鹽敏感性高血壓與膳食功能因子

梁思聰，陳思嬌，祝之明

（1. 中國醫(yī)科大學(xué)臨床一系八年制實驗班，沈陽 110001； 2. 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，沈陽 110001；3. 陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院高血壓與內(nèi)分泌科，全軍高血壓及代謝病中心，重慶 400042）

高血壓是我國居民患病率高的慢性疾?。?］，可引起心臟、腦、腎臟等臟器損害。鹽敏感性在2005年被美國高血壓學(xué)會列為高血壓早期靶器官損害標(biāo)志［2］。調(diào)查結(jié)果［3］顯示，我國北方人群食鹽攝入量為12～18 g/d，南方為7～8 g/d，均高于世界衛(wèi)生組織的建議量 （普通人平均攝鹽量應(yīng)低于5 g/d） ；在我國北方地區(qū)，鹽敏感者占高血壓患者的58%，高血壓患病率北方高于南方。鹽敏感性分為味覺鹽敏感性和血壓鹽敏感性。味覺鹽敏感性是指口腔對咸味覺的敏感度，即感受到咸味的閾值，閾值越低，味覺鹽敏感性越高。味覺鹽敏感性是決定鹽攝入的一個重要因素，味覺鹽敏感性下降導(dǎo)致鹽攝入增多，而鹽的過量攝入與高血壓的發(fā)生相關(guān)［4］。血壓鹽敏感性是指血壓隨鹽攝入增多而升高。與血壓鹽敏感性相關(guān)的高血壓稱為鹽敏感性高血壓 （salt sensitive hypertension，SSHT） ，這種患者血壓與攝入的氯化鈉量呈正相關(guān)，攝入高鹽飲食后其血壓明顯升高，而限制鹽的攝入可使升高的血壓下降［4］。鹽敏感性導(dǎo)致高血壓的機制已確認(rèn)，膳食因子是環(huán)境因子中最重要的一員，在日常生活中通過改變飲食習(xí)慣來防治高血壓成為人們關(guān)注的焦點。本文就SSHT發(fā)生發(fā)展的病理生理機制 （鈉離子通道異常、內(nèi)皮功能受損、鈉泵異常及相關(guān)基因等） ， 膳食功能因子 （辣椒素、咖啡因、芹菜素、?；撬帷⒔S素、薄荷醇、黃連素） 對SSHT的影響途徑進(jìn)行綜述。

1 SSHT的機制、臨床特征與診斷

1.1 SSHT作用機制

1.1.1 鈉代謝異常：血壓鹽敏感者細(xì)胞膜鈉-鉀泵對哇巴因 （ouabain） 樣利鈉激素存在抵抗［5］，使過多攝入的鹽無法排出，細(xì)胞內(nèi)鈉含量增加，鉀含量降低，導(dǎo)致水鈉潴留，血管平滑肌細(xì)胞水腫，血管管壁變厚，管腔狹窄，外周阻力增大。α內(nèi)收蛋白1（α-adducin-1，ADD1）［6］基因突變可能與此異常有關(guān)。

1.1.2 交感神經(jīng)興奮性異常：高鹽攝入通過消化道可使交感神經(jīng)系統(tǒng)過載，從而升高血壓［7］。β2腎上腺素能受體 （β2adrenergic receptor，ADR-β2）［8］、賴氨酸缺乏蛋白激酶1 （lysine-deficient protein kinase-1，WNK1）［9］基因的突變可能導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性異常。

1.1.3 血管內(nèi)皮功能受損：高鹽攝入導(dǎo)致NO等舒血管物質(zhì)水平降低，而內(nèi)皮素1等縮血管物質(zhì)釋放過多，使血管舒張反應(yīng)及血壓依賴性血管舒張反應(yīng)減低，內(nèi)源性一氧化氮合酶 （nitric oxide synthase，NOS）抑制劑合成增加，導(dǎo)致血管舒張受損，血壓升高［10］。1型鈉鈣轉(zhuǎn)運體 （sodium calcium exchanger number 1，NCX1）SLC8A1［11］、3型鉀依賴型鈉/鉀/鈣轉(zhuǎn)運體（potassium dependent Na+/K+/Ca2+exchanger type-3，NCKX3）［11］SLC24A3基因的突變可能造成上述功能受損。

1.1.4 腎臟尿鈉排泄功能破壞：高鹽攝入可以促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞、腎血管內(nèi)皮細(xì)胞及足細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞，分泌的細(xì)胞外基質(zhì)可促進(jìn)腎臟纖維化，導(dǎo)致腎小球濾過膜通透性下降、濾過面積減小，腎小球數(shù)量下降，產(chǎn)生SSHT［12］。SSHT患者的腎臟對鹽的處理能力失調(diào)，增加鹽負(fù)荷時，腎臟不能減少鈉的轉(zhuǎn)運并增加鈉的排泄。粒狀頭樣1 （grainy head-like 1，GRHL1）［13］、人類G耦聯(lián)蛋白受體激酶4γ （human G protein-coupled receptor kinase-4γ，hGRK4γ） 486V［14］基因的突變可能與SSHT患者的腎臟鈉排泄異常有關(guān)。

1.1.5 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) （ renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS） 激活：高鹽攝入可激活腎臟、腦的血管緊張素Ⅱ的信號，激活RAAS，導(dǎo)致血管舒張功能降低、血管平滑肌細(xì)胞增殖及心肌細(xì)胞纖維化等［15］，同時誘發(fā)醛固酮受體抵抗，不依賴于配體的醛固酮受體活化導(dǎo)致RAAS阻斷劑失效，進(jìn)而持續(xù)升高血壓，G蛋白耦聯(lián)受體激酶4 （G protein-couplled receptor kinase-4，GRK4）［16］基 因 的突變可能與此機制有關(guān)。

1.1.6 免疫機制：血壓鹽敏感者組織細(xì)胞間單核巨噬系統(tǒng)功能受損，過量鈉負(fù)荷不能刺激巨噬細(xì)胞促進(jìn)內(nèi)皮NOS和毛細(xì)血管合成來增強血管的順應(yīng)性，導(dǎo)致血壓穩(wěn)態(tài)失衡［17］。

1.2 SSHT臨床特征

鹽敏感指數(shù) （低鹽和高鹽飲食時平均血壓的差值除以低鹽飲食時的平均動脈血壓） ≥5%為鹽敏感。對中國北方青少年、成年和中國陜西兒童的調(diào)查［1］顯示，血壓高的人群中鹽敏感者檢出率比血壓正常的人群中高，且有高血壓家族史的鹽敏感陽性率更高。遺傳學(xué)上，鹽敏感性屬于高血壓的一種中間遺傳表型，部分人群 （高齡、糖尿病、肥胖、嗜鉻細(xì)胞瘤、腎血管性高血壓等） 鹽敏感獲得性比例較大。只要是鹽敏感人群，無論血壓是否高于正常，在急、慢性鹽負(fù)荷后均出現(xiàn)血壓升高；而利尿縮容或限制鹽攝入后均出現(xiàn)血壓降低，對血壓的應(yīng)激 （精神激發(fā)試驗、冷加壓試驗） 反應(yīng)性更高，且高血壓鹽敏感者比正常血壓鹽敏感者表現(xiàn)更明顯。鹽敏感個體腦卒中、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心血管事件發(fā)生率增加。SSHT患者存在靶器官損害、血管內(nèi)皮功能障礙、胰島素抵抗，且靶器官損害、胰島素抵抗在鹽負(fù)荷后進(jìn)一步加重。SSHT的治療方案是限鹽+補鉀，提高膳食的鉀/鈉比，合理選用降壓藥；其中，限鈉補鈣有助于低腎素型 （調(diào)節(jié)型） SSHT患者降壓，治療首選利尿劑和鈣拮抗劑；限鈉補鈣對高腎素型 （非調(diào)節(jié)型） SSHT患者的降壓作用弱，治療首選RAAS抑制劑 （血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑）［4］。

1.3 SSHT診斷

血壓鹽敏感性是心血管事件的一個獨立危險因子，對人群進(jìn)行血壓鹽敏感性篩查是防治高血壓的有效手段。

目前，國際公認(rèn)的對血壓鹽敏感的診斷方法有2種：急性和慢性鹽負(fù)荷試驗。急性鹽負(fù)荷試驗［18］分2 d，第1天 （鹽負(fù)荷期） 隨意飲食，于4 h內(nèi)靜脈輸注0.9%鹽水2 000 mL，第2天 （消減鈉量期） 低鈉飲食，3次服速尿 （呋塞米，40 mg） ，比較鹽負(fù)荷期和消減鈉量期的平均動脈壓差異。慢性鹽負(fù)荷試驗［19］分為導(dǎo)入期 （4周，隨意飲食） 、高鹽期 （2周，攝入鈉200 mmol/d） 、洗脫期 （1周，隨意飲食） 和低鹽期 （2周，攝入鈉 40 mmol/d） ，使患者依次進(jìn)行導(dǎo)入-低鹽-洗脫-高鹽-洗脫-低鹽，比較患者高鹽期和低鹽期的平均動脈壓。無論急性還是慢性試驗，其步驟均較繁瑣，前者需靜脈輸注，被測者年齡應(yīng)＜65歲且無心功能不全及腎臟疾病等，適用范圍受限；后者需要3個月，耗時長，患者依從性差，飲食狀況易受干擾。

對血壓鹽敏感性的篩查試驗有多種，判斷標(biāo)準(zhǔn)也頗有爭議。較廣泛接受的是冷加壓試驗配合精神激發(fā)試驗，冷加壓試驗［20］過程為：左手浸入4 ℃水中1 min，然后取出，開始計時，于0、60、120、240 s時分別測量右上臂血壓，計算試驗前后的血壓變化值。冷加壓試驗結(jié)果與急性靜脈鹽水負(fù)荷試驗完全一致［21］。精神激發(fā)試驗［22］過程為：讓受試者限時快速回答算術(shù)減法問題，持續(xù)10 min，測量該過程中的平均動脈壓。在這2項試驗之后血壓鹽敏感者的增幅明顯高于不敏感者，且可持續(xù)較長時間。上述方法若獲得推廣，可作為對急性鹽負(fù)荷試驗不良反應(yīng)嚴(yán)重及沒有時間進(jìn)行慢性鹽負(fù)荷試驗者的替代檢查措施，有望作為人群中篩查血壓鹽敏感者的手段。

2 膳食功能因子與SSHT

2.1 辣椒素

辣椒廣泛用于食物調(diào)味、著色、儲存，其中產(chǎn)生辛辣味道的物質(zhì)是辣椒素。辣椒素是非選擇性陽離子通道——瞬時受體電位香草酸亞型1 （transient receptor potential vanilloid subtype-1，TRPV1） 的高選擇性激動劑，腎傳入神經(jīng)中TRPV1激活和促進(jìn)腎盂中P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽釋放的機制在高鹽飲食飼喂的Dahl鹽敏感大鼠中受損，因此腎內(nèi)TRPV1表達(dá)下降，鹽敏感性增加［23］。辣椒素對TRPV1的激活還可以通過拮抗α上皮鈉通道 （epithelial Na channel，ENaC） 介導(dǎo)的鈉回收來促進(jìn)尿鈉排泄，防止SSHT［24］。另外，研究［4］表明，辣椒素與鹽同時攝入可增加人對咸味的敏感性，從而降低鹽攝入，從源頭上控制血壓。

2.2 咖啡因

咖啡因是咖啡中存在的一種甲基黃嘌呤類生物堿。慢性咖啡因攝入可通過抑制腎臟ENaC功能來促進(jìn)鈉排泄，防止SSHT發(fā)展［25］。

2.3 芹菜素

芹菜素是芹菜中含量豐富的一種黃酮類化合物，是瞬時受體電位香草酸亞型4 （transient receptor potential vanilloid subtype 4，TRPV4） 的興奮劑。膳食芹菜素可以上調(diào)PPAR-δ蛋白表達(dá)，上調(diào)血管內(nèi)皮NOS 的表達(dá)和增加 NO 合成；另一方面，膳食芹菜素還能降低腎小球硬化指數(shù)，減輕蛋白尿，從而減輕高血壓對靶器官的損害［26］。

2.4 ?；撬?/h3>

牛磺酸是一種含硫β-氨基酸，在海魚、貝類、牛肉中含量豐富。?；撬嵋种芓RPV3介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流，補充牛磺酸可以改善內(nèi)皮依賴性和非依賴性的血管舒張，慢性?；撬嵫a充有可能通過改善內(nèi)皮功能來治療高血壓前期［27］。

2.5 姜黃素

姜黃素是從香料姜黃的根莖中提取出來的一種植物多酚。姜黃素可促進(jìn)內(nèi)皮型NOS和5’-AMP激活的蛋白激酶 （5’-AMP-activated protein kinase，AMPK） 磷酸化，上調(diào)耦聯(lián)蛋白2 （uncoupling protein-2，UCP2） ，減少活性氧的產(chǎn)生，通過AMPK/UCP2途徑改善年齡相關(guān)的腦血管內(nèi)皮依賴性血管舒張［26］。

2.6 薄荷醇

薄荷醇存在于薄荷中，可激活TRPV8通道 （血管內(nèi)皮、平滑肌均有表達(dá)） ，抑制鈣內(nèi)流，從而抑制肌漿網(wǎng)鈣釋放，非內(nèi)皮依賴性地舒張血管［28］。

2.7 黃連素

黃連素是從黃連根、川黃柏等中提取出來的黃酮類化合物，是一種安全的植物多酚［26］。研究［29］發(fā)現(xiàn)，黃連素通過阻斷TLR4、Myd88、NF-κ B、IL-6和TNF-α的表達(dá)來保護(hù)大鼠受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞。

2.8 紅茶

茶葉是世界上消耗量最多的飲料，紅茶中除了含有咖啡因之外，還富含植物多酚黃酮類物質(zhì)。紅茶可通過阻斷血管壁的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激，減輕血管緊張素Ⅱ?qū)е碌母哐獕捍笫蟮膬?nèi)皮功能失調(diào)［30］。

綜上所述，味覺鹽敏感性與鹽的攝入量相關(guān)；血壓鹽敏感性在高血壓的發(fā)生發(fā)展過程中有重要作用。今后應(yīng)進(jìn)一步證明血壓鹽敏感性篩查方法的信度和效度，然后用來篩查人群中血壓鹽敏感者，以便更有針對性地預(yù)防高血壓。辣椒素、咖啡因、芹菜素、牛磺酸、姜黃素、薄荷醇、黃連素、紅茶在促進(jìn)血管舒張、鈉排泄等方面已被證實有效，因此可以在日常飲食中適量補充。 目前，大多數(shù)膳食功能因子的作用研究尚處于動物實驗驗證階段，對人群大規(guī)模、長期研究是今后的研究方向。

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