治療糖尿病腎病新藥非奈利酮(finerenone)薄膜包衣片
——

陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病全身微血管病變并發(fā)癥之一，DKD往往合并其他器官或系統(tǒng)微血管病變，如糖尿病視網(wǎng)膜病變、外周神經(jīng)病變等。糖尿病也是慢性腎臟疾病和心血管疾病的主要病因。高達(dá)40%的糖尿病患者并發(fā)DKD，1型糖尿病患者發(fā)生DKD多在糖尿病起病后10～15年，2型糖尿病患者發(fā)生DKD時(shí)間距離診斷為糖尿病較短，與年齡大、合并多種其他基礎(chǔ)疾病有關(guān)。2型糖尿病是最常見的糖尿病類型，約占糖尿病患者的90%。該病一般特征是胰島素抵抗，身體對胰島素?zé)o完全反應(yīng)。胰島素不能正常發(fā)揮作用，患者血糖水平持續(xù)上升，釋放更多胰島素。一些2型糖尿病患者最終耗盡胰腺，導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生的胰島素越來越少，出現(xiàn)更高的血糖。老年人是2型糖尿病最常見人群，而由于肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)和不良飲食習(xí)慣，兒童、青少年和年輕人也越來越多地出現(xiàn)2型糖尿病。國際糖尿病聯(lián)合會(huì)(International Diabetes Federation，IDF)2019年11月18日發(fā)布的第9版全球糖尿病例分布圖顯示，目前全球范圍內(nèi)20～79歲人群中，估計(jì)糖尿病患者年均增長率51%，有4.63億人罹患糖尿病，比1973年增加了3800萬例；預(yù)計(jì)到2045年，糖尿病患者將達(dá)到7億例。中國糖尿病患者總?cè)藬?shù)約1.164億例，排名世界第一，其中≥65歲糖尿病患者已達(dá)3550萬例，預(yù)計(jì)到2030年將增加到5430萬例。目前全球尚有2.319億例，高達(dá)50.1%的20～79歲人群尚未診斷過是否罹患糖尿病，需重點(diǎn)關(guān)注。糖尿病早期并無明顯癥狀，若不盡早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)干預(yù)，將增加糖尿病相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。DKD早期癥狀也不十分明顯，其分期診斷標(biāo)準(zhǔn)采用1999年美國腎臟病基金會(huì)(Kidney Disease Foundation，KDF)制定的腎臟疾病結(jié)果質(zhì)量倡議指南(Kidney-Disease Outcome Quality Initiative，K-DOQI)，后者提出慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)概念并將其臨床癥狀分為5期：第一期為腎小球高濾過期，腎小球結(jié)構(gòu)并未明顯改變，只是腎小球?yàn)V過率增加，腎臟也無病理改變；第二期為間斷微量白蛋白尿期，通過尿常規(guī)及微量白蛋白測定，會(huì)發(fā)現(xiàn)尿微量白蛋白有可能增高；第三期為持續(xù)的微量白蛋白尿期，患者尿微量白蛋白明顯增高；第四期為臨床蛋白尿，尿常規(guī)化驗(yàn)會(huì)發(fā)現(xiàn)尿蛋白；第五期為DKD期，是顯性的蛋白尿期，患者有明顯腎衰竭，進(jìn)入腎衰竭期就比較嚴(yán)重。患者腎小球?yàn)V過率明顯下降，肌酐、尿素氮水平明顯升高。對DKD的關(guān)鍵治療是控制血糖，保護(hù)腎功能，嚴(yán)重病例需長期透析治療。過去十幾年中，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗藥(mineralocorticoid receptor antagonist，MRA)治療DKD取得較大研究成果，能阻斷鹽皮質(zhì)激素受體鹽皮質(zhì)激素受體(MR)過度激活造成的細(xì)胞損傷，有利于心、腎功能恢復(fù)，但伴隨出現(xiàn)的高鉀血癥、炎性疾病、纖維化等不良反應(yīng)，限制了其臨床廣泛使用。由德國拜耳醫(yī)療制藥公司研制的新一代非甾體、選擇性MRA finerenone，暫譯名非奈利酮，亦譯為芬尼酮或芬烯酮。英文化學(xué)名(4S)4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2，8-dimethyl-1，4-dihydro-1，6-naphthyridine-3-carboxamide。中文化學(xué)名(4S)4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酰胺，代號BAY 94-8862，是新一代非甾體、選擇性MRA，該藥呈現(xiàn)出顯著降低首次發(fā)生心血管死亡或心肌梗死、卒中或因心力衰竭住院的非致死性事件的復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)，及消除腎臟和心血管受損的重要致病因素，防止鹽皮質(zhì)激素受體(MR)過度激活帶來的多種損傷和所導(dǎo)致的炎性疾病及纖維化過程。對2型糖尿病CKD患者，降低心血管疾病發(fā)病率與死亡率顯示出有效性和安全性。2020年11月9日，拜耳醫(yī)療制藥公司已分別向美國食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)提交新藥上市申請(new drug application，NDA)。2021年1月12日，F(xiàn)DA接受該公司NDA，并授予其優(yōu)先審評資格。2021年7月9日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)非奈利酮薄膜包衣片上市，用于治療患有2型糖尿病的CKD患者。該藥商品名為Kerendia?，這是非奈利酮被批準(zhǔn)的第一個(gè)適應(yīng)證。用于治療卒中或心衰的跨國、多中心大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在歐美和中國進(jìn)行，初步試驗(yàn)結(jié)果均能達(dá)到主要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，德國拜耳醫(yī)療制藥公司將作為擴(kuò)大適應(yīng)證向FDA和EMA提出NDA[1-4]

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 非奈利酮無基因毒性，體外細(xì)菌反向突變Ames實(shí)驗(yàn)、與中國倉鼠V79細(xì)胞培養(yǎng)的染色體畸變實(shí)驗(yàn)或小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)均為陰性。為期2年的致癌性研究中，非奈利酮對Wistar大鼠和CD1小鼠腫瘤發(fā)生率的增加差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1，4]。

1.2對生殖能力的影響 對雄小鼠喂飼非奈利酮，劑量為人體未結(jié)合的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)的26倍，睪丸Leydig細(xì)胞腺瘤增加，但無臨床意義[1，4]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 非奈利酮是一種非甾體選擇性MRA，由醛固酮和皮質(zhì)醇激活并調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。非奈利酮阻斷MR介導(dǎo)的鈉離子重吸收和MR在上皮(如腎臟)和非上皮(如心臟和血管)組織中的過度激活。MR過度激活會(huì)導(dǎo)致纖維化和炎癥。非奈利酮對MR具有很高的效力和選擇性，對雄激素、孕酮、雌激素和糖皮質(zhì)激素受體無相關(guān)的親和力[1，4]。

2.2藥效學(xué) 非奈利酮對MR有高度選擇性拮抗活性，抑制MR50%濃度為17.8 nmol·L-1[1，4]。

2.2.1體內(nèi)外對心血管的保護(hù)作用 臨床前研究顯示，在體外培養(yǎng)(液)內(nèi)，非奈利酮可預(yù)防醛固酮(aldosterone)介導(dǎo)的大鼠心臟成纖維細(xì)胞結(jié)構(gòu)重建， 改善氧化應(yīng)激介導(dǎo)的離體大鼠內(nèi)皮功能障礙的冠狀間隔動(dòng)脈，并削弱醛固酮誘導(dǎo)的作用于人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的抑制作用。在體內(nèi)，嚙齒類動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明，非奈利酮通過缺血-再灌注誘導(dǎo)急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)后血管修復(fù)有益重建作用。一項(xiàng)代號為FIDELIO-DKD的隨機(jī)、雙盲、安慰藥對照、多中心臨床試驗(yàn)，受試者為2型糖尿病相關(guān)CKD成年患者。4個(gè)月后，經(jīng)校正后安慰藥組與隨機(jī)服用非奈利酮薄膜包衣片的患者比較，尿失禁的白蛋白與肌酐比率(urinary albumin-to-creatinine ratio，UACR)，在試驗(yàn)期間保持UACR降低率為31%，[95%CI=(29%，34%)]，并在試驗(yàn)期間保持穩(wěn)定。接受非奈利酮薄膜包衣片治療的患者，第1個(gè)月時(shí)平均收縮壓下降3 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，平均舒張壓下降1～2 mmHg，此后保持穩(wěn)定。

2.2.2心臟電生理學(xué) 健康受試者口服非奈利酮薄膜包衣片的劑量為臨床批準(zhǔn)最大推薦劑量的4倍，對QT間期延長的影響無任何臨床意義。

2.3藥動(dòng)學(xué) 非奈利酮在1.25～80 mg劑量范圍內(nèi)，口服最大批準(zhǔn)推薦劑量的0.06～4.0倍，體內(nèi)藥物接觸量與口服劑量呈正相關(guān)。服藥2 d后，體內(nèi)非奈利酮達(dá)穩(wěn)態(tài)?；颊呖诜悄卫?0 mg，估計(jì)穩(wěn)態(tài)血漿最大藥物濃度的幾何均值(Cmax)為160 μg·L-1，AUCτ幾何均值為686 μg·h·L-1[1，4]。

2.3.1吸收 非奈利酮口服后完全被體內(nèi)吸收，經(jīng)過代謝，絕對生物利用度44%。給藥后0.5～1.25 h達(dá)到Cmax。進(jìn)食高熱高脂食物時(shí)服藥，對非奈利酮的AUC無顯著臨床意義的影響。

2.3.2分布 非奈利酮穩(wěn)態(tài)的分布容積(Vss)為52.6 L。在體外，與血漿蛋白結(jié)合率為92%，主要與血清白蛋白結(jié)合。

2.3.3消除 非奈利酮終末端半衰期(t1/2)2～3 h，全身血液清除率約25 L·h-1。

2.3.4代謝 非奈利酮主要由CYP3A4酶代謝(90%)，少量由CYP2C8酶代謝(10%)，生成無活性的代謝物。

2.3.5排泄 口服非奈利酮的劑量約80%通過尿液排出，其中<1%為原型藥；約20%通過糞便排出，<0.2%為原型藥。

2.3.6特殊人群的藥動(dòng)學(xué) ①年齡(18～79歲)、性別或體質(zhì)量(58～121 kg)對非奈利酮的藥動(dòng)學(xué)無臨床顯著影響；②腎損傷患者：估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)為15～<90 mL· min·(1.73 m2)-1的輕至中度腎損傷患者，與eGFR≥90 mL· min·(1.73 m2)-1的健康受試者比較，口服非奈利酮對AUC或Cmax的影響無臨床意義的差異，是否根據(jù)eGFR和血清鉀水平調(diào)整服藥劑量須參照處方說明的建議；③肝損傷患者：輕度肝損傷患者(Child A級)，服用非奈利酮片對藥動(dòng)學(xué)參數(shù)影響無顯著臨床意義，中度肝損傷患者(Child B級)與健康受試者比較，服用非奈利酮片后，比健康受試者AUC均值增加38%，而Cmax不改變。尚未對嚴(yán)重肝損傷(Child C級)服用非奈利酮片對藥動(dòng)學(xué)的影響進(jìn)行研究。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 研發(fā)公司計(jì)劃開展非奈利酮片治療DKD及中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥大類適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)17批次，納入受試者22 841例，其中Ⅰ期臨床試驗(yàn)7批255例，Ⅱ期臨床試驗(yàn)6批3115例，Ⅲ期臨床試驗(yàn)4批19 471例。治療DKD并發(fā)癥的臨床試驗(yàn)11批次，累計(jì)納入受試者25 687例，其中Ⅰ期臨床試驗(yàn)5批次197例，Ⅱ期臨床試驗(yàn)3批次1519例，Ⅲ期臨床試驗(yàn)3批次13 971例。在FDA批準(zhǔn)上市之際，已完成該藥所有臨床試驗(yàn)研究，并從不同角度在學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表研究論文3篇。對糖尿病中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥開展臨床試驗(yàn)6批次，納入受試者1596例，其中Ⅰ期臨床試驗(yàn)2批次58例，Ⅱ期臨床試驗(yàn)3批次1519例，Ⅲ期臨床試驗(yàn)1批次5500例。Ⅲ期臨床試驗(yàn)尚在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2021年底可完成，將向FDA和EMA提交非奈利酮擴(kuò)大適應(yīng)證的NDA[1，4-7]。

3.1.1臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①男性或女性患者，≥18歲；②根據(jù)美國糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)確定的標(biāo)準(zhǔn)，診斷為2型糖尿病(T2DM)；③在磨合期及篩選訪視期時(shí)通過下列至少一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)確診為DKD：a.有2/3患者第1天清晨空腹樣本存在持續(xù)性UACR，高蛋白尿?yàn)?0～<300 mg·g-1與美國慢性腎臟病流行病學(xué)合作組(chronic kidney disease epidemiology cooperative group，CKD EPI)推薦計(jì)算公式的eGFR計(jì)算值為25～<60 mL·min·(1.73 m2)-1，且存在糖尿病視網(wǎng)膜病變；b.有三分之二患者第1天清晨空腹樣本存在持續(xù)性UACR，高蛋白尿?yàn)椤?00 mg·g-1，eGFR 25～<75mL·min·(1.73 m2)-1；④篩選訪視前以最大耐受劑量接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管緊張素受體拮抗藥(angiotensin receptor blocker，ARB)，治療持續(xù)時(shí)間至少4周，且這段時(shí)間內(nèi)最好未進(jìn)行過劑量或藥物調(diào)整，或未使用過其他治療。應(yīng)滿足下列條件：a.患者在磨合隨訪期前至少4周，應(yīng)服用 ACEI或ARB或兩種藥物都服用；b.從磨合訪視期開始，患者僅接受ACEI或ARB治療；c.在篩查隨訪期前至少4周，患者應(yīng)僅接受ACEI或ARB(并非兩藥都服用)的最大耐受標(biāo)記劑量，但不得低于最小標(biāo)記劑量治療；d.最好不調(diào)整服藥劑量，或選擇其他藥物品種，或任何服用其他降壓藥，或降糖藥治療。⑤在磨合期和篩查訪視期，保持血清鉀≤4.8 mmol·L-1[1，4-7]。

3.1.2臨床試驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①確診為顯著性的非糖尿病性腎病，包括臨床相關(guān)性的腎動(dòng)脈狹窄等；②罹患未經(jīng)控制的動(dòng)脈性高血壓[即磨合期訪視時(shí)平均坐位收縮壓≥170 mmHg，磨合訪視時(shí)坐位舒張壓(DBP)≥110 mmHg，或篩查期平均坐位收縮壓≥160 mmHg，靜態(tài)DBP≥100 mmHg]；③糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)>12%；④磨合期或篩查期訪視時(shí)收縮壓均值<90 mmHg；⑤臨床確診為射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭(heart failure with decreased ejection fraction，HFrEF)并在磨合期訪視時(shí)存在持續(xù)癥狀，紐約心功能分級(New York Heart Function Classification，NYHA)定為Ⅱ—Ⅳ級，建議在磨合期訪視時(shí)服用MRA 1A級治療；⑥篩查期訪視前最后30 d內(nèi)發(fā)作卒中、短暫性腦缺血、急性冠狀動(dòng)脈綜合征或因心力衰竭惡化而住院治療；⑦磨合期訪視后12周內(nèi)發(fā)作急性腎衰竭須進(jìn)行透析；⑧在磨合期訪視后的未來12個(gè)月內(nèi)擬進(jìn)行或計(jì)劃進(jìn)行腎移植[1，4-7]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) 首次出現(xiàn)腎衰竭發(fā)病的復(fù)合終點(diǎn)，eGFR持續(xù)下降，至少≥4周內(nèi)基線檢查的40%，或腎死亡。時(shí)限為從隨機(jī)化到主要腎復(fù)合終點(diǎn)的首次出現(xiàn)，或研究結(jié)束時(shí)的審查，平均隨訪時(shí)間為32個(gè)月。計(jì)數(shù)參與的患者和從隨機(jī)化到首次出現(xiàn)原發(fā)性腎綜合轉(zhuǎn)歸、腎衰竭、eGFR持續(xù)下降的時(shí)間至少≥4周內(nèi)，從基線檢查時(shí)的40%，或進(jìn)行評估腎死亡。結(jié)果事件的受試患者例數(shù)報(bào)告為描述性結(jié)果，危險(xiǎn)比報(bào)告為統(tǒng)計(jì)分析[1，4-7]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①以下復(fù)合終點(diǎn)首次出現(xiàn)的時(shí)間：腎衰竭的開始，eGFR持續(xù)下降至少≥4周內(nèi)與基線檢查時(shí)相比增加40%，腎死亡。時(shí)限為總隨訪時(shí)間，最長53個(gè)月；②全因死亡率的時(shí)間。時(shí)限為總隨訪時(shí)間，最長53個(gè)月；③全因住院時(shí)間。時(shí)限為總隨訪時(shí)間，最長53個(gè)月；④從基線檢查到第4個(gè)月UCAR的變化，時(shí)限為基線檢查到第4個(gè)月；⑤以下復(fù)合終點(diǎn)首次出現(xiàn)的時(shí)間：腎衰竭的開始，eGFR持續(xù)下降≥4周或腎死亡，與基線檢查結(jié)果相比為57%，時(shí)限為總隨訪時(shí)間最長53個(gè)月[1，4-7]。

3.2臨床試驗(yàn)一 代號FIDELIO-DKD，臨床試驗(yàn)編號NCT02540993，是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰藥對照、多中心Ⅲ期臨床研究，評價(jià)非奈利酮薄膜包衣片對2型糖尿病相關(guān)的成年CKD患者療效。受試者的UACR為30～300 mg·g-1，eGFR為25～60 mL·min·(1.73 m2)-1，兼有糖尿病視網(wǎng)膜病變或UACR為≥300 mg·g-1和eGFR為25～75 mL·min·(1.73 m2)-1。所有患者均需檢測血清鉀，測定值≤4.8 mmol·L-1，排除臨床診斷為射血分?jǐn)?shù)降低，且有持續(xù)癥狀的慢性心力衰竭患者。在篩查時(shí)接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理背景治療，包括最大耐受標(biāo)記劑量的ACEI或ARB?？?cè)脒x病例5674例，隨機(jī)分為非奈利酮片服藥組(n=2833)和安慰藥對照組(n=2841)[1，4-7]。

3.2.1患者疾病基線特征 可評價(jià)的病例數(shù)：A組，用藥組(n=2833)，B組，對照組(n=2841)和C組總病例(n=5674)，依次順序列舉如下：年齡(65.4±8.9)歲、(65.7±9.2)歲和(65.6±9.1)歲。男性1953例(68.9%)、2030例(71.5%)和3983例(70.2%)。糖尿病持續(xù)時(shí)間為(16.6±8.8)年、(16.6±8.8)年和(16.6±8.8)年。HbA1c (16.6±8.8)%、(16.6±8.8)%和(16.6±8.8)%。收縮壓為(138.1±14.3)、(138.0±14.4)和(138.0±14.4)mmHg。eGFR：均值(44.4±12.5)、(44.3±12.6)和(44.3±12.6)mL·min·(1.73 m2)-1。估算值≥60 mL·min·(1.73 m2)-1為318例(11.2%)、338例(11.9%)和656例(11.6%)；估算值45～<60 mL·min·(1.73 m2)-1為972例(34.3%)、928例(32.7%)和1900例(33.5%)；估算值25～<45 mL·min·(1.73 m2)-1為1476例(52.1%)、1505例(53.0%)和2981例(52.5%)；估算值<25 mL·min·(1.73 m2)-1為 66例 (2.3%) 、69例(2.4%)和135例(2.4%)；數(shù)據(jù)缺失為1例(0.04%)、1例 (0.04%)和2例(0.04%)。尿白蛋白與肌酐比值中位數(shù)(IQR)為833 (441～1628)、867 (453～1645)和852 (446～1634)。比值的分布：<30為11例(0.4%)、12 例(0.4%)和23 例(0.4%)；30～<300為350例(12.4%)、335例(11.8%)和685例(12.1%)；≥300為2470例(87.2%)、2493例(87.8%)和4963例(87.5%)；數(shù)據(jù)缺失為2例(0.07%)、1例(0.04%)和3例(0.05%)。血清鉀離子為(4.37±0.46)、(4.38±0.46)和(4.37±0.46) mmol·L-1?；€服用藥物ACEI為950例(33.5%)、992例(34.9%)和1942例(34.2%)；ARB為1879例(66.3%)、1846例(65.0%)和3725例(65.7%)；利尿藥為1577例(55.7%)、1637例(57.6%)和3214例(56.6%)；他汀類藥物為2105例(74.3%)、2110例(74.3%)和4215例(74.3%)；降鉀藥包括聚苯乙烯磺酸鈉、聚苯乙烯磺酸鈣和鉀粘合藥為70例(2.5%)、66例(2.3%)和136例(2.4%)；降血糖治療藥為2747例(97.0%)、2777例(97.7%)和5524例(97.4%)；胰島素為1843例(65.1%)、1794例(63.1%)和3637例(64.1%)；胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1受體)激動(dòng)藥為189例(6.7%)、205例(7.2%)和394例(6.9%)；鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(sodium-dependent glucose transporters-2，SGLT-2)抑制藥為124例(4.4%)、135例(4.8%)和259例(4.6%)[1，4-7]。

3.2.2臨床療效評價(jià)主要觀察指標(biāo) 可評價(jià)的病例數(shù)：A組 (n=2833)，B組 (n=2841)。無事件病例數(shù)達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)：A組為504例(17.8%)，每100例“患者-年發(fā)病率”無事件例數(shù)為7.59；B組為600例(21.1%)，“患者-年發(fā)病率”為9.08，風(fēng)險(xiǎn)因子[HR=0.82，95%CI=(0.73，0.93)，P=0.001]；腎衰竭：A組為208例(7.3%)，“患者-年發(fā)病率”為2.99， B組235例(8.3%)，“患者-年發(fā)病率”為3.39[HR=0.87，95%CI=(0.72，1.05)]；終末期腎?。篈組為119例(4.2%)，“患者-年發(fā)病率”為1.60；B組為139例(4.9%)，“患者-年發(fā)病率”為1.87[HR=0.86，95%CI=(0.67，1.10)]； eGFR持續(xù)下降<15 mL·min·1.73(m2)-1：A組為167例(5.9%)，“患者-年發(fā)病率”為2.40；B組為199例(7.0%)，“患者-年發(fā)病率”為2.87[HR=0.82，95%CI=(0.67，1.01)]；從基線開始，eGFR持續(xù)下降40%，A組為479例(16.9%)，“患者-年發(fā)病率”為7.21；B組為577例(20.3%)，“患者-年發(fā)病率”為8.73[HR=0.81，95%CI=(0.72，0.82)]；腎源性死亡率，A組為2例(0.07%)，B組為2例(0.07%)[1，4-7]。

3.2.3臨床療效評價(jià)次要與其他觀察指標(biāo) 可評價(jià)的病例數(shù)：A組(n=2833)，B組(n=2841)。無事件病例數(shù)達(dá)到主要的次要綜合終點(diǎn)：A組為367例(13.0%)，每100例“患者-年發(fā)病率”無事件例數(shù)為5.11；B組為420例(14.8%)，“患者-年發(fā)病率”為5.92[HR=0.86，95%CI=(0.75，0.99)，P=0.03]。心血管原因死亡：A組為128例(4.5%)，“患者-年發(fā)病率”為1.69；B組為150例(5.3%)，“患者-年發(fā)病率”為1.99[HR=0.86，95%CI=(0.68，1.08)]；非致命性心肌梗死：A組為70例(2.5%)，“患者-年發(fā)病率”為0.94；B組為87例(3.1%)，“患者-年發(fā)病率”為1.17[HR=0.80，95%CI=(0.58，1.09)]；非致命性卒中：A組為90例(3.2%)，“患者-年發(fā)病率”為1.21；B組為87例(3.1%)，“患者-年發(fā)病率”為1.18[HR=1.03，95%CI=(0.76，1.38)]；心力衰竭住院治療：A組為139例(4.9%)，“患者-年發(fā)病率”為1.89，B組為162例(5.7%)，“患者-年發(fā)病率”為2.21[HR=0.86，95%CI=(0.68，1.08)]；任何原因死亡：A組為219例(7.7%)，“患者-年發(fā)病率”為2.90，B組為244例(8.6%)，“患者-年發(fā)病率”為3.23[HR=0.90，95%CI=(0.75，1.07)]；任何原因住院治療；A組為1263(44.6%)，“患者-年發(fā)病率”為22.56，B組為2321例(26.5%)， “患者-年發(fā)病率”為23.87[HR=0.95，95%CI=(0.88，1.02)]；繼發(fā)性復(fù)合腎效果：A組為252例(8.9%)，“患者-年發(fā)病率”為3.64，B組為326例(11.5%)，“患者-年發(fā)病率”為4.74[HR=0.76，95%CI=(0.65，0.90)]：從基線開始，eGFR持續(xù)下降57%：A組為167例(5.9%)，“患者-年發(fā)病率”為2.41，B組為245例(8.6%)，“患者-年發(fā)病率”為3.54[HR=0.68，95%CI=(0.55，0.82)][1，4-7]。

4 不良反應(yīng)概況

研發(fā)公司將開展代號FIDELIO-DKD、臨床試驗(yàn)編號NCT02540993的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰藥對照、多中心Ⅲ期臨床研究，評價(jià)非奈利酮薄膜包衣片對2型糖尿病相關(guān)的成年CKD患者的療效，入選總病例數(shù)(n=5674)，隨機(jī)分為非奈利酮片服藥組(n=2833)和安慰藥對照組(n=2841)，分別在3份不同刊物、從不同角度報(bào)告試驗(yàn)結(jié)果及所發(fā)生的不良事件。本文僅從具有代表性的刊物及FDA批準(zhǔn)上市的資料摘錄重要的試驗(yàn)結(jié)果[1，4-7]。

臨床試驗(yàn)一可評價(jià)的病例數(shù)：治療組(n=2827)，對照組(n=2831)。①臨床癥狀：任何不良事件為2468例(87.3%)和2478例(87.5%)；與試驗(yàn)方案相關(guān)的不良事件為646例(22.9%)和449例(15.9%)；不良事件導(dǎo)致中止試驗(yàn)方案為207例(7.3%)和168例(5.9%)；任何嚴(yán)重不良事件為902例(31.9%)和971例(34.3%)；嚴(yán)重不良事件與試驗(yàn)方案相關(guān)為48例(1.7%)和34例(1.2%)；嚴(yán)重不良事件導(dǎo)致試驗(yàn)方案中止為75例(2.7%)和78例(2.8%)；研究者報(bào)告高鉀血癥為516例(18.3%)和255例(9.0%)；高鉀血癥與試驗(yàn)方案相關(guān)為333例(11.8%)和135例(4.8%)；嚴(yán)重高鉀血癥為44例(1.6%)和12例(0.4%)；高鉀血癥需住院為40例(1.4%)和8例(0.3%)；因高鉀血癥而永久中止試驗(yàn)方案為64例(2.3%)和25例(0.9%)；研究者報(bào)告低鉀血癥為28例(1.0%)和61例(2.2%)；研究者報(bào)告與腎臟相關(guān)不良事件為AKI為129例(4.6%)和136例(4.8%)；因AKI住院為53例(1.9%)和47例(1.7%)；因AKI中止試驗(yàn)方案為5例(0.2%)和7例(0.2%)；因急性腎衰竭住院為70例(2.5%)和71例(2.5%)；因急性腎衰竭中止試驗(yàn)方案為31例(1.1%)和36例(1.3%)。②兩組中影響患者健康的≥5%不良事件：高鉀血癥為446例(15.8%)和221例(7.8%)；鼻咽炎為241例(8.5%)和250例(8.8%)；高血壓為212例(7.5%)和273例(9.6%)；貧血為209例(7.4%)和191例(6.7%)；外周水腫為186例(6.6%)和304例(10.7%)；腹瀉為184例(6.5%)和189例(6.7%)；上呼吸道感染為181例(6.4%)和189例(6.7%)；腎小球?yàn)V過率降低為179例(6.3%)和133例(4.7%)；尿路感染為179例(6.3%)和192例(6.8%)；背痛為175例(6.2%)和175例(6.2%)；低血糖癥為151例(5.3)和194例(6.9)；眩暈為146例(5.2%)和153例(5.4%)；關(guān)節(jié)痛為142例(5.0%)和149例(5.3%)；支氣管炎為134例(4.7%)和151例(5.3%)；便秘為131例(4.6%)和163例(5.8%)；肺炎為128例(4.5%)和181例(6.4%)。③實(shí)驗(yàn)室測試：開始服非奈利酮薄膜包衣片可能導(dǎo)致eGFR在開始治療的前4周內(nèi)出現(xiàn)最初小幅度下降，其后趨于穩(wěn)定。在一項(xiàng)包括與2型糖尿病相關(guān)的CKD患者的研究中，這種下降在治療中斷后可逆[1，4-7]。

5 適應(yīng)證

非奈利酮薄膜包衣片適用于減少eGFR持續(xù)下降、終末期腎病、心血管死亡和非致命性疾病的風(fēng)險(xiǎn)以及與T2D相關(guān)的成人CKD患者的心肌梗死和心力衰竭住院治療[1，4]。

6 劑量與服法[1，4]

6.1劑型與規(guī)格 非奈利酮薄膜包衣片只有一種劑型，含有2種規(guī)格，每片含非奈利酮10或20 mg。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1開始服藥前的檢測 開始服非奈利酮薄膜包衣片之前，必須檢測血清鉀水平和eGFR。若血清鉀>5.0 mmol·L-1，不可開始服非奈利酮薄膜包衣片治療。

6.2.2推薦起始服藥劑量 按eGFR推薦服非奈利酮薄膜包衣片起始服藥劑量：eGFR≥ 60 mL·min·(1.73 m2)-1，服非奈利酮薄膜包衣片20 mg，qd；eGFR≥25～<60 mL·min·(1.73 m2)-1，服非奈利酮薄膜包衣片10 mg；eGFR<25 mL·min·(1.73 m2)-1，不推薦服用非奈利酮薄膜包衣片。患者若無法吞咽整片藥片，可在服藥前立即將非奈利酮薄膜包衣片壓碎，與水或軟性食品如蘋果醬混合后口服。

6.2.3監(jiān)測和調(diào)整劑量 非奈利酮薄膜包衣片的目標(biāo)日劑量為20 mg。開始治療4周后，測量血清鉀水平并調(diào)整劑量；若血清鉀水平>4.8～5.0 mmol·L-1，根據(jù)臨床判斷和血清鉀水平，可考慮在前4周內(nèi)開始非奈利酮薄膜包衣片治療，并進(jìn)行額外的血清鉀監(jiān)測。在劑量調(diào)整后4周和整個(gè)治療過程中監(jiān)測血清鉀水平，并根據(jù)需要調(diào)整劑量。根據(jù)當(dāng)前血清鉀濃度和所服劑量進(jìn)行劑量調(diào)整，①10 mg，qd，當(dāng)前血清鉀水平：a.≤4.8 mmol·L-1，劑量增加至20 mg，qd，若與此前測量相比，eGFR下降超過30%，維持10 mg劑量；b.>4.8～5.5 mmol·L-1，保持10 mg劑量，qd；c.>5.5 mmol·L-1，暫停服用非奈利酮薄膜包衣片，血清鉀下降至≤5.0 mmol·L-1時(shí)，考慮重新開始服藥，10 mg·d-1。②20 mg，qd，當(dāng)前血清鉀水平：a.≤4.8 mmol·L-1，保持20 mg劑量，qd；b.>4.8～5.5 mmol·L-1，保持20 mg劑量，qd；c.>5.5 mmol·L-1，暫停服用非奈利酮薄膜包衣片，當(dāng)血清鉀下降至≤5.0 mmol·L-1時(shí)，以10 mg·d-1，恢復(fù)服藥。

6.2.4錯(cuò)過服藥劑量 當(dāng)患者發(fā)現(xiàn)漏服一次劑量后，應(yīng)盡快在當(dāng)天服用。若不能在當(dāng)天服用，應(yīng)該跳過此次劑量，按照規(guī)定服藥時(shí)間表，繼續(xù)服用下一個(gè)劑量。

7 禁忌證

①患者同時(shí)接受強(qiáng)CYP3A4抑制藥治療者；②腎上腺功能不全者[1，4]。

8 用藥注意事項(xiàng)與警示

8.1高鉀血癥 非奈利酮薄膜包衣片可引起高鉀血癥。罹患高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)隨腎功能下降而增加，腎功能較高的患者有更高的基線鉀水平或高鉀血癥的其他危險(xiǎn)因素。開始非奈利酮薄膜包衣片治療之前，及相應(yīng)的服用劑量調(diào)整之時(shí)，應(yīng)測定所有患者的血清鉀和eGFR。血清鉀>5.0 mmol·L-1，不可啟動(dòng)服用非奈利酮薄膜包衣片治療，在非奈利酮薄膜包衣片治療期間應(yīng)定期測量血清鉀含量，并相應(yīng)調(diào)整劑量，對有高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)的患者，包括有高鉀血癥危險(xiǎn)的患者，可能需要更頻繁的監(jiān)測，降低鉀鹽的排泄或增加服用降低血清鉀的伴隨藥物[1，4]。

8.2妊娠期婦女用藥 目前尚無妊娠期婦女服用非奈利酮薄膜包衣片可用的數(shù)據(jù)，可評估主要出生缺陷相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及流產(chǎn)或?qū)υ挟a(chǎn)婦或胎兒有臨床意義清晰的不良結(jié)果。孕大鼠胚胎-胎兒毒性研究，非奈利酮可導(dǎo)致胎盤體質(zhì)量降低和出現(xiàn)胎兒毒性的跡象，包括降低胎兒體質(zhì)量和骨化遲緩。致孕大鼠的毒性劑量為10 mg·kg-1·d-1，相應(yīng)的未結(jié)合的非奈利酮血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUCunbound)是人類的19倍。在30 mg·kg-1·d-1時(shí)，內(nèi)臟和骨骼變異的發(fā)生率增加，有輕微水腫，臍帶縮短，囟門略微增大；喂飼劑量的AUCunbound約為人類的25倍，胎兒出現(xiàn)復(fù)雜畸形，包括罕見的雙主動(dòng)脈弓畸形。孕大鼠低劑量和孕兔高劑量，其AUCunbound為人類的10～13倍，觀察到是預(yù)期安全性的邊際劑量。在產(chǎn)前和產(chǎn)后發(fā)育毒性的研究，雌大鼠在妊娠和哺乳期接觸非奈利酮時(shí)，觀察到幼鼠死亡率增加和幼鼠體質(zhì)量降低，耳廓展開延遲的其他不良反應(yīng)，發(fā)生率約為人類AUCunbound預(yù)期的4倍。此外，開始喂飼藥物約4倍于人類預(yù)期的AUCunbound，觀察到子代幼崽出現(xiàn)輕微的運(yùn)動(dòng)活動(dòng)增加，但無其他神經(jīng)行為變化，約2倍于人類預(yù)期的AUCunbound的劑量，并非安全邊際劑量[1，4]。

8.3哺乳期婦女用藥 尚無關(guān)于母乳中是否存在非奈利酮或其代謝物、對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或藥物對乳汁分泌量的影響的數(shù)據(jù)。在大鼠出生前后發(fā)育毒性研究，藥物的接觸量約為人類預(yù)期的4倍，觀察到幼崽死亡率增加和幼崽體質(zhì)量降低，這些跡象現(xiàn)表明鼠乳中存在非奈利酮，也很可能存在于母乳中。接觸非奈利酮薄膜包衣片對母乳喂養(yǎng)嬰兒有潛在風(fēng)險(xiǎn)，在治療期間和末次劑量后1 d內(nèi)避免母乳喂養(yǎng)[1，4]。

8.4兒科患者用藥 非奈利酮薄膜包衣片在<18歲患者中的安全性和有效性尚未確定[1，4]。

8.5老年人用藥 在代號為FIDELIO-DKD的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究中，接受非奈利酮薄膜包衣片治療的2827例患者中，1640例(58.0%)年齡≥65歲，424例(15.0%)年齡≥75歲。這些患者與年輕患者在安全性或有效性方面無總體差異，無需調(diào)整劑量[1，4]。

8.6肝損傷患者的用藥 輕度或中度肝損傷(Child-Pugh A級或B級)患者無需調(diào)整服藥劑量。中度肝損傷患者(Child-Pugh B級)應(yīng)注意檢測血清鉀濃度。嚴(yán)重肝損傷(Child-Pugh C級)患者應(yīng)避免服用非奈利酮薄膜包衣片[1，4]。

9 知識產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進(jìn)展

FDA授予非奈利酮薄膜包衣片排他性保護(hù)期至2026年7月9日期滿，研發(fā)公司申請2份美國專利：US8436180和US9051316，保護(hù)新藥品種和適應(yīng)證，專利均已授權(quán)，專利期至2029年4月12日期滿，相應(yīng)中國專利CN101641352也已授權(quán)，專利期至2028年2月19日期滿。德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司在中國的分公司分別于2016年8月23日和2020年9月27日向國家藥品監(jiān)督管理局提交非奈利酮薄膜包衣片治療DKD新藥進(jìn)口注冊證及增加擴(kuò)大心力衰竭適應(yīng)證的進(jìn)口注冊證申請，均已獲準(zhǔn)新藥臨床驗(yàn)證試驗(yàn)批件，并已在國家藥品監(jiān)督管理局屬下的“藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺” 公示開展臨床試驗(yàn)研究。登記號CTR20160416是一項(xiàng)非奈利酮薄膜包衣片Ⅰ期臨床藥動(dòng)學(xué)研究，納入中國受試者24例，試驗(yàn)已完成。登記號CTR20160414和登記號CTR20160415是2項(xiàng)跨國多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證非奈利酮薄膜包衣片對DKD的安全性和有效性，分別納入國際受試者7437例和5734例，其中中國受試者分別為740例和372 例。這2項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。登記號CTR20201880是一項(xiàng)跨國多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)，擴(kuò)大非奈利酮薄膜包衣片適應(yīng)證，驗(yàn)證NYHA 級Ⅱ～Ⅳ級心力衰竭受試者的安全性和有效性，計(jì)劃納入國際受試者5500例，中國受試者350例，此項(xiàng)臨床試驗(yàn)病例正在招募中。