達(dá)沙替尼與伊馬替尼治療慢性髓性白血病患者的臨床療效

耿韋韋 馮 謙

慢性髓性白血病（CML）是一種惡性程度較高的腫瘤疾病，主要由骨髓造血干細(xì)胞克隆性增生所致，該病癥具有早期癥狀不明顯、起病緩慢等特點(diǎn)，大部分患者確診時(shí)病癥已發(fā)展為慢性期，且患者以男性居多。早期CML的臨床表現(xiàn)為低熱、體重減輕、乏力出血、脾區(qū)不適、貧血等，部分患者無(wú)癥狀。BCR-ABL融合蛋白是CML疾病發(fā)生與進(jìn)展的分子基礎(chǔ)，可導(dǎo)致機(jī)體一系列信號(hào)蛋白磷酸化，最終對(duì)細(xì)胞凋亡、增殖分化及黏附等造成影響[1-2]。CML可對(duì)患者生命質(zhì)量、身體健康造成嚴(yán)重威脅。既往臨床治療CML的一線藥物為伊馬替尼，其因效果顯著已廣泛運(yùn)用于臨床中；但近年來(lái)，CML治療后藥物不耐受、耐藥等問(wèn)題越來(lái)越多，對(duì)療效造成嚴(yán)重影響。本研究就達(dá)沙替尼與伊馬替尼治療CML患者的臨床療效進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料將本溪市中心醫(yī)院2016年1—12月收治的87例CML患者作為研究對(duì)象，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查顯示均存在Ph+或Ph+變異體，將其隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組43例患者中，男26例，女17例，年齡24～68歲，平均（43.1±6.8）歲；觀察組44例患者中，男28例，女16例，年齡25～65歲，平均（42.8±6.5）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者心、肝、脾、腎等臟器功能均正常；②世界衛(wèi)生組織（WHO）行為狀態(tài)評(píng)分≤2分；③均自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)治療藥物過(guò)敏；②精神疾病、意識(shí)障礙患者。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法對(duì)照組患者采用傳統(tǒng)藥物伊馬替尼（Novartis Pharma Schweiz AG生產(chǎn)，瑞士，批準(zhǔn)文號(hào)：H20100263）治療，400 mg/次，1次/d，口服用藥，最大劑量≤800 mg/d，實(shí)際用藥劑量根據(jù)患者用藥反應(yīng)、治療效果等進(jìn)行綜合調(diào)整。觀察組患者使用達(dá)沙替尼（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20133272）治療，100 mg/次，1次/d，口服用藥，最大劑量≤180 mg/d，實(shí)際用藥劑量根據(jù)患者用藥反應(yīng)、治療效果等進(jìn)行綜合調(diào)整。兩組患者均持續(xù)治療1年。

1.3 觀察指標(biāo)比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況、臨床療效。不良反應(yīng)包括低血鉀、低血磷、貧血、血小板減少、中性粒細(xì)胞降低、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高。療效判斷：完全血液學(xué)緩解（CHR）；根據(jù)每份骨髓樣本不低于20個(gè)中期細(xì)胞中Ph+細(xì)胞所占比例判斷其細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CyR）。根據(jù)歐洲白血病網(wǎng)2006年制定的CyR相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，其包括無(wú)細(xì)胞遺傳學(xué)緩解、微小細(xì)胞遺傳學(xué)緩解、次要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解、部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（PCyR）、完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用統(tǒng)計(jì)軟件 SPPS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，用±s表示；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，用百分率表示；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果比較觀察組患者CCyR持續(xù)時(shí)間、CCyR率均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而兩組患者治療后CHR率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療效果比較

2.2 治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較觀察組患者用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

CML是臨床常見(jiàn)的血液系統(tǒng)疾病，該病癥惡性程度較高，若未及時(shí)進(jìn)行有效治療，可對(duì)患者生命安全造成威脅。該疾病主要是因22號(hào)染色體斷裂點(diǎn)集中區(qū)BCR與9號(hào)染色體移位C-ABL原癌基因連接發(fā)生易位，出現(xiàn)BCR-ABL融合基因，形成PH染色體所致[3]。而B(niǎo)CR-ABL融合基因編碼蛋白可對(duì)細(xì)胞黏附、凋亡及增殖分化等造成影響，最終導(dǎo)致CML發(fā)生。

目前，臨床對(duì)CML患者主要采取藥物方式進(jìn)行治療，伊馬替尼是治療CML的一線藥物，作為首個(gè)對(duì)BCR-ABL融合基因的TKIs具有靶向抑制作用的藥物，已廣泛運(yùn)用于臨床中。但部分患者使用伊馬替尼治療效果較差，未獲得理想的分子生物學(xué)反應(yīng)、細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)及血液學(xué)反應(yīng)。同時(shí)，隨著伊馬替尼的使用，其耐藥性也逐漸成為影響治療效果的主要因素。臨床已證實(shí)其耐藥機(jī)制包括激酶 Lyn過(guò)度表達(dá)的 BCR-ABL非依賴性耐藥、多藥耐藥基因（MDRI）及 BCR-ABL基因擴(kuò)增在內(nèi)的 BCR-ABL依賴耐藥、AbI激酶區(qū)點(diǎn)突變等[4-6]。此外，黃曉軍等[7]的研究顯示，我國(guó)急變期CML患者對(duì)伊馬替尼耐藥率高達(dá)34.6%，加速期耐藥率高達(dá)20.2%，而慢性期耐藥率相對(duì)較低，為2.3%。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的CCyR持續(xù)時(shí)間、CCyR率均明顯優(yōu)于對(duì)照組。提示相比于伊馬替尼治療CML，達(dá)沙替尼效果更佳，其緩解率更高、起效更快。

達(dá)沙替尼屬于二代 KTI，該藥物對(duì)非突變型BCR-ABL的抑制能力是伊馬替尼的325倍[8]。伊馬替尼與達(dá)沙替尼結(jié)構(gòu)存在巨大差異，達(dá)沙替尼不僅對(duì)BCR-ABL絡(luò)氨酸激酶活性具有顯著抑制作用，同時(shí)對(duì)其他絡(luò)氨酸激酶也有抑制作用，包括PDGFRβ、Eph受體酪氨酸激酶A2（EphA2）、Src激酶家族等，并能與非活性、活性形式絡(luò)氨酸激酶結(jié)合，因此，該藥物效果更為顯著[9]。此外，達(dá)沙替尼對(duì)外排泵工作造成的細(xì)胞藥物濃度下降所致耐藥具有一定克服效果，外排泵工作被認(rèn)為是 TKI不能透過(guò) Ph+ALL血腦屏障而發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的重要機(jī)制之一。目前，多個(gè)國(guó)家已將該藥物批準(zhǔn)為治療CML的一線藥物[10]。相關(guān)研究顯示，達(dá)沙替尼對(duì)伊馬替尼耐藥患者仍然有效，因此，臨床治療中一旦發(fā)現(xiàn)CML患者出現(xiàn)伊馬替尼耐藥，需及時(shí)更換達(dá)沙替尼治療，保證患者治療效果，改善預(yù)后[11]。此外，本研究對(duì)兩種藥物治療安全性進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。提示，相比于伊馬替尼治療CML患者，達(dá)沙替尼治療安全性更高，與王亞敏等[12]國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究結(jié)果相似。

表2 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

綜上所述，采用達(dá)沙替尼治療CML患者與伊馬替尼相比，前者起效迅速，安全性高，且治療效果顯著，可作為治療CML疾病的理想藥物。