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    緩釋微球仿制藥一致性評價過程中質(zhì)量管理策略*

    2022-03-03 13:20:48魏穎尹湉張宇唐星
    醫(yī)藥導(dǎo)報 2022年3期
    關(guān)鍵詞:拉曼藥量微球

    魏穎,尹湉,張宇,唐星

    (沈陽藥科大學(xué)1.藥學(xué)院;2.功能食品與葡萄酒學(xué)院,沈陽 110016)

    藥學(xué)中的微球制劑被定義為藥物分散或被吸附在高分子聚合物基質(zhì)中,從而形成粒徑1~250 μm的微小球狀實(shí)體。微球給藥后藥物隨基質(zhì)降解而緩慢釋放,減小藥物不良反應(yīng),有效提高生物利用度,降低給藥頻率,這對患者十分有利[1]。近年來,由于緩釋微球具有巨大的工業(yè)價值和廣闊的應(yīng)用前景,使其成為藥劑學(xué)研究熱點(diǎn)之一,被各大國際醫(yī)藥巨頭所重視[2]。目前,經(jīng)過美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市的微球制劑有10余種,見表1。

    表1 FDA批準(zhǔn)上市的微球制劑

    但到目前為止,我國市場上可供選擇的幾種微球產(chǎn)品,幾乎都是國外進(jìn)口產(chǎn)品,亮丙瑞林微球作為唯一國內(nèi)生產(chǎn)的微球產(chǎn)品,北京博恩特藥業(yè)有限公司在2009年首先獲批上市,同年麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司同種微球產(chǎn)品也緊隨其后上市,此后再無國產(chǎn)微球獲批。緩釋微球仿制藥具有價格較低的優(yōu)勢,如果我國能擁有更多國產(chǎn)化緩釋微球仿制藥,將提升整體醫(yī)療服務(wù)水平,產(chǎn)生可觀的經(jīng)濟(jì)效益與巨大的社會效益。為保證國產(chǎn)緩釋微球仿制藥質(zhì)量可靠,療效一致,一致性評價是必經(jīng)環(huán)節(jié)。

    1 仿制藥一致性評價及質(zhì)量管理

    仿制藥一致性評價不但在我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展歷史中具有重大意義,并且能促進(jìn)我國制藥產(chǎn)業(yè)整體升級。

    首先,能科學(xué)合理地淘汰重復(fù)率高、質(zhì)量低下的仿制藥,提高市場集中度,促進(jìn)醫(yī)藥市場良性競爭[3]。其次,帶領(lǐng)我國仿制藥企業(yè)與國際市場接軌,促進(jìn)我國從仿制藥大國邁向仿制藥強(qiáng)國[4-5]。但在整個仿制藥一致性評價中,一個很可能被忽略的地方是生產(chǎn)質(zhì)量管理體系。一致性并不是要求仿制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理過程與參比制劑完全一致,而是通過嚴(yán)格監(jiān)控仿制藥生產(chǎn)過程來確保批內(nèi)及批間制劑與參比制劑一致性。一個成熟的工藝參數(shù)的控制對于確保質(zhì)量穩(wěn)定性和一致性而言尤為重要。因此,形成完整的產(chǎn)業(yè)鏈后,為了連續(xù)穩(wěn)定地保證每批仿制藥都能符合標(biāo)準(zhǔn),國家應(yīng)該建立標(biāo)準(zhǔn)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(good manufacturing practice,GMP)體系,嚴(yán)格把控仿制藥研發(fā)以及生產(chǎn)過程。由此可見,指導(dǎo)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評估的相關(guān)文件的編撰與發(fā)布也勢在必行。對于企業(yè)而言,不僅研發(fā)、分析和檢測能力必不可少,并且要始終堅持貫徹“質(zhì)量管理”理念[6]。

    2 微球制劑關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)

    緩釋微球是一種新型儲庫型藥物制劑,但其無法掌控的釋藥行為,對質(zhì)量控制而言是個不小的挑戰(zhàn)。長效緩釋微球制劑的質(zhì)量管理應(yīng)把重點(diǎn)放在那些由于生產(chǎn)工藝變動而產(chǎn)生波動的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

    2.1形態(tài) 微球形態(tài)和結(jié)構(gòu)與載藥量和藥物釋放行為密切相關(guān),微球表面粗糙度越高,表面積越大,藥物釋放越快;微球表面微孔越多,孔徑越大,釋放也加快。微球制備方法可能影響微球表面形態(tài),從而間接影響藥物釋放。

    制備微球的常用方法有溶劑揮發(fā)法、相分離法以及噴霧干燥法等。KIM等[7]首先采用傳統(tǒng)乳化溶劑揮發(fā)法制備人生長激素微球,該微球表面多孔。然后利用流化床設(shè)備將分散在去離子水中的微球與乙腈混合,離心后得“無孔”微球。該“無孔”微球釋藥速度明顯減慢,24 h累積釋放量僅(6.2±1.1)%,可以釋放超過1個月;而未經(jīng)過處理的“多孔”微球24 h累積釋放量達(dá)到(85.6±1.0)%。

    干燥作為微球制備工藝中的關(guān)鍵步驟,常用的方法為減壓干燥和冷凍干燥。不同干燥方法會對微球釋放量有一定影響。KIM等[8]考察了不同干燥方法對微球釋放的影響。結(jié)果表明,經(jīng)減壓干燥和冷凍干燥制備的微球體外突釋率分別為25%和67%。原因可能是冷凍時微球中水分固化成結(jié)晶態(tài)的冰,體積增大,使微球內(nèi)部形成更大孔道,促進(jìn)藥物快速釋放。綜上所述,微球制備方法和過程會改變微球形態(tài),進(jìn)一步影響其釋放曲線,可以通過控制制備過程中的關(guān)鍵步驟,來達(dá)到調(diào)整釋放行為的目的。微球常用形態(tài)表征方法及其特點(diǎn)見表2。

    表2 微球常用形態(tài)表征方法及其特點(diǎn)

    2.2粒徑及其分布 粒徑大小及其分布是質(zhì)量控制中非常重要的指標(biāo),因?yàn)樗鼈冊谝欢ǔ潭壬蠒绊懰幬镝尫判袨閇9]。微球粒徑不同,釋藥速度不同。武莉等[10]利用乳化-溶劑揮發(fā)法制備了5種不同粒徑載藥PLGA微球,其球徑分別為150,500 nm,1,5,10和20 μm。體外釋放實(shí)驗(yàn)表明,球徑越小,藥物釋放速度越快。結(jié)果提示,可通過選擇微球的大小來控制藥物釋放快慢。

    2.3有機(jī)溶劑殘留 在制備過程中引入的有機(jī)溶劑可能無法完全去除。這不僅對微球的儲存穩(wěn)定性有一定影響,同時給藥后接受者可能出現(xiàn)不良反應(yīng),因此應(yīng)嚴(yán)格控制微球中有機(jī)溶劑殘留量。

    2.4載藥量/包封率 工藝成熟度的兩項重要指標(biāo)是載藥量和包封率。載藥量=制劑中藥量/制劑總質(zhì)量×100%;包封率=制劑中包封的藥量/制劑中包封與未包封總藥量×100%。二者越高表示被包裹入微球中的藥物含量越多,增加藥物利用率的同時又會延長藥物緩釋時間。

    2.5釋放行為 初期研發(fā)階段,應(yīng)確立適合的體外釋放條件。由于載藥微球釋放周期較長,可以通過加快釋放試驗(yàn)方法來預(yù)測模擬常規(guī)釋放行為[11]。突釋效應(yīng)是緩釋微球研發(fā)的重難點(diǎn)之一,2015年版《中華人民共和國藥典》明確表示,在前0.5 h內(nèi)微球釋放的藥量不得高于40%[12]。目前報道的微球制劑體外釋放度測定方法主要有:①直接釋藥法,是目前最常用的方法[13],包括搖床法、恒溫水浴靜態(tài)法。微球制劑置含有介質(zhì)的容器中保持恒溫封閉,一定時間取樣并補(bǔ)充新鮮介質(zhì);②流通池法,系統(tǒng)由恒流泵、溫控流通池、存儲瓶、過濾系統(tǒng)、取樣系統(tǒng)和樣品收集系統(tǒng)組成,此法已被《美國藥典》收載,被廣泛應(yīng)用于緩釋制劑的研發(fā)[14-15];③透析膜擴(kuò)散法,該法是指將微球放入透析管,并將其放入介質(zhì)中測定。測定微球體外釋放度的主要方法及其優(yōu)缺點(diǎn)見表3。

    表3 微球制劑體外釋放度實(shí)驗(yàn)方法比較

    2.6細(xì)菌內(nèi)毒素測定和無菌檢查 微球產(chǎn)品的內(nèi)部以及外部都要進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素測定和無菌檢查。產(chǎn)品罐裝時可能感染微生物,因此需要檢測外部。同時由于微球粒徑很大,能包藏住真菌和細(xì)菌,因此也必須檢驗(yàn)內(nèi)部。

    3 藥物分布

    以上是微球質(zhì)量管理中的幾個關(guān)鍵屬性,因此仿制藥均應(yīng)與參比制劑保持一致性。但通常對于緩釋微球來講,釋放是一大重難點(diǎn),應(yīng)為重點(diǎn)控制的質(zhì)量屬性。由于緩釋微球釋放時間普遍為數(shù)周甚至數(shù)月,釋放周期過長,影響釋放因素過多,故體外釋放數(shù)據(jù)并不完全可信。YANG等[16]制備了含有牛血清白蛋白(bovine serum albumin,BSA)的聚己內(nèi)酯(polycaprolactone,PCL)/PLGA微球,研究改變制備參數(shù)對其形貌、藥物分布和釋放動力學(xué)的影響,并研究這些因素之間的關(guān)系。ROY等[17]報道,藥物釋放與微球的大小成反比。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,當(dāng)外水相的聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)濃度較低時,所制備的較大微球反而具有更快的BSA釋放速度。分析認(rèn)為,這種現(xiàn)象可能因?yàn)檩^高的PVA濃度能夠更好地穩(wěn)定乳狀液,阻礙了BSA與環(huán)境的傳質(zhì),因此藥物在微球內(nèi)部分布更均勻,從而影響了藥物的釋放,這充分說明微球的藥物分布顯著影響藥物的釋放特性,因此關(guān)于制劑中藥物空間分布分析的表征至關(guān)重要。

    藥物空間分布的表征,一般使用掃描電子顯微鏡和光學(xué)顯微鏡觀察表面和截面形貌,但它們?nèi)狈Ω敿?xì)的結(jié)構(gòu)和化學(xué)信息。共聚焦顯微鏡拉曼技術(shù)則具有微米級別的分辨率,它將拉曼光譜儀與光學(xué)顯微鏡結(jié)合在一起,不僅可以在平面XY軸方向進(jìn)行成像,顯示成分分布情況,還能夠分析樣品表面以下的結(jié)構(gòu)特征,即Z軸方向[18]。所以可以利用共聚焦顯微鏡拉曼技術(shù)進(jìn)行高級表征,直接獲得微球中包含的聚合物、藥物更精確的物質(zhì)鑒定及其空間分布[19]。據(jù)報道該技術(shù)還可分析多種制劑樣品:固體分散體[20-23]、藥物洗脫涂層[24-26]、聚合物微粒[27-29]和片劑[30-32]等。共聚焦顯微鏡拉曼技術(shù)不僅可以直接提供更詳細(xì)的結(jié)構(gòu)和化學(xué)信息,從而補(bǔ)充微球的表征,且具有一定的通用性,在藥物釋放測試期間的特定時間間隔之后對微球進(jìn)行分析,有助于進(jìn)一步進(jìn)行藥物釋放曲線研究,從而更好建立體內(nèi)外相關(guān)性[33]。

    PU等[18]通過乳化-溶劑揮發(fā)法制備黃體酮(progesterone,PRG)微球,利用共聚焦顯微鏡拉曼技術(shù)以Z軸為掃描方向,掃描不同位置藥物在微球內(nèi)部分布情況。越接近微球表面的位置,黃體酮的分布越密集,該部分藥物是造成微球初期突釋的主要原因,表面藥物釋放后,會進(jìn)入相對平緩的釋放階段,隨著PLGA溶蝕降解,微球內(nèi)部藥物也會隨之釋放出來。然而,由于微球表面黃體酮只占總藥物含量的一小部分,微球內(nèi)似乎存在更多藥物。因此,盡管有顯著突釋,但大部分藥物分布在微球內(nèi),不容易釋放。PRG-PLGA微球制劑的空間分布結(jié)果和體外釋放研究相互印證。利用共聚焦顯微鏡拉曼技術(shù)對黃體酮微球進(jìn)行研究,直觀地反映了藥物在PLGA微球內(nèi)的分布狀況,證明微球爆發(fā)釋放可歸因于存在于微球表面的藥物快速擴(kuò)散,因此研究藥物在微球內(nèi)的分布對研究釋放至關(guān)重要。

    實(shí)際上,共聚焦拉曼顯微鏡不僅可以觀察到藥物分布位置,還可觀察到藥物存在的形式。CAI等[34]通過復(fù)乳法制備PLGA微球,以了解聚合物性質(zhì)、形態(tài)、藥物分布和釋放行為等方面的協(xié)同作用和綜合效應(yīng)。為研究載藥量和藥物分布的綜合作用針對結(jié)構(gòu)相似的微球的釋放過程,制備了不同理論載藥量的微球,并研究了其各自釋藥行為。在低載藥量(1%)時,共聚焦拉曼顯微鏡顯示異硫氰酸熒光素(fluorescein isothiocyanate,F(xiàn)ITC)-葡聚糖以<0.5 mm的小藥鏈均勻分布在微球中,而在較高載藥量(10%)時,F(xiàn)ITC-葡聚糖以>1 mm藥鏈分布。研究發(fā)現(xiàn),低載藥量下,氟康唑以無定形狀態(tài)或以分子分散體形式摻入微球基質(zhì),但在高載藥量下,部分藥物以結(jié)晶形式存在,所以在共聚焦拉曼顯微鏡下,藥物鏈也有所不同。藥物存在狀態(tài)對初始釋放的影響較小,對釋藥速率影響較大。在小藥鏈(理論載藥量為1%)時,1 d釋放5%,7 d釋放12%,30 d釋放45%,在大藥鏈(理論載藥量為10%)時,1 d釋放12%,7 d釋放30%,30 d釋放70%。該文獻(xiàn)說明載藥量的不同影響了藥物在制劑中的形式,從而影響藥物釋放曲線。由此看來,共聚焦顯微鏡拉曼技術(shù)不但可以觀察到藥物分布,還可以觀察到藥物在微球中的存在形式,這有助于進(jìn)一步理解藥物釋放曲線。

    4 結(jié)論

    針對緩釋微球仿制產(chǎn)品的研發(fā),應(yīng)注意下列問題:①對微球制備過程中需要的輔料進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制,原則上處方及生產(chǎn)工藝應(yīng)與參比制劑保持一致;②結(jié)合制劑特點(diǎn),考察的關(guān)鍵質(zhì)量屬性可能包括但不限于以下內(nèi)容:載藥量、粒徑、藥物釋放、相關(guān)物質(zhì)、有機(jī)溶劑殘留、細(xì)菌及內(nèi)毒素等。除此之外,根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)說明,藥物在微球內(nèi)部或表面的定位會影響擴(kuò)散路徑的長度和釋放曲線。并且在微球中特定位置的藥物分布會導(dǎo)致微球內(nèi)部分或全部藥物結(jié)晶,也影響藥物從微粒的釋放,因此合理有效的藥物空間分布及存在形式限度范圍的建造對于藥物釋放度控制而言是一個重要的補(bǔ)充??梢岳美@微鏡將光譜學(xué)與測繪和成像技術(shù)相結(jié)合,獲得被研究樣品的空間信息,進(jìn)而觀察樣品在空間維度上的詳細(xì)化學(xué)分布以及存在形式。然后根據(jù)微球粒徑大小,將其沿 Z 軸方向劃分為幾個不同深度的區(qū)域,分析各區(qū)域內(nèi)藥物含量,與參比制劑進(jìn)行比較,如果均在允許限度范圍內(nèi),則視為符合一致性評價。綜上所述,建議將藥物空間分布及存在形式也列為仿制緩釋微球制劑質(zhì)量控制的技術(shù)要求之一,從而加強(qiáng)仿制藥一致性評價過程的質(zhì)量管理。力求為今后緩釋微球仿制藥的相關(guān)法律法規(guī)、審評監(jiān)管工具、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)及方法的制定與完善提供依據(jù)和參考。

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