免疫檢查點抑制劑所致皮膚免疫相關(guān)不良反應(yīng)的中西醫(yī)結(jié)合治療*

王翔宇，趙旭，朱學(xué)明，康朔麟，付烊

(湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬襄陽市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，襄陽 441001)

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)的應(yīng)用改寫了很多惡性腫瘤的治療策略，提高了腫瘤治療有效率，成為腫瘤治療的一個全新里程碑。

如今多個ICIs陸續(xù)在國內(nèi)獲批上市，為腫瘤患者帶來長期持續(xù)的臨床獲益。與此同時，ICIs所致免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)也更加受到重視?；颊呓邮躀CIs治療后，任何器官系統(tǒng)都可能出現(xiàn)irAEs，其中以皮膚irAEs最常見，輕者影響患者生活質(zhì)量，重者影響抗腫瘤治療進(jìn)程甚至因并發(fā)癥導(dǎo)致死亡。國內(nèi)外各大指南對ICIs所致皮膚irAEs的治療以糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)，聯(lián)合抗組胺藥物及免疫抑制劑[1-3]，但在臨床使用中存在糖皮質(zhì)激素使用時間長、不良反應(yīng)明顯、減停時機(jī)及劑量難以把握等問題。中醫(yī)藥具有簡、便、廉、驗的特點，在irAEs治療中可全過程介入，能起到良好的減毒、增效作用。現(xiàn)就中西醫(yī)結(jié)合治療ICIs所致皮膚irAEs進(jìn)行綜述和驗案分析。

1 ICIs所致皮膚irAEs概述及西醫(yī)處理

irAEs的發(fā)生率隨著新藥的不斷上市而增加[4]，但發(fā)生機(jī)制至今尚未完全闡明，可能與免疫檢查點通路在維持人體免疫穩(wěn)態(tài)中的作用被破壞有關(guān)[5]。年齡較大、身體狀態(tài)較差、腫瘤負(fù)荷較高的患者，更容易發(fā)生irAEs，且療效較差[6]。目前并未發(fā)現(xiàn)足以作為預(yù)測irAEs的生物標(biāo)志物[7]，同時受irAEs影響的器官系統(tǒng)范圍廣泛，包括發(fā)熱、皮疹、結(jié)腸炎、肺炎、心肌炎、肝炎、甲狀腺功能減退、下垂體炎、胰腺炎、糖尿病等[8]。其中以皮膚irAEs最為常見，且表現(xiàn)形式多種多樣，給治療帶來困難。CURRY等[9]報道，3825例抗PD-1 抗體(帕博利珠單抗或納武利尤單抗)治療的患者中，有1474 例出現(xiàn)任意類型或級別的皮膚不良反應(yīng)，最常見的3種是瘙癢、白癜風(fēng)及未作特別說明的(not otherwise specified，NOS)，其他類型有苔蘚樣皮炎、銀屑病、大皰性類天皰瘡、痤瘡樣皮疹、血管病樣改變等。中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)2021年發(fā)布的ICIs相關(guān)毒性管理指南，將皮膚相關(guān)不良反應(yīng)按照斑丘疹/皮疹、瘙癢、大皰性皮炎/史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)/中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)等分3類，其中斑丘疹/皮疹、瘙癢分G1～G3，大皰性皮炎/SJS /TEN 分G1～G4。對于G3以上不良反應(yīng)，臨床雖少見，但大多數(shù)大皰性皮炎及SJS/TEN患者需永久停用ICIs，尤其是SJS和TEN，病死率高。

對皮膚irAEs處理，各大指南推薦治療方案以外用/口服/靜脈注射糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)，以和(或)聯(lián)合抗組胺藥物為主，重癥患者需聯(lián)合免疫抑制劑及生物制劑[10]。文獻(xiàn)[11]報道使用阿瑞匹坦(80 mg，qd，服用5 d)治療納武利尤單抗所致難治性瘙癢取得良好效果。對于全身性糖皮質(zhì)激素治療效果不佳的免疫相關(guān)性銀屑病，使用白細(xì)胞介素-17A抑制劑蘇金單抗后銀屑病緩解[12]。盡管各大指南中對于皮膚irAEs均有推薦治療方案，但在臨床使用中存在糖皮質(zhì)激素使用時間長、不良反應(yīng)明顯、減停時機(jī)及劑量難以把握等問題。

2 中醫(yī)藥在皮膚irAEs中的應(yīng)用

2.1中醫(yī)對腫瘤免疫的認(rèn)識 現(xiàn)代中醫(yī)普遍認(rèn)為，正虛是腫瘤發(fā)生的根本原因[13]?！夺t(yī)宗必讀》所描述的“積聚之成也，正氣不足而后邪氣踞之”，即正氣不足才發(fā)為積聚。腫瘤的發(fā)生以正氣內(nèi)虛為本質(zhì)，以感受邪毒、情志郁結(jié)、飲食損傷等病理因素為外因，以氣滯、血瘀、痰凝、濕濁、熱毒為主要病理變化，久則發(fā)為“癥瘕”“積聚”。從正虛的角度來理解腫瘤，與現(xiàn)代免疫編輯假說[14]基本相通。人體正氣充足時，免疫功能完善，能與邪氣抗?fàn)?，免疫系統(tǒng)和腫瘤之間處于平衡狀態(tài)，則不發(fā)病，即所謂的“正氣存內(nèi)，邪不可干”。機(jī)體正氣不甚虛，邪氣亦不太強(qiáng)盛，病勢處于遷延狀態(tài)，此時由于正氣不能完全驅(qū)邪外出，邪氣亦不能深入傳化，疾病處于緩慢發(fā)展期，此階段結(jié)局有三：①正勝邪退。即正氣奮起抗邪，正氣漸盛，邪氣漸衰，驅(qū)邪外出，再次進(jìn)入免疫清除階段；②邪正相持。此時仍處于免疫平衡階段；③邪盛正衰。邪氣亢盛，正氣虛弱，機(jī)體無力抗邪，疾病惡化，進(jìn)入免疫逃逸階段，則導(dǎo)致疾病發(fā)生，即“邪之所湊，其氣必虛”。脾腎功能強(qiáng)弱是正氣盛衰的關(guān)鍵，腎主骨生髓與免疫細(xì)胞發(fā)育成熟有密切關(guān)系[15]。脾主生血統(tǒng)血，是血源性抗原發(fā)生免疫應(yīng)答的主要場所?？梢?，中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)免疫治療并不沖突。“扶正”是增強(qiáng)機(jī)體免疫力、驅(qū)邪外出的基本大法。

2.2irAEs病因病機(jī)認(rèn)識 中醫(yī)學(xué)將藥物引起的皮膚不良反應(yīng)歸屬于“藥毒疹” “藥疹”范疇，ICIs所致皮膚irAEs亦應(yīng)歸入此類。早在《素問·生氣通天論》中提到“汗出見濕，乃生痤痱，勞汗當(dāng)風(fēng)，寒薄為皶，郁乃痤”，指出疹由風(fēng)、濕、寒三邪郁于肌膚腠理所致?！吨T病源候論·瘡諸病·頭面身體諸瘡候》認(rèn)為“肺主氣，候于皮毛；脾主肌肉。氣虛則膚腠開，為風(fēng)濕所乘；內(nèi)熱則脾氣溫，脾氣溫則肌肉生熱也。濕熱相搏，故頭面身體皆生瘡”。許民宇[16]認(rèn)為，藥疹發(fā)生的內(nèi)因是先天稟賦不足，脾失健運(yùn)；外因是復(fù)受藥毒之邪，毒邪入于營血，外侵肌膚腠理，內(nèi)傳經(jīng)絡(luò)臟腑而引發(fā)。孫韜等[17]研究表明，藥疹的發(fā)生根本病因是熱毒陰傷。王雨歡等[18]認(rèn)為，藥疹的發(fā)病必因內(nèi)外皆郁，先天稟賦不耐，藥物侵犯所致入里化熱，熱入營血，迫血妄行，溢于肌膚，或血熱之體受了藥毒的侵襲，火毒熾盛，灼傷津液，氣陰兩傷，肌膚失養(yǎng)。故也說明藥疹的病位在肺，與脾胃相關(guān)，發(fā)病主要病機(jī)仍以“正虛”為基礎(chǔ)。惡性腫瘤患者體虛為本，外加感受藥毒，“風(fēng)”“濕”“熱”“毒”是藥疹的主要病邪。

2.3辨證分型論治 皮膚irAEs病因繁雜，病機(jī)多變，臨床辨證尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)代醫(yī)家多根據(jù)自己臨床經(jīng)驗通過觀察疾病特征，從多角度對皮膚不良反應(yīng)進(jìn)行辨證分型。

2.3.1衛(wèi)氣營血辨證 皮膚irAEs伴隨癥候與衛(wèi)氣營血分證相似。吳鞠通[19]在《溫病條辨》中指出“溫?zé)彡栃耙?，陽盛傷之陰也”，說明溫為陽邪，易傷津耗血，易內(nèi)陷營血，化燥傷陰。惡性腫瘤患者素體本虛，加之ICIs為溫?zé)嶂?，用藥期間復(fù)受風(fēng)溫?zé)岫?，更易耗氣傷血。陸子賢[20]在《六因調(diào)辨》中提出“斑為陽明熱毒，疹為太陰風(fēng)熱”，認(rèn)為斑多由陽明熱盛，灼傷血絡(luò)，迫血外溢而致，乃氣血兩燔之征象；疹的發(fā)生多由風(fēng)熱邪氣伏于肺，內(nèi)入營分，灼于血絡(luò)，外顯于肌表而成，斑疹總的病機(jī)為熱入營血。林麗珠將藥疹從衛(wèi)氣營血辨證角度論治[21]。衛(wèi)分證屬表，在衛(wèi)汗之可也，方用荊防四物湯合銀翹散；氣分證為表邪入里，到氣才可清氣，方用白虎湯合黃連解毒湯加味；營分證為里熱熾盛，耗傷營陰，“入營猶可透熱轉(zhuǎn)氣”，方用清營湯加減；血分證則恐耗血動血，“入血直須涼血散血”，方用解毒涼血湯加減。

故從衛(wèi)氣營血辨證的角度上，以瘙癢、輕度皮疹為主要表現(xiàn)的皮膚irAEs可以衛(wèi)分證、氣分證為主要辨證方向，治以汗法、清法，藥用輕清、清透之品，如見氣分熱盛則可應(yīng)用清熱、寒涼之品；隨病情發(fā)展易導(dǎo)致耗血、動血、瘀血等一系列病理變化，出現(xiàn)皮疹面積擴(kuò)大、皮損，甚至水和電解質(zhì)紊亂，因此清熱涼血為重癥皮膚irAEs的主要處理原則，在清熱的基礎(chǔ)上應(yīng)注意養(yǎng)陰以扶助正氣，防止陰液進(jìn)一步損耗。

2.3.2分期論治與辨證論治相結(jié)合 皮膚irAEs由斑丘疹/皮疹、瘙癢到大皰性皮炎/SJS/TEN，分級由G1到G4，從中醫(yī)角度看是病邪由淺到深、疾病由輕到重的病理過程。藥疹早期以瘙癢、皮疹為主，何杰等[22]以祛風(fēng)清解為治則，方用消風(fēng)散加減；病情逐漸深入，即以清熱利濕為治則，方用三仁湯合二妙散加減。藥疹中期，以膿皰樣斑丘疹為主，常伴皮損，樸炳奎認(rèn)為屬濕熱發(fā)斑證，方用龍膽瀉肝湯[23]。藥疹后期，病勢兇險，多伴有系統(tǒng)癥狀，需中西醫(yī)聯(lián)合干預(yù)盡早治療。

綜合各醫(yī)家對藥疹認(rèn)識和皮膚irAEs在各分級的臨床表現(xiàn)，筆者認(rèn)為皮膚irAEs在早期多為實證夾虛，小面積皮膚瘙癢，伴或不伴斑丘疹，可伴隨皮膚灼熱感、緊繃感，多以風(fēng)熱外襲、濕熱中阻為主要病機(jī)，治療以清熱祛風(fēng)為主，加用益氣健脾之品，可防邪從濕化。中期多虛實夾雜，以皮疹面積擴(kuò)大或皮膚破潰、滲出、水腫、紫癜為表現(xiàn)，是濕熱蘊(yùn)結(jié)、津液已傷之象，治療以清熱利濕為主，同時須固護(hù)陰液，防邪深入。晚期多出現(xiàn)虛證，以大面積水皰伴皮損，合并全身癥狀為臨床表現(xiàn)，治療當(dāng)養(yǎng)陰透熱。對于重癥皮膚irAEs，單純中草藥難以快速控制病情，應(yīng)遵循“急則治其標(biāo)”的原則，在盡快使用足量糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上采用中西醫(yī)結(jié)合治療。在治療皮膚irAEs的臨床選方用藥中，以健脾、益氣、固護(hù)陰液為基礎(chǔ)，針對病情程度、分期不同而選擇祛風(fēng)清熱、清熱利濕、清熱涼血等治法以驅(qū)邪外出。莫張英[24]觀察中西醫(yī)結(jié)合治療42例重癥藥疹，以糖皮質(zhì)激素+抗菌藥物+抗組胺藥等聯(lián)合中醫(yī)辨證用藥，結(jié)果病情控制時間、糖皮質(zhì)激素開始減量時間、糖皮質(zhì)激素遞減至零的時間均較單純西醫(yī)治療縮短，可更有效地縮短病程、減輕患者癥狀，治療總有效率達(dá)93.18%，是中西醫(yī)結(jié)合療效上優(yōu)勢互補(bǔ)啟示。

2.3.3驗案舉隅 患者，女，63歲，右肺腺癌并雙肺、多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，既往有甲狀腺功能減退病史，長期口服左甲狀腺素鈉片(優(yōu)甲樂)50 μg，qd。2019年7—9月行3周期免疫單藥治療(帕博利珠單抗200 mg)，2019年10月30日出現(xiàn)四肢及周身片狀紅色斑疹，超過體表面積50%，壓之不褪色，無破潰，伴劇烈瘙癢，嚴(yán)重影響睡眠，精神萎靡，口苦而膩，納食差，夜間汗出，手足心熱，無惡寒，偶咳嗽咯痰，大便干，小便可。舌紅不甚，苔黃膩，脈沉細(xì)數(shù)。診斷為免疫相關(guān)性大皰性皮炎G3，入院予甲潑尼龍琥珀酸鈉125 mg，靜脈滴注，qd(2 mg·kg-1，24 h后因療效欠佳，改為4 mg·kg-1)，同時給予苯海拉明20 mg肌內(nèi)注射，qd，葡萄糖酸鈣注射液10 mL靜脈滴注，qd，免疫球蛋白18.5 g靜脈滴注，qd(300 mg·kg-1)，外用夫西地酸、鹵米松軟膏。2019年11月1日皮疹繼續(xù)擴(kuò)大，超過體表面積70%。隨后開始中醫(yī)參與，中醫(yī)辨證為藥疹-濕熱蘊(yùn)結(jié)、肝腎陰虛，以養(yǎng)陰、清熱、利濕為法，兼以祛風(fēng)止癢。方藥：萆薢30 g，薏苡仁30 g，土茯苓30 g，澤瀉15 g，北沙參15 g，知母15 g，黃柏10 g，丹皮15 g，滑石30 g，生地20 g，浮萍10 g，白蒺藜15 g，水煎服，每日1劑，早晚分服。2019年11月4日開始患者瘙癢逐漸減輕，2019年11月10日胸背部皮疹逐漸破潰結(jié)痂，皮損處無明顯化膿、滲液，頭頸、四肢處皮疹色澤逐漸轉(zhuǎn)淡，甲潑尼龍琥珀酸鈉逐漸減量，患者瘙癢明顯減輕，不影響睡眠，精神可，食納增加，仍口苦、盜汗，上方加梔子10 g，煅牡蠣30 g，天花粉15 g。2019年11月17日，皮疹已基本痊愈，4周內(nèi)減停糖皮質(zhì)激素，并永久停用ICIs。出院半個月后隨訪，患者周身未見皮疹，無瘙癢不適，胸背部可見色素沉著。該患者久病體虛，素體肝腎不足，復(fù)又因ICIs之藥毒入里化熱，熱入營血，迫血妄行，溢于肌膚而見周身紅疹，病性虛實夾雜，肝腎不足為本，濕熱夾雜為標(biāo)。急則治其標(biāo)，方用萆薢滲濕湯為主清熱滲濕，以生地、知母、北沙參養(yǎng)陰清熱，在驅(qū)邪的同時固護(hù)本源之地。

3 結(jié)論

對于ICIs所致皮膚irAEs，中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療中采取辨證論治方法可以有效縮短患者病程，并縮短糖皮質(zhì)激素類藥物療程及減少不良反應(yīng)。中醫(yī)藥介入對于皮膚irAEs治療有著重要協(xié)同作用，筆者認(rèn)為這一過程體現(xiàn)了“扶正”基本理念，也可能進(jìn)一步解釋中醫(yī)藥聯(lián)合糖皮質(zhì)激素等協(xié)同治療irAEs發(fā)揮了機(jī)體免疫自穩(wěn)或者免疫清除之功。但仍需大樣本進(jìn)一步理論及臨床研究證實。中醫(yī)界目前尚無針對皮膚irAEs統(tǒng)一的辨證標(biāo)準(zhǔn)，如何將辨治更加系統(tǒng)化，更好地發(fā)揮中西醫(yī)治療的協(xié)同作用，也需要進(jìn)一步探索。但可以肯定的是，中醫(yī)在治療皮膚病方面有著幾千年的歷史并且療效顯著[25]，中醫(yī)藥對免疫異常引起的炎癥、超敏反應(yīng)、自身免疫性疾病和移植排斥反應(yīng)具有良好的預(yù)防和治療效果[26-27]。中西醫(yī)結(jié)合治療可以減輕惡性腫瘤患者皮膚irAEs，同時不中斷西醫(yī)免疫治療，中西醫(yī)優(yōu)勢互補(bǔ)發(fā)揮更大的抗腫瘤作用，對于提高患者生活質(zhì)量、延長患者生存時間具有重要的意義。