基于群體藥動學的拉莫三嗪個體化劑量調(diào)整研究Δ

尚德為，朱秀清，陳偉家，李 璐，王占璋，鄧書華，盧浩揚，胡晉卿，張 明，倪曉佳，溫預關

(廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院/廣州市惠愛醫(yī)院藥學部，廣東 廣州 510370)

治療藥物監(jiān)測常用于臨床治療劑量調(diào)整和不良反應判斷，抗癲癇藥的血藥濃度與臨床療效及不良反應關系密切。拉莫三嗪是新型廣譜抗癲癇藥，經(jīng)口服迅速、完全吸收，沒有明顯首關效應，生物利用度為98%，聯(lián)合應用丙戊酸對拉莫三嗪血藥濃度有顯著影響[1-3]。目前，拉莫三嗪臨床藥物監(jiān)測通常采用患者血漿或者血清中穩(wěn)態(tài)谷濃度，國外研究結(jié)果顯示，其治療濃度范圍為3～14 μg/ml[4]，我國相關指南未提及但有文獻報道為1～8 μg/ml[5]。盡管拉莫三嗪可以明顯控制或改善癲癇患者的臨床癥狀，但仍有大量患者由于藥物濃度和療效的個體差異導致療效不佳或發(fā)生不良反應。近年來，隨著定量藥理學研究方法的不斷完善，依據(jù)群體藥動學的模型擬合及仿真技術進行個體化用藥調(diào)整已經(jīng)取得巨大進展，該方法可通過采集少量濃度點預測患者的個體藥動學參數(shù)，進而預測不同給藥方案的血藥濃度水平，為臨床治療提供參考[6-10]。本研究采用非線性混合效應模型法，驗證拉莫三嗪群體藥動學模型的預測準確性，為拉莫三嗪的臨床合理應用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性收集廣州市惠愛醫(yī)院服用拉莫三嗪的患者相關資料。納入標準為：(1)服用拉莫三嗪且可回顧性收集3個以上血藥濃度數(shù)據(jù)；(2)患者用藥信息完整；(3)住院患者。排除標準：(1)年齡>65歲者；(2)合并嚴重軀體疾病者；(3)聯(lián)合應用卡馬西平或苯妥英鈉者。最終納入58例服用拉莫三嗪治療的患者。

1.2 方法

1.2.1 試驗設計：選取臨床服用拉莫三嗪的患者，每例患者至少檢測3個拉莫三嗪血藥濃度數(shù)據(jù)，拉莫三嗪血藥濃度測定采用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用法進行測定[11]。從病例系統(tǒng)中摘錄患者的服藥劑量、服藥時間、采血時間及是否聯(lián)合應用丙戊酸。以此數(shù)據(jù)集為基礎，設計成2個數(shù)據(jù)文件：數(shù)據(jù)文件1為每例患者僅包含第1個拉莫三嗪血藥濃度監(jiān)測值、服藥和聯(lián)合應用丙戊酸記錄；數(shù)據(jù)文件2為每例患者僅包含前2個拉莫三嗪血藥濃度監(jiān)測值、服藥和聯(lián)合應用丙戊酸記錄。數(shù)據(jù)文件1、2主要用于估算每例患者清除率(CL/F)和表觀分布容積(V/F)的個體間變異系數(shù)。

2 結(jié)果

本研究共納入58例(男性38例)服用拉莫三嗪的住院患者，年齡中位值為38歲(18～65歲)，合計282個血藥濃度觀測值，每例患者有3～17個血藥濃度觀測值。分別應用數(shù)據(jù)文件1、2進行預測，采用第1個觀測值或前2個觀測值預測的誤差分布，結(jié)果顯示，拉莫三嗪觀測值和預測值誤差的中位值分別為-0.32和-0.41，均非常接近0值，見圖1。采用第1個觀測值和前2個觀測值對最終數(shù)據(jù)預測結(jié)果影響的無明顯差異，預測值與觀測值比較接近，見表1。

A.采用第1個觀測值估算個體間變異后的預測誤差；B.采用前2個觀測值估算個體間變異后的預測誤差；虛線為預測誤差的中位值A.the prediction error distribution after the simulation of inter-individual variability based on one observation per patient; B.the prediction error distribution after the simulation of inter-individual variability based on two observations per patient; the dashed lines refers to the median of the prediction error圖1 預測誤差分布圖Fig 1 Prediction error distribution

項目數(shù)據(jù)文件1數(shù)據(jù)文件2最小值-18.25-8.8725%分位-2.34-1.93中位值-0.32-0.41平均值-0.66-0.3975%分位1.180.95最大值9.777.94

3 討論

本研究利用已經(jīng)建立的拉莫三嗪群體藥動學模型，通過模型仿真方法，驗證該模型預測拉莫三嗪穩(wěn)態(tài)谷濃度的準確性。依據(jù)研究結(jié)果，僅需1個拉莫三嗪穩(wěn)態(tài)血藥濃度數(shù)據(jù)即可具有較高的預測準確性，說明該方法在指導拉莫三嗪個體化用藥方面具有較高的可應用性。

由于該方法基于臨床實際測定濃度值作為個體參數(shù)預測基礎，故可克服人口統(tǒng)計學、基因多態(tài)性等因素造成的個體間變異，即可根據(jù)實測濃度計算該研究個體的藥動學參數(shù)，進而根據(jù)不同給藥方案計算穩(wěn)態(tài)谷濃度，為劑量調(diào)整提供科學依據(jù)。但是，應用該方法要留意聯(lián)合用藥的影響，如果聯(lián)合應用了影響拉莫三嗪藥動學參數(shù)的藥物，可在聯(lián)合用藥期間改變拉莫三嗪的血藥濃度，造成預測的誤差，故在建立群體藥動學模型時要充分考慮聯(lián)合用藥的影響。

本研究驗證了分別采用1個血藥濃度數(shù)據(jù)和2個血藥濃度數(shù)據(jù)進行個體參數(shù)計算，進而預測劑量調(diào)整之后的血藥濃度。結(jié)果顯示，僅需要1個血藥濃度數(shù)據(jù)即可較為準確地預測劑量調(diào)整之后的血藥濃度，但是存在個別濃度數(shù)據(jù)預測偏差較大的情況，而采用2個血藥濃度數(shù)據(jù)預測劑量調(diào)整之后的血藥濃度可以顯著減小預測偏差。用于計算個體參數(shù)的濃度數(shù)據(jù)應具有充分的代表性，如果選擇的濃度數(shù)據(jù)缺乏代表性，則容易導致此后預測數(shù)據(jù)出現(xiàn)較大的偏差，故可根據(jù)實際情況重新選擇濃度值或采用2個濃度數(shù)據(jù)作為基礎計算個體藥動學參數(shù)[10，2-14]。

拉莫三嗪在臨床應用中容易發(fā)生皮膚不良反應，部分不良反應甚至可進展而嚴重威脅患者生命，臨床通常采用添加療法，即逐漸增加拉莫三嗪用藥劑量直至達到有效治療劑量[15]。本研究對拉莫三嗪個體化劑量調(diào)整具有較高的指導性，可實現(xiàn)臨床個體化用藥方案的制訂，同時可減少監(jiān)測患者血藥濃度的頻率，提高患者治療依從性。