根除幽門螺桿菌在缺鐵性貧血治療中的臨床意義

王 聰，張玉霞，韓雪萍，申婭媚，郭發(fā)慧，張花花

（甘肅省武威腫瘤醫(yī)院，甘肅 武威 733000）

缺鐵性貧血（IDA）是因體內(nèi)儲(chǔ)存鐵缺乏影響血紅素合成所引起的貧血，為臨床常見疾病，也是最常見的一種貧血類型。其特點(diǎn)是骨髓、肝、脾等器官組織中缺乏可染鐵，呈典型的小細(xì)胞低色素性貧血。IDA發(fā)生原因和發(fā)病機(jī)制多種多樣，近年來研究發(fā)現(xiàn)缺鐵性貧血的發(fā)生可能與幽門螺桿菌（Hp）感染有關(guān)[1]。Hp感染引起消化性潰瘍、胃癌合并消化道出血時(shí)?？蓪?dǎo)致缺鐵性貧血。大多數(shù)Hp感染者僅表現(xiàn)為慢性胃炎，無明顯消化道出血征象，但會(huì)出現(xiàn)缺鐵性貧血。治療IDA的常規(guī)方法為口服鐵劑、靜脈注射鐵劑或聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，療效均較好。然而，有部分患者經(jīng)常規(guī)補(bǔ)鐵治療后，貧血情況有所改善但易反復(fù)，而加用根除Hp治療可獲得良好的效果并減少復(fù)發(fā)?，F(xiàn)將我院近6年來有關(guān)缺鐵性貧血與Hp感染的臨床研究報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料

選取2010年6月至2016年8月我院門診及住院的缺鐵性貧血患者237例，其中男性92例，女性145例，年齡18～83歲，中位年齡43歲。利用14C尿素呼氣試驗(yàn)檢測(cè)Hp感染情況。237例IDA患者中，Hp+172例，Hp-65例。據(jù)治療方法將172例Hp+患者根隨機(jī)分為A、B、C 3組，A組57例，B組57例，C組58例?；颊咝詣e、年齡等一般資料比較差異無顯著性，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）以《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]作為缺鐵性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)：血紅蛋白（Hb）男＜120 g/L、女＜110 g/L，平均紅細(xì)胞體積（MCV）＜80 fL，平均紅細(xì)胞血紅蛋白量（MCH）＜27 pg，平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度（MCHC）＜32%，血清鐵（SI）＜8.95 μmol/L、血清鐵蛋白（SF）＜14 μg/L、總鐵結(jié)合力（TIBC）＞64.44 μmol/L，有貧血臨床表現(xiàn)，如面色蒼白、乏力、體力下降、納差等。（2）首次接受治療，近期（一個(gè)月內(nèi)）未接受過相關(guān)治療。骨髓鐵染色是診斷IDA的金標(biāo)準(zhǔn)，但屬于創(chuàng)傷性操作，必須保證骨髓涂片中有足夠的骨髓小粒才能獲得準(zhǔn)確結(jié)果，而取材部位對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響很大，故臨床應(yīng)用受到限制。目前，臨床上主要采用血常規(guī)聯(lián)合鐵代謝指標(biāo)檢查診斷IDA。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急慢性失血、溶血、慢性腎病、慢性肝病、嚴(yán)重心肺疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)、結(jié)締組織疾病、惡性腫瘤、結(jié)核、既往行胃大部切除術(shù)所致貧血等；（2）血紅蛋白＜30 g/L或需輸血治療者；（3）對(duì)本研究藥物過敏者；（4）妊娠、哺乳期婦女。

1.3 研究方法

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 血常規(guī)、網(wǎng)織紅細(xì)胞采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)，血清鐵、總鐵結(jié)合力采用常規(guī)生化方法測(cè)定，血清鐵蛋白用放射免疫法測(cè)定。均于清晨空腹一次采血。

1.3.2 Hp檢測(cè) 采用14C尿素呼氣試驗(yàn)檢測(cè)。（1）患者準(zhǔn)備：患者停用抗生素和鉍劑30天，停用質(zhì)子泵抑制劑兩周。檢查需空腹或禁食3 h。（2）檢查流程：①患者口服14C尿素膠囊一粒。②靜坐25分鐘后，向集氣瓶?jī)?nèi)呼氣，集氣瓶中的液體由粉紅色變成無色時(shí)停止，或者持續(xù)呼氣時(shí)間達(dá)3分鐘后停止呼氣。③向集氣瓶中加入45 ml稀釋閃爍液，加蓋旋緊，置于液閃儀中檢測(cè)。④檢查過程中患者應(yīng)保持安靜狀態(tài)，因?yàn)閯×疫\(yùn)動(dòng)后血液酸堿度變化會(huì)影響同位素標(biāo)記CO2的呼出。另外，應(yīng)防止患者誤吸集氣瓶中的液體（＞100 dpm為陽性）。

1.3.3 治療方法 A組給予鐵劑治療，B組給予單純根除Hp治療，C組予以鐵劑+根除Hp治療，Hp-組給予鐵劑治療。

蔗糖鐵注射液100 mg+0.9%氯化鈉溶液100 ml緩慢靜脈滴注，隔日一次。每次用藥前均要詢問患者藥物過敏史及既往用藥史，確認(rèn)無過敏方可執(zhí)行。用藥前檢查包裝有無破損，是否在有效期內(nèi)，靜脈鐵劑現(xiàn)配現(xiàn)用，首次使用觀察5分鐘，無不良反應(yīng)后，將剩余藥液在規(guī)定時(shí)間內(nèi)滴完。A、C組及Hp-組蔗糖鐵治療4周后改用琥珀酸亞鐵口服4周（便于后期維持治療）。

根除Hp治療：奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+膠體果膠鉍。具體方法：奧美拉唑腸溶膠囊20 mg，早晨和睡前空腹口服；阿莫西林膠囊1 000 mg餐后服，bid；克拉霉素片500 mg，餐后服，bid；膠體果膠鉍膠囊150 mg，分別于3餐前一小時(shí)及睡時(shí)服用，療程14 d。受抗生素廣泛耐藥、宿主和菌株毒力等因素影響，Hp根除率逐年降低。由于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)抗Hp治療效果欠佳，故本研究采用含鉍劑四聯(lián)方案，將療程延長(zhǎng)至14 d，以提高Hp根除率。對(duì)于復(fù)查時(shí)Hp仍為陽性者，將克拉霉素?fù)Q為呋喃唑酮片（0.1 g，bid）或鹽酸左氧氟沙星片（0.2 g，bid），療程 14 d。

1.4 觀察指標(biāo)

治療前及治療兩周網(wǎng)織紅細(xì)胞（Ret）水平。于治療開始后每?jī)芍軓?fù)查一次血常規(guī)，第8周復(fù)查SI、SF、TIBC。在治療8周后行14C尿素呼氣試驗(yàn)觀察Hp轉(zhuǎn)陰情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)

治愈：臨床癥狀明顯改善，男：Hb＞120 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）＞4×1012/L，女：Hb＞110 g/L，RBC＞3.5×1012/L；SI、SF及TIBC正常。有效：貧血癥狀改善，Hb較治療前升高30 g/L以上，但未達(dá)治愈標(biāo)準(zhǔn)。無效：臨床癥狀及各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯改善。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 14.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。組內(nèi)比較應(yīng)用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn)，3組以上均數(shù)比較應(yīng)用單因素方差分析。P＜0.05表示差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 Hp感染率

237例患者中，Hp+者172例，占72.6%。中—重度及難治性貧血與輕度貧血患者的Hp感染率有顯著性差異（P＜0.05），中—重度及難治性貧血患者的Hp感染率更高（見表1）。

表1 IDA患者Hp感染情況比較（n）

2.2 治療兩w后各組IDA患者網(wǎng)織紅細(xì)胞（Ret）變化（見表2）

表2 治療前后各組Ret變化比較（±s，%）

表2 治療前后各組Ret變化比較（±s，%）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與A組和B組比較，#P＜0.05

治療前治療兩周時(shí)間 B組1.76±0.27 2.02±0.35 A組1.63±0.32 1.97±0.39 C組1.59±0.22 2.63±0.29*#Hp-組1.71±0.19 2.77±0.21*

缺鐵性貧血治療初期外周血液中網(wǎng)織紅細(xì)胞上升明顯，從表2可看出各組治療前Ret無顯著性差異（P＞0.05）。治療兩周后，C組、Hp-組Ret明顯高于治療前（P＜0.05），A、B組與治療前無顯著性差異（P＞0.05），C組與Hp-組組間差異無顯著性（P＞0.05）。由于治療方法不同，C組與A、B組間Ret差異有顯著性（P＜0.05）。單純蔗糖鐵治療后，Hp-組Ret較A組明顯升高，差異有顯著性（P＜0.05）。

2.3 療效比較（見表3）

表3 各組療效比較[n（%）]

A組鐵劑治療8周總有效率為68.4%，18例患者血液學(xué)指標(biāo)改善不明顯，給予聯(lián)合根除Hp治療兩周，于第12周復(fù)查血常規(guī)，血紅蛋白均恢復(fù)正常。B組單純根除Hp治療8周總有效率為75.4%，Hp根除率93.0%，無效14例，35例患者血紅蛋白未完全恢復(fù)正常，之后聯(lián)合口服鐵劑治療，12周末各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常。C組治愈率96.6%，總有效率100.0%，58例患者中53例Hp轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為91.4%，兩例患者未治愈，考慮幽門螺桿菌耐藥，影響鐵劑治療效果。Hp-組治療6周后血液學(xué)指標(biāo)已恢復(fù)正常，治愈率、總有效率均為100.0%。

2.4 治療前后生化指標(biāo)比較（見表4）

4組治療前Hb、SI、SF及TIBC差異均無顯著性，治療8周后Hb、SI、SF均較治療前升高（P＜0.05），TIBC較治療前下降（P＜0.05）。C組、Hp- 組 Hb、SI、SF 較其他兩組明顯增高，TIBC較其他兩組明顯降低，差異有顯著性（P＜0.05）。C組與Hp-組Hb、SI、SF、TIBC比較差異無顯著性（P＞0.05）。治療 8周后，C組與A組間、C組與B組間Hb、SI、SF、TIBC差異有顯著性（P＜0.05）。單純蔗糖鐵治療8周后，Hp-組Hb、SI、SF較A組明顯升高，TIBC較A組明顯下降，差異有顯著性（P＜0.05）。4組治療4周后以琥珀酸亞鐵替代蔗糖鐵補(bǔ)鐵治療，療效未受影響。

2.5 不良反應(yīng)

4組患者均出現(xiàn)惡心嘔吐、上腹部不適、口苦以及便秘等輕微不良反應(yīng)，未出現(xiàn)肝、腎功能損害及造血系統(tǒng)功能異常等，而胃腸道反應(yīng)在治療結(jié)束后自行消失。

3 討論

缺鐵性貧血的診斷包括兩個(gè)環(huán)節(jié)，一個(gè)是診斷疾病，另一個(gè)是診斷病因。根據(jù)癥狀、體征、病史及實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查，做出正確診斷并不難，尋找缺鐵原因才是治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。IDA的直接病因一般有鐵攝入相對(duì)不足、鐵利用障礙和鐵損失3類。近年來，隨著對(duì)幽門螺桿菌的深入研究發(fā)現(xiàn)，缺鐵性貧血與幽門螺桿菌感染有一定關(guān)系。研究表明，IDA患者Hp+發(fā)病率較普通人高，根除Hp治療后64%～75%的IDA患者可治愈[3]。2015年10月，在意大利佛羅倫薩舉行的幽門螺桿菌（Hp）感染處理共識(shí)會(huì)議上將不明原因的缺鐵性貧血作為Hp根除指征[4]。

本研究中的237例IDA患者Hp感染率為72.6%，其中中—重度及難治性貧血患者Hp感染率明顯高于輕度貧血患者。提示對(duì)于缺鐵原因不明的IDA患者，尤其是中—重度及難治性貧血患者，Hp感染極有可能是其發(fā)病原因，應(yīng)將Hp檢測(cè)列為常規(guī)檢查。C組、Hp-組治療兩周后，Ret均高于A組，且差異有顯著性（P＜0.05），原因在于抗Hp治療后，機(jī)體對(duì)鐵的吸收能力增強(qiáng)，Ret升高。4組療效比較：Hp-組治療6周后，治愈率及有效率均達(dá)100.0%，8周后C組治愈率及總有效率均明顯高于A組和B組。相對(duì)于實(shí)施單純補(bǔ)鐵治療的A組，Hp-組患者Hb恢復(fù)快，SI、SF升高明顯，TIBC下降明顯，兩組間療效比較差異有顯著性（P＜0.05）。提示當(dāng)鐵劑治療效果不顯著時(shí)應(yīng)考慮是否存在Hp相關(guān)IDA。若幽門螺桿菌陽性，無論是單純補(bǔ)鐵還是單純根除Hp治療，均不能達(dá)到滿意效果，而補(bǔ)鐵聯(lián)合根除Hp治療效果往往較顯著。A、B、C組均為Hp陽性患者，治療8周后，3組Hb、SI、SF指標(biāo)較治療前升高，TIBC較治療前下降，說明3種治療方法均有效，但C組變化最為明顯。與A組相比，B組經(jīng)單純Hp根除治療也能糾正貧血，盡管貧血糾正速度較慢，但可減少復(fù)發(fā)。隨訪中我們發(fā)現(xiàn)，Hp被有效清除者，其紅細(xì)胞形態(tài)和SF逐漸恢復(fù)正常，抗Hp治療有效且IDA痊愈的患者再未出現(xiàn)貧血。以上結(jié)果表明，Hp感染與IDA高度相關(guān)。同時(shí)也提示，根除Hp治療對(duì)糾正缺鐵性貧血有效，而根除Hp聯(lián)合鐵劑治療能顯著提高伴有幽門螺桿菌感染的缺鐵性貧血的療效。

表 4 治療前后各組 Hb、SI、SF、TIBC 變化比較（±s）

表 4 治療前后各組 Hb、SI、SF、TIBC 變化比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與A組和B組比較，#P＜0.05

組別A組B組C組Hp-組n 57 57 58 65 Hb（g/L）治療前70.06±11.36 68.63±13.19 69.38±13.93 70.88±11.91治療8 w后100.78±15.01*110.36±16.81*137.31±16.53*#135.03±18.22*#SI（μmol/L）治療前4.36±3.73 4.28±3.59 3.65±2.71 4.71±4.02治療8 w后15.22±6.01*22.01±7.15*29.35±6.89*#27.58±7.21*#SF（μg/L）治療前7.89±3.30 8.35±4.47 8.03±3.98 8.21±4.30治療8 w后34.87±6.01*47.31±7.08*65.54±6.91*#62.08±6.32*#TIBC（μmol/L）治療前113.72±18.91 115.23±20.39 120.02±21.31 115.98±19.05治療8 w后90.45±13.18*70.23±18.21*59.32±13.71*#61.83±15.40*#

目前，Hp感染造成缺鐵性貧血的機(jī)制尚未明確，可能有以下幾方面：（1）影響鐵的吸收：Hp感染導(dǎo)致胃黏膜細(xì)胞過度凋亡，致使胃黏膜上皮細(xì)胞損傷、脫落和胃黏膜上皮層及固有層炎細(xì)胞浸潤(rùn)，造成胃酸、胃蛋白酶分泌減少，胃液中抗壞血酸濃度下降，使食物中的高價(jià)鐵在胃中轉(zhuǎn)化受到抑制，造成鐵吸收障礙[5]；（2）Hp與機(jī)體競(jìng)爭(zhēng)鐵離子：Hp含有類似鐵蛋白的乳鐵蛋白，能與紅細(xì)胞亞鐵血紅蛋白中的鐵離子結(jié)合，Hp感染后機(jī)體其他部位的鐵可能被轉(zhuǎn)運(yùn)至胃黏膜，參與Hp生長(zhǎng)繁殖，從而影響機(jī)體造血功能[5-6]；（3）鐵的流失增加：Hp感染使胃和十二指腸黏膜上皮功能紊亂，上皮細(xì)胞滲透性增強(qiáng)，致使鐵、含鐵蛋白從胃、十二指腸黏膜中少量而持久地流失，而死亡Hp中的鐵隨糞便排出體外，也造成鐵流失；（4）干擾體內(nèi)鐵的正常代謝：Hp細(xì)胞膜外側(cè)存在鐵抑制蛋白，干擾機(jī)體鐵離子正常代謝；（5）Hp感染導(dǎo)致白細(xì)胞介素6（IL-6）生成增加：IL-6可促進(jìn)肝細(xì)胞生成肝殺菌素[7]，而后者在Hp感染與IDA間起橋梁作用；（6）一氧化氮合成酶活性增強(qiáng)：Hp陽性者的胃黏膜誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶活性增強(qiáng)，使胃黏膜細(xì)胞產(chǎn)生過多一氧化氮，后者能夠選擇性抑制造血干和（或）祖細(xì)胞向紅系分化，促使其向髓系分化。此外，一氧化氮還可引起造血細(xì)胞損傷和凋亡，或者直接引起造血細(xì)胞DNA斷裂，使干細(xì)胞受損抑制血紅蛋白合成。

綜上所述，Hp感染與IDA高度相關(guān)。IDA的病因之一可能是Hp感染。換言之，對(duì)于原因不明或久治無效的IDA患者，應(yīng)考慮Hp感染的可能，應(yīng)將Hp檢測(cè)（14C尿素呼氣試驗(yàn)）作為常規(guī)檢查。需要強(qiáng)調(diào)的是，抗Hp治療對(duì)缺鐵性貧血有較好效果，而根除Hp聯(lián)合鐵劑治療能顯著提高療效，為今后缺鐵性貧血的診斷和治療提供了新思路。