-month follow-up

圖2 兩組嬰兒隨訪6～12月的新生兒Apgar得分、體質(zhì)量比較的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta analysis on the comparison of Apgar scores and body mass between two groups of infants with 6-12-month follow-up

圖3 兩組妊娠期婦女抗病毒有效性指標(biāo)水平比較的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta analysis on the comparison of indices of antiviral efficacy between two groups of pregnant women

2.4 敏感性及發(fā)表偏倚分析

將固定效應(yīng)模型換成隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量，再進(jìn)行Meta分析，所得合并效應(yīng)量OR分別為0.09，(95%CI=0.05～0.16)與0.10(95%CI=0.06～0.18)，兩者的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明結(jié)果敏感性低。利用倒漏斗圖評(píng)價(jià)嬰兒隨訪6～12個(gè)月的HBsAg陽性率發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示，倒漏斗圖各點(diǎn)分布不對(duì)稱，利用Harbord加權(quán)線性回歸法對(duì)倒漏斗圖不對(duì)稱性進(jìn)行檢驗(yàn)，Harbord法所得P=0.014，提示本研究所納入的文獻(xiàn)存在潛在發(fā)表偏倚，見圖5。

3 討論

新生兒標(biāo)準(zhǔn)乙型肝炎免疫預(yù)防及母親有效的抗病毒治療可顯著降低HBV MTCT的發(fā)生率[22]。但HBsAg陽性妊娠期婦女分娩的新生兒即使出生后立即給予現(xiàn)有的主、被動(dòng)聯(lián)合免疫方案，仍有8%～30%的嬰兒發(fā)生免疫失敗[23-25]。研究結(jié)果表明，妊娠患者血清HBV DNA高載量是MTCT的高危因素之一[24]。降低HBV DNA水平是阻斷HBV MTCT的關(guān)鍵措施[26]。研究結(jié)果證實(shí)，當(dāng)妊娠期婦女血清HBV DNA水平<106copies/ml時(shí)，母嬰垂直傳播的概率會(huì)降低30%或徹底阻斷母嬰垂直傳播[27-28]。替比夫定是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的2種治療感染HBV妊娠期B級(jí)藥物之一，也是《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》中妊娠期HBV感染患者推薦治療藥物(A1)。本研究通過搜集已發(fā)表的隊(duì)列研究，采用Meta方法對(duì)具有同質(zhì)性的多個(gè)隊(duì)列研究資料進(jìn)行合并分析，以求客觀、真實(shí)反映已發(fā)表的研究結(jié)果，指導(dǎo)臨床治療決策的選擇。

圖4 兩組妊娠期婦女安全性指標(biāo)水平比較的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta analysis on the comparison of security indices between two groups of pregnant women

圖5 嬰兒隨訪6～12個(gè)月的HBsAg陽性率發(fā)表偏倚倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of publication bias of HBsAg in infants with 6-12-month follow-up

(1)治療有效性：Meta分析結(jié)果顯示，觀察組嬰兒6～12個(gè)月時(shí)的HBsAg陽性率、HBV DNA陽性率明顯低于對(duì)照組，Anti-HBs陽性率明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明替比夫定比較可以有效減少M(fèi)TCT；觀察組妊娠期婦女分娩期的HBV DNA、ALT水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(2)治療安全性：觀察組妊娠期婦女宮內(nèi)感染率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組妊娠期婦女剖宮產(chǎn)率、CK升高率及不良妊娠發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但因納入研究較少，樣本量較小，其結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性：納入研究均為隊(duì)列研究，缺少高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果會(huì)受到方法學(xué)異質(zhì)性影響；母嬰隨訪時(shí)間不統(tǒng)一，在6～12個(gè)月之間，會(huì)對(duì)嬰兒HBsAg陽性率、HBV DNA陽性率指標(biāo)造成一定影響，隊(duì)列研究中嬰兒免疫方案中的藥物劑量不完全相同，這些臨床異質(zhì)性會(huì)影響分析結(jié)果；所有納入研究均為中英文，無其他語種文獻(xiàn)，可能會(huì)導(dǎo)致以其他語種形式發(fā)表的隊(duì)列研究未納入的語種偏倚風(fēng)險(xiǎn)；妊娠期婦女分娩停藥后及嬰兒隨訪指標(biāo)均在12個(gè)月內(nèi)，缺少較長(zhǎng)時(shí)間隨訪數(shù)據(jù)，且納入安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)的研究數(shù)較少，這些均可能影響對(duì)母親及嬰兒安全性的評(píng)價(jià)結(jié)果；所有研究地點(diǎn)均在中國(guó)，所有納入對(duì)象均為中國(guó)人；倒漏斗圖顯示，納入研究存在一定發(fā)表偏倚。以上因素均有可能影響本次Meta分析的結(jié)果。

綜上所述，本次Meta分析結(jié)果表明，在高病毒載量慢性乙型肝炎患者妊娠中晚期使用替比夫定能有效阻斷HBV MTCT，有效降低妊娠期婦女分娩前的HBV DNA、ALT水平，減少宮內(nèi)感染概率，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生概率。