ANCA相關(guān)性小血管炎首發(fā)癥狀及就診科室情況調(diào)查

張仲迎,李 耘,錢玉英,魏占云,曹若瑾,韓 蕊

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科,北京 100053;*通訊作者,E-mail:liyunht123@163.com)

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)相關(guān)性小血管炎(ANCA-associated vasculitis,AAV)是一組累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病[1],包括肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎及嗜酸性肉芽腫性多血管炎,也可繼發(fā)于其他免疫病(系統(tǒng)性狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)、腫瘤及使用某些藥物后[2,3]。該病臨床表現(xiàn)多樣且常缺乏特異性癥狀,易致誤診漏診,常見的死亡原因?yàn)楦腥尽⒛I衰竭等,早期診治是改善預(yù)后的關(guān)鍵。本研究擬通過調(diào)查綜合醫(yī)院AAV患者的首發(fā)癥狀、首診科室、確診時間及預(yù)后等特點(diǎn),提高各科室醫(yī)師對于AAV的認(rèn)識,從而提高對于AAV的診治水平。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2012-01～2017-12于我院住院、明確診斷為AAV的患者75例,其中原發(fā)性AAV56例,所有病例診斷均符合2012年Chapel Hill會議[4]關(guān)于原發(fā)性血管炎的命名和定義標(biāo)準(zhǔn),2例診斷繼發(fā)性AAV(藥物及腫瘤相關(guān)各1例),首診于其他科室的患者由風(fēng)濕免疫專科醫(yī)師作出確定診斷。

1.2 研究方法

向病案室申請病歷查詢,以“ANCA相關(guān)性小血管炎”作為關(guān)鍵詞,檢索2012-01～2017-12于我院住院的ANCA相關(guān)性小血管炎全部患者共75例,其中65例為首次診斷及治療,10例為既往診斷病例(以肺部感染及腎功能不全入院),通過調(diào)取病案室病歷,收集患者的一般資料、首診科室、首發(fā)癥狀、確診時間、治療及預(yù)后情況,既往診斷病例記載不清者通過電話隨訪獲得相應(yīng)資料?？紤]到長期血液透析對于患者生活質(zhì)量影響較大,將患者預(yù)后主要分為死亡、病情改善出院后長期血液透析治療、病情改善出院未行長期血液透析治療三種。

ANCA檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法(Thermo Scientific Microplate Reader,美國),試劑盒由歐蒙(德國)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷有限公司提供?？顾柽^氧化物酶(MPO)、抗絲氨酸蛋白酶3(PR3)抗體IgG≥20 RU/ml為陽性。在本研究中收集的12例激素沖擊治療均采用甲潑尼龍500 mg/d靜滴、連用3 d,其后激素減量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)(率)描述,組間比較采用卡方檢驗(yàn)。確診時間為符合偏態(tài)分布的計(jì)量資料,采用中位數(shù)(四分位間距)表示,組間比較采用秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

75例AAV患者中,男性42例(56.0%),女性33例(44.0%),年齡范圍18-87歲,平均年齡(70.04±13.00)歲,其中80歲以上老年人20例(26.7%)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢測

ELISA法檢測全部患者ANCA均呈陽性,其中抗MPO-ANCA陽性者58例(77.3%),抗PR3-ANCA陽性者11例(14.7%),抗MPO-ANCA及抗PR3-ANCA同時陽性者6例(8.0%)。

2.3 首發(fā)癥狀

以非特異性全身癥狀(發(fā)熱、乏力、納差及肌肉骨骼疼痛)、呼吸系統(tǒng)癥狀(咳嗽、咳痰及咯血)、神經(jīng)內(nèi)科癥狀(頭暈頭痛、肢體麻木、偏癱)及泌尿系統(tǒng)癥狀(雙下肢水腫及尿量減少)起病的患者分別為28例(37.3%)、26例(34.7%)、12例(16.0%)及9例(12.0%)(見表1)。

表1所有研究人群首發(fā)癥狀比較例(%)

Table1Comparisonoffirstsymptomsofallpatientscases(%)

首發(fā)癥狀所有人群(n=75) 呼吸系統(tǒng)癥狀26(34.7) 非特異性全身癥狀28(37.3) 神經(jīng)內(nèi)科癥狀12(16.0) 泌尿系統(tǒng)癥狀9(12.0)

其中以“咳嗽咳痰”為首發(fā)癥狀的23例(30.7%),以“發(fā)熱”為首發(fā)癥狀的14例(18.7%),以“頭暈頭痛”為主要首發(fā)癥狀的11例(14.7%),以“雙下肢水腫、尿量減少”為首發(fā)癥狀的9例(12.0%),以“肌肉骨骼疼痛”為首發(fā)癥狀的9例(12.0%),以“乏力納差”為首發(fā)癥狀的5例(6.7%),以“咯血”為首發(fā)癥狀的3例(4.0%),以“肢體偏癱”為首發(fā)癥狀的1例(1.3%),該患者為40歲男性,以腦梗死入院無其他主要危險(xiǎn)因素篩查ANCA陽性后診斷AAV。

抗MPO-ANCA陽性者及抗PR3-ANCA陽性者首發(fā)癥狀差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表2)。

表2抗MPO-ANCA陽性者及抗PR3-ANCA陽性者首發(fā)癥狀比較例(%)

Table2ComparisonoffirstsymptomsofpatientswithMPO-ANCApositiveandPR3-ANCApositivecases(%)

首發(fā)癥狀抗MPO-ANCA陽性者(n=58)抗PR3-ANCA陽性者(n=11)χ2P呼吸系統(tǒng)癥狀23(39.7)2(18.2)1.0330.309非特異性全身癥狀21(36.2)3(27.3)0.0510.822神經(jīng)內(nèi)科癥狀 9(15.5)3(27.3)0.2590.611泌尿系統(tǒng)癥狀5(8.6)3(27.3)1.5820.208

2.4 就診科室

75例AAV患者首診分散至7個科室,其中20例(26.7%)首診于風(fēng)濕免疫科、18例(24.0%)首診于呼吸科、15例(20.0%)首診于腎科、10例(13.3%)首診于老年科,首診于急診科、神經(jīng)內(nèi)科及消化科各有4例。

2.5 確診時間

全部患者中位確診時間為60 d(30-240 d)。首發(fā)癥狀表現(xiàn)為以呼吸系統(tǒng)癥狀、非特異性全身癥狀、神經(jīng)內(nèi)科癥狀及泌尿系統(tǒng)癥狀起病的患者中位確診時間分別為60 d(30.0-585.0 d)、60 d(30-127.5 d)、210 d(127.5-240.0 d)及60 d(60-255 d),四組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.024,見表3)。

表3不同首發(fā)癥狀患者確診時間比較

Table3Comparisonofdiagnosistimeofpatientswithdifferentfirstsymptoms

首發(fā)癥狀確診時間(d)ZP呼吸系統(tǒng)癥狀60.0(30.0-585.0)9.4410.024非特異性全身癥狀60.0(30-127.5) 神經(jīng)內(nèi)科癥狀210.0(127.5-240.0)泌尿系統(tǒng)癥狀60.0(60.0-255.0)

2.6 治療及預(yù)后

75例AAV患者中,12例(16.0%)接受甲潑尼龍沖擊治療、58例(77.3%)接受非沖擊劑量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或雷公藤治療、5例(6.7%)因入院時即病情危重、高齡、家屬拒絕應(yīng)用激素等原因未應(yīng)用以上治療,僅以一般支持對癥治療。

預(yù)后情況:22例(29.3%)死亡、12例(16.0%)病情改善出院但長期血液透析治療、41例(54.7%)病情改善出院且未長期血液透析治療。死亡病人均與肺部感染(細(xì)菌/真菌)、呼吸衰竭相關(guān),其中2例診斷肺曲霉菌感染。

死亡患者、出院并長期透析治療患者及出院未長期透析治療患者的平均確診時間,三組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009，見表4)。組間比較:出院并長期透析治療的患者較出院未長期透析治療患者平均確診時間更長,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.027,P=0.002),未發(fā)現(xiàn)死亡患者與出院未長期透析治療患者兩組間的平均確診時間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.877,P=0.426)。

表4不同預(yù)后患者確診時間比較

Table4Comparisonofdiagnosistimeofpatientswithdifferentprognosis

不同預(yù)后確診時間(d)ZP死亡 60.0(30.0-240.0)9.370.009出院后血透240.0(27.5-240.0)出院后未血透45.0(30.0-90.0)

3 討論

本研究經(jīng)總結(jié)6年來我院收治75例AAV患者病歷資料發(fā)現(xiàn),抗MPO-ANCA陽性者占多數(shù);AAV首發(fā)癥狀表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累,以非特異性全身癥狀及咳嗽咳痰癥狀起病最多,且首診科室分散,中位確診時間長達(dá)60 d,其中以神經(jīng)內(nèi)科癥狀起病者確診時間最長;確診時間的長短對于預(yù)后有影響,出院后需長期血液透析療的患者較病情改善出院后未長期血液透析患者的平均確診時間更長。

AAV可發(fā)生于任何年齡,以中老年多發(fā),通常男性多于女性,其具有非免疫復(fù)合物性小血管炎的基本病理特征,表現(xiàn)為血管壁的炎癥及壞死。ANCA是與其密切相關(guān)的標(biāo)記性自身抗體,并可致溶酶體反應(yīng)和大量氧自由基釋放,導(dǎo)致血管炎癥或壞死,與疾病的活動性密切相關(guān)[5]。ANCA主要的靶抗原是MPO及PR3,顯微鏡下多血管炎及嗜酸性肉芽腫性多血管炎大部分為MPO陽性,肉芽腫性多血管炎多表現(xiàn)為PR3陽性。歐洲風(fēng)濕性聯(lián)盟/歐洲腎病協(xié)會關(guān)于AAV的管理推薦指出肉芽腫性多血管炎及顯微鏡下多血管炎的年發(fā)病率類似[6]。而本研究發(fā)現(xiàn)MPO陽性者占絕大多數(shù),其中MPO-ANCA陽性者占77.3%,抗PR3-ANCA陽性者僅占14.7%。與本研究類似,段曉星等[7]總結(jié)了40例老年AAV患者的臨床特點(diǎn),發(fā)現(xiàn)MPO-ANCA陽性者占92.5%,王纓等[8]、陳旻等[9]學(xué)者的研究亦有類似發(fā)現(xiàn),提示MPO陽性即顯微鏡下多血管炎為主可能是我國AAV的流行特征。此外,我國姚登湖等[10]報(bào)道,PR3-ANCA陽性者相較MPO-ANCA陽性者,腎臟損害更嚴(yán)重,腎外臟器受損也更嚴(yán)重,復(fù)發(fā)率更高、預(yù)后更差。

AAV臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累,陳旻等[9]總結(jié)了平均年齡56.1歲的426例AAV患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn),表現(xiàn)為乏力、發(fā)熱、體質(zhì)量減輕等非特異癥狀的260例(61.0%)、存在腎臟受累的371例(87.1%)、肺臟受累260例(61.0%)、其他(消化系統(tǒng)、眼部、耳部等)受累83例(19.5%)。本研究總結(jié)的主要是近4年于我院收治的75例AAV患者的首發(fā)癥狀,結(jié)果發(fā)現(xiàn)該病以咳嗽咳痰起病最多,其次為發(fā)熱、頭暈頭痛、雙下肢水腫及肌肉骨骼疼痛起病,首發(fā)癥狀的多樣,造成了就診科室的分散,主要首發(fā)癥狀的特點(diǎn)也使首診科室集中于免疫科、呼吸科及腎科,因其中老年患者居多、部分患者急性起病,故老年科、急診科亦見有首診病人。

值得注意的是,本研究中1例AAV患者以腦梗死為首發(fā)癥狀,AAV患者的神經(jīng)系統(tǒng)病變多累及周圍神經(jīng),但以急性腦血管病為首發(fā)表現(xiàn)的病例亦有文獻(xiàn)報(bào)道[11,12]?？赡芘cAAV患者炎癥反應(yīng)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、導(dǎo)致血管壁纖維增生而形成血栓有關(guān),進(jìn)而出現(xiàn)急性腦血管病。

本研究還發(fā)現(xiàn),AAV患者的中位確診時間長達(dá)60 d,與其他研究的結(jié)果類似[10,13]。患者自出現(xiàn)首發(fā)癥狀至確診時間較長可能與該病多系統(tǒng)受累、癥狀不典型及就診科室分散等相關(guān)。其中神經(jīng)內(nèi)科受累癥狀主要表現(xiàn)為肢體麻木、頭暈頭痛等非特異性癥狀,偶見以急性腦血管病為首發(fā),確診時間最長。多數(shù)AAV患者常有腎臟受累,文獻(xiàn)報(bào)道[14]腎臟累及率高達(dá)80%,病理檢查幾乎100%累及腎臟,且進(jìn)展迅速,易出現(xiàn)嚴(yán)重腎損害。文獻(xiàn)報(bào)道[15]若經(jīng)合理治療,肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎及嗜酸性肉芽腫性多血管炎的5年生存率分別為74%-91%、45%-76%及60%-97%,常見死亡原因?yàn)楦腥尽⒛I衰竭及肺出血。確診時間的長短與患者預(yù)后有關(guān),提示了對于AAV早期診斷治療的重要意義。但本研究為病例系列報(bào)告,且受樣本量限制,未能分析除確診時間之外其他影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素,為本研究的不足之處。

綜上所述,AAV首發(fā)癥狀多樣且多數(shù)非特異性,分散就診于綜合醫(yī)院的各個科室,除風(fēng)濕免疫科?？漆t(yī)師外,還需要神經(jīng)內(nèi)科、呼吸科、急診科及老年科等各科室醫(yī)師提高對于該病的認(rèn)識,以期能早期診斷及治療,從而提高該病的生存率、改善患者的生存質(zhì)量。