乳腺癌組織中Cx43表達(dá)水平及其臨床意義的Meta分析

周霖，張鈺萍，何麗，尤倩，彭飛，吳意

（1.湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410005；2.湖南省郴州市中醫(yī)醫(yī)院 檢驗(yàn)科，湖南 郴州 423000；3.湖南師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410013）

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)乳腺癌（breast cancer,BC）發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，居于女性惡性腫瘤之首，發(fā)病率最高的是經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的沿海城市[1-2]。近幾年有學(xué)者研究稱細(xì)胞縫隙連接蛋白43（connexin 43,Cx43）在人類多種腫瘤的產(chǎn)生、生長(zhǎng)及預(yù)后中發(fā)揮不可缺少的作用[4]。國(guó)內(nèi)外都有相關(guān)研究報(bào)道Cx43表達(dá)和乳腺癌的臨床病理特征存在著某種關(guān)聯(lián)，但得到的結(jié)論卻不全然相同[5-8]。本研究通過Meta分析為乳腺癌的防治奠定循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從而探索開辟出一條新的道路。

1　資料與方法

1.1　文獻(xiàn)檢索策略

檢 索 PubMed、Embase、Web of Science、 循 證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)公開發(fā)表的文章，截止時(shí)間為2017年4月，加以文獻(xiàn)追溯、手工檢索等方法查找Cx43表達(dá)與乳腺癌相關(guān)的文獻(xiàn)，檢索語(yǔ)種限定為中文和英文，中文檢索關(guān)鍵詞為乳腺癌和縫隙連接蛋白43，英文檢索關(guān)鍵詞為breast cancer、BC、breast carcinoma、mammary cancer、connexin43及Cx43。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為人類的對(duì)照研究；②在國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表，提供原始數(shù)據(jù)的Cx43表達(dá)與乳腺癌病理特征關(guān)系相關(guān)的對(duì)照研究分析；③所有患者有完整的臨床病理資料；④Cx43檢測(cè)方法為免疫組織化學(xué)染色法，且評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)一致等；⑤各參考文獻(xiàn)研究方法及研究問題相似。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?zèng)]有提供原始數(shù)據(jù)的綜述；②未設(shè)立對(duì)照組；③Cx43檢測(cè)方法為非免疫組織化學(xué)染色法及陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)不一致者；④反復(fù)發(fā)表、資料相近及質(zhì)量較粗糙等沒法使用的文件資料；⑤未提及臨床病理因素，也無(wú)預(yù)后結(jié)果，如整體生存率、5年存活率等。

1.2　質(zhì)量評(píng)價(jià)

參照紐卡斯?fàn)栦滋A量表（newcastle-ottawa scale,NOS）設(shè)立質(zhì)量評(píng)價(jià)體系，對(duì)歸入研究進(jìn)行質(zhì)量衡量。衡量?jī)?nèi)容主要包括以下3個(gè)基點(diǎn)：病例選擇性、基線可比性及暴露原因，共8個(gè)條目，每個(gè)條目給分點(diǎn)為1～2分，每篇研究評(píng)價(jià)得分為0～9分。如果總分≥6分，則認(rèn)為研究文獻(xiàn)內(nèi)容較好，若總分＜6分，則該文獻(xiàn)不歸入研究。見表1。

1.3　文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

根據(jù)檢索策略進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，先通過閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行文獻(xiàn)初篩，然后閱讀全文，依照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。最后有14篇文獻(xiàn)被納入，其中一共有1 039例研究樣本量，應(yīng)抽取的關(guān)鍵點(diǎn)主要包含：編號(hào)、文題、第一作者姓名、出版時(shí)間、所在地、檢測(cè)樣本總數(shù)、研究方法、乳腺癌及其TNM分期、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及Cx43表達(dá)相關(guān)預(yù)后指標(biāo)（如5年存活率和整體生存率等）。納入文獻(xiàn)免疫組織化學(xué)陽(yáng)性依據(jù)：細(xì)胞染色≥10%的標(biāo)本為陽(yáng)性者。

1.4　文獻(xiàn)篩選結(jié)果

應(yīng)用上述文獻(xiàn)檢索方法，共計(jì)檢索到90篇文獻(xiàn)。通過閱讀標(biāo)題及摘要排除掉50篇（包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)、非乳腺癌研究、非生物分子類研究、綜述文獻(xiàn)及重復(fù)性文獻(xiàn)等），再對(duì)剩下的文獻(xiàn)通過全文分析，刪除掉12篇文獻(xiàn)，對(duì)二次納入的28篇文獻(xiàn)進(jìn)行仔細(xì)閱讀，排除掉Cx43分子研究法和免疫組織化學(xué)法對(duì)陽(yáng)性結(jié)果評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)不一致的文獻(xiàn)14篇，最終納入研究的文獻(xiàn)為14篇，其中＞10篇文獻(xiàn)以亞洲人種為主[13-15，19]。見表2。

1.5　納入研究的特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

最終納入的14篇文文獻(xiàn)均以免疫組織化學(xué)法作為Cx43的研究方法，此外，每篇納入的文獻(xiàn)的NOS評(píng)分≥7分，說明納入的文獻(xiàn)質(zhì)量均較高。見表3。

表1　NOS質(zhì)量評(píng)價(jià)表

表2　納入文獻(xiàn)特征

1.6　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用Review Manager 5.3統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)算出相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)優(yōu)勢(shì)比（odds ratio,OR），95%置信區(qū)間（confidential interval,CI）成為效應(yīng)量顯示成果。臨床異質(zhì)性：按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分量表篩除掉低質(zhì)量文獻(xiàn)，減少臨床異質(zhì)性。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性：首先對(duì)納入的原始文獻(xiàn)進(jìn)行Q檢驗(yàn)，I2檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估納入研究間的異質(zhì)性，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P值，I2值）選擇固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型求得效應(yīng)合并值。若P＞0.05，I2＜50%，能夠作為多個(gè)單獨(dú)研究間不存在異質(zhì)性，則選用固定效應(yīng)模型來(lái)分析。若P＜0.05，I2＞50%，闡明了多個(gè)研究之間擁有異質(zhì)性，需從研究對(duì)象特點(diǎn)，預(yù)防手段的變化情況等角度分析異質(zhì)性存在的緣由，必要時(shí)需采用敏感性分析或亞組分析等異質(zhì)性處理方案詮釋，經(jīng)處理后如果沒有異質(zhì)性，再擬用固定效應(yīng)模型。若是未挖掘出異質(zhì)性源頭，就擬用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果通過分析發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來(lái)源，需要對(duì)納入排除標(biāo)準(zhǔn)及文獻(xiàn)質(zhì)量再次做出評(píng)估，并進(jìn)行敏感性分析，隨意剔除單個(gè)文獻(xiàn)，重新進(jìn)行Meta分析，觀測(cè)合并指標(biāo)變化與否來(lái)檢驗(yàn)分析結(jié)果的平穩(wěn)性，若異質(zhì)性顯著存在，則放棄Meta分析，若解決了異質(zhì)性來(lái)源，則擬用相對(duì)應(yīng)的模型進(jìn)行分析。最終分析結(jié)果通過繪制森林圖來(lái)評(píng)價(jià)效應(yīng)量，通過漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚是否存在。

表3　納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2　結(jié)果

2.1　乳腺癌與正常乳腺組織Cx43陽(yáng)性表達(dá)率的比較

9個(gè)原始研究進(jìn)行了Cx43在乳腺癌組織與正常乳腺組織陽(yáng)性表達(dá)率的比較，其中乳腺癌組有632例，正常乳腺組織組有240例[8-9，13-19]。通過異質(zhì)性檢驗(yàn)，提示兩研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性故采用固定效應(yīng)模0.10）]。乳腺癌 Cx43陽(yáng)性表達(dá)率為 40.51%（256/632），正常乳腺組織陽(yáng)性表達(dá)率為92.50%（222/240），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.910，P=0.000），乳腺癌組織中Cx43陽(yáng)性表達(dá)率低于正常乳腺組織。Cx43陽(yáng)性表達(dá)率在乳腺癌組織和乳腺正常組織的比較研究中存在一定的發(fā)表偏倚。見圖1、2。

圖1　乳腺癌與正常乳腺組織Cx43陽(yáng)性表達(dá)率比較森林圖

圖2　乳腺癌與乳腺正常組織Cx43陽(yáng)性表達(dá)比較的漏斗圖

2.2　乳腺癌與乳腺增生組織Cx43陽(yáng)性表達(dá)率比較

4篇文獻(xiàn)歸入探討Cx43在乳腺癌與乳腺增生組織陽(yáng)性表達(dá)率的研究對(duì)比，乳腺癌組被歸入244例，乳腺組織增生組被歸入167例[11，14-15，19]。兩組通過進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義故選用隨機(jī)效應(yīng)模型乳腺癌中Cx43陽(yáng)性表達(dá)率為42.62%（104/244），乳腺增生組織Cx43陽(yáng)性表達(dá)率為87.43%（146/167），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.680，P=0.007），乳腺癌組織Cx43陽(yáng)性表達(dá)率低于乳腺增生組織。漏斗圖基本呈不對(duì)稱分布，展示出Cx43陽(yáng)性表達(dá)率在乳腺癌和乳腺增生組織的比較研究中存在發(fā)表偏倚。見圖3、4。

2.3　乳腺癌組織TNM Ⅲ、Ⅳ期與TNMⅠ、Ⅱ期的Cx43陽(yáng)性表達(dá)率比較

4篇研究納入Cx43在乳腺癌組織TNMⅢ、Ⅳ期與TNMⅠ、Ⅱ期表達(dá)陽(yáng)性表達(dá)率的比較，其中乳腺癌組織TNMⅢ、Ⅳ期91例，乳腺癌組織TNMⅠ、Ⅱ期組有 217 例[11，15，17，19]。通過進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義故選用固定效應(yīng)模型乳腺癌TNMⅢ、Ⅳ期Cx43陽(yáng)性表達(dá)率為25.27%（23/91），TNMⅠ、Ⅱ期Cx43陽(yáng)性表達(dá)率為47.93%（104/217），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.080，P=0.000），Cx43在乳腺癌組織TNMⅢ、Ⅳ期中的陽(yáng)性表達(dá)率低于乳腺癌組織TNMⅠ、Ⅱ期。漏斗圖基本呈對(duì)稱分布，展示出Cx43陽(yáng)性表達(dá)率在乳腺癌不同TNM分期的比較研究中存在較小的發(fā)表偏倚。見圖5、6。

圖3　乳腺癌與乳腺增生組織Cx43陽(yáng)性表達(dá)率比較森林圖

圖4　乳腺癌與乳腺增生組織Cx43陽(yáng)性表達(dá)比較的漏斗圖

圖5　乳腺癌組織TNMⅢ、Ⅳ期與TNMⅠ、Ⅱ期Cx43陽(yáng)性表達(dá)率比較森林圖

圖6　乳腺癌TNMⅢ、Ⅳ期與TNMⅠ、Ⅱ期Cx43陽(yáng)性表達(dá)率比較的漏斗圖

2.4　乳腺癌組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)與Ⅰ、Ⅱ級(jí)的Cx43陽(yáng)性表達(dá)率比較

乳腺癌組織學(xué)分級(jí)主要從腺管多少、細(xì)胞核異質(zhì)性及核分裂情況3個(gè)方面評(píng)價(jià)。一直以來(lái)，乳腺癌分化程度和其預(yù)后情況備受醫(yī)學(xué)界關(guān)注。乳腺癌惡性程度與組織學(xué)分級(jí)成正比，與分化程度呈反比?？偣灿?篇文獻(xiàn)被歸入Cx43在乳腺癌組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)與Ⅰ、Ⅱ級(jí)中陽(yáng)性表達(dá)率的對(duì)比研究，其中乳腺癌組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)標(biāo)本有267例，乳腺癌組織學(xué)分級(jí)Ⅰ、Ⅱ級(jí)標(biāo)本有356例[11，15，17-19，20，24]。通過進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義故選用隨機(jī)效應(yīng)模型Cx43 在乳腺癌組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)中的陽(yáng)性表達(dá)率為35.58%（95/267），在乳腺癌組織學(xué)分級(jí)Ⅰ、Ⅱ級(jí)中的陽(yáng)性表達(dá)率為49.10%（174/356），兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.750，P=0.006），Cx43在乳腺癌組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)中的陽(yáng)性表達(dá)率低于組織學(xué)分級(jí)Ⅰ、Ⅱ級(jí)。漏斗圖基本呈不對(duì)稱分布，展示出Cx43陽(yáng)性表達(dá)率在乳腺癌組不同組織學(xué)分級(jí)的比較研究中存在一定的發(fā)表偏倚。見圖7、8。

圖7　乳腺癌組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)與Ⅰ、Ⅱ級(jí)Cx43陽(yáng)性表達(dá)率比較森林圖

圖8　乳腺癌組織學(xué)Ⅲ級(jí)與Ⅰ、Ⅱ級(jí)Cx43陽(yáng)性表達(dá)率比較的漏斗圖

2.5　乳腺癌組織中有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Cx43陽(yáng)性表達(dá)率比較

8篇文獻(xiàn)納入研究比較Cx43在乳腺癌組織中有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽(yáng)性表達(dá)率，其中乳腺癌組織有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組有351例，乳腺癌組織無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組有311例[10-11，14-15，17，19-20，24]。通過進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義故選用隨機(jī)效應(yīng)模型Cx43在乳腺癌組織有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中陽(yáng)性表達(dá)率為44.73%（157/351），在乳腺癌組織無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中陽(yáng)性表達(dá)率為46.30%（144/311），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），Cx43在乳腺癌組織有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的陽(yáng)性表達(dá)率沒有意義。漏斗圖呈不對(duì)稱分布，展示出Cx43陽(yáng)性表達(dá)率在乳腺癌組織中有沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比較研究中存在某個(gè)范圍上的發(fā)表偏倚，或許會(huì)造成對(duì)局部試驗(yàn)成果的準(zhǔn)確性及穩(wěn)定性產(chǎn)生某種程度上的影響。見圖9、10。

圖9　乳腺癌組織中有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Cx43陽(yáng)性表達(dá)率比較森林圖

圖10　乳腺癌中有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Cx43陽(yáng)性表達(dá)率比較的漏斗圖

3　討論

腫瘤的生長(zhǎng)由多因素多環(huán)節(jié)參與，是一個(gè)漫長(zhǎng)的的變化過程，由癌基因和抑癌基因調(diào)控著的細(xì)胞增殖與凋亡相互作用的成果，它們之間的動(dòng)態(tài)平衡保持著人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)和人體構(gòu)造組分的正常生長(zhǎng)、發(fā)育。一般來(lái)講，在正常情況下，乳腺組織中的細(xì)胞生長(zhǎng)增殖與細(xì)胞凋亡（即細(xì)胞程序化死亡）在有條不紊、相應(yīng)均衡地發(fā)展，進(jìn)而維持乳腺組織正常孕育、發(fā)育及分化，保持腺體正常的形態(tài)和功能[25]。當(dāng)在外因與內(nèi)因相互作用下機(jī)體失衡便會(huì)引起腫瘤的發(fā)生。就現(xiàn)在而言，女性惡性腫瘤的頭號(hào)殺手變成了乳腺癌，是脅迫女性生命健康的重要疾病之一，到現(xiàn)在為止，乳腺癌發(fā)病率仍呈現(xiàn)出增高的走勢(shì)，大概占全部癌癥的15%[26]。

每一個(gè)機(jī)體和組織都存在著不一樣的連接蛋白亞型，可以演變成具備差別功能的連接子。連接子的重要組分是間隙連接蛋白，它的六聚體能夠構(gòu)成1個(gè)連接子[27]。2個(gè)連接子演化成1個(gè)間隙鏈接（細(xì)胞間通道），通過介入細(xì)胞間物質(zhì)交換的代謝偶聯(lián)和電信號(hào)傳導(dǎo)的電偶聯(lián)，能夠讓細(xì)胞間發(fā)生物質(zhì)、能量及信息互換，并管控著細(xì)胞的新陳代謝、細(xì)胞的增殖、分化和內(nèi)環(huán)境的安穩(wěn)秩序等生理歷程[28]。腫瘤表型和聯(lián)接通道蛋白表達(dá)減少及細(xì)胞間隙聯(lián)通受損有很大關(guān)聯(lián)[29]。有研究者提出，Cx43在肝癌、肺癌及前列腺癌中均減少，在人類乳腺上皮細(xì)胞及乳腺癌組織中也都有產(chǎn)生，并在上皮細(xì)胞分化，癌變歷程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[30]。Cx43可通過開啟子甲基化、C末端氨酸殘基磷酸化等渠道產(chǎn)生下調(diào)來(lái)抑制乳腺腫瘤細(xì)胞的增殖、弱化腫瘤的侵襲力，且有不少研究表明Cx43表達(dá)與一些預(yù)后因子如腫塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及組織學(xué)分級(jí)等臨床病理特征相關(guān)[23，30]。但所得的結(jié)論都頗有爭(zhēng)議，該分子的發(fā)現(xiàn)及研究?jī)r(jià)值為越來(lái)越多的研究者所探討，有望能夠?yàn)槿橄侔┑闹委熂邦A(yù)后提供可靠指標(biāo)，為乳腺癌患者帶來(lái)福音。但是目前，國(guó)內(nèi)外仍沒有相關(guān)文獻(xiàn)研究報(bào)道Cx43能否成為乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立因素來(lái)評(píng)價(jià)乳腺癌患者的病情。因此本文決定收集整理大批量文獻(xiàn)資料，用于數(shù)據(jù)整合匯總，采用Meta分析定量統(tǒng)計(jì)，為Cx43分子對(duì)乳腺癌發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有無(wú)重大的研討意義提供循證醫(yī)學(xué)根據(jù)。

從現(xiàn)有的許多研究可見，乳腺癌組織中Cx43表達(dá)程度可能與Cx43檢測(cè)方法有關(guān)，但大量數(shù)據(jù)研究結(jié)果都顯示Cx43在乳腺癌組織中低表達(dá)。在乳腺癌產(chǎn)生生長(zhǎng)的所有過程中都串聯(lián)著Cx43低表達(dá)或不表達(dá)，卻在正常乳腺組織和乳腺增生組織中高表達(dá)，與本文Meta分析結(jié)果相符[31]。在乳腺癌組織中，Cx43表達(dá)減弱或缺失，機(jī)體對(duì)細(xì)胞的監(jiān)管和管控能力就會(huì)削弱，使得細(xì)胞間通信交流異常，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞過度克隆增殖。Cx43產(chǎn)生減少只是表達(dá)梯度的降低，并不是遺傳因子的畸變或缺失，在正常乳腺組織和乳腺良性增生組織中Cx43高表達(dá)，有利于細(xì)胞間通信鏈接的拼裝，鞏固細(xì)胞之間的信號(hào)交換，使得細(xì)胞間的生長(zhǎng)彼此被抑止，從而維持細(xì)胞的正常形態(tài)和功能[31]。此外，有很多研究涉及到Cx43表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移情況、腫塊大小、腫瘤分期、組織學(xué)分級(jí)及病理分期等很多預(yù)后因子的干系，希望通過這些探索研究確定Cx43能否成為乳腺癌有意義的預(yù)后因子。張光謀、張立英及高一菁等在研究中均表明乳腺癌組織中Cx43表達(dá)與TNM分期密切相關(guān)，TNMⅢ、Ⅳ期表達(dá)陽(yáng)性率低于TNMⅠ、Ⅱ期[11，14-15，17]。TNM一般來(lái)講腫瘤分期與腫瘤進(jìn)展情況、惡劣程度成正相關(guān)，初期腫瘤比后期腫瘤預(yù)后效果相對(duì)要好。本文Meta分析結(jié)果顯示，Cx43在乳腺癌不同TNM分期中表達(dá)有差異，說明Cx43表達(dá)下調(diào)表現(xiàn)在乳腺細(xì)胞癌變的全過程，Cx43表達(dá)水平越低可能提示乳腺腫瘤惡性程度越高。在具有相同臨床分期的乳腺癌中，組織學(xué)分級(jí)越高，患者的5年存活率越低，Cx43在乳腺癌不同組織學(xué)分級(jí)中的表達(dá)可能衍變?yōu)?個(gè)險(xiǎn)要成分，但各項(xiàng)研究結(jié)果卻不盡相同。ZHOU、張光謀及高一菁等[11，14-15，18，20]研究發(fā)現(xiàn) Cx43表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)密切相關(guān)，隨著乳腺癌組織學(xué)分級(jí)增高而不斷減弱。而FU等[24]認(rèn)為Cx43表達(dá)在不同組織學(xué)分級(jí)沒有差別。本文Meta分析研究結(jié)果顯示，Cx43在乳腺癌組織中組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)表達(dá)陽(yáng)性表達(dá)率低于組織學(xué)分級(jí)Ⅰ、Ⅱ級(jí)，提示Cx43在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及細(xì)胞分化中發(fā)揮著重要的作用，腫瘤分化能力越差提示惡性程度越高，Cx43表達(dá)就越低。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是指脫落腫瘤細(xì)胞到達(dá)匯流區(qū)淋巴結(jié)，并以此圍繞成長(zhǎng)出相同癌細(xì)胞的表象形式，它是最為常見的腫瘤轉(zhuǎn)移方式。乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與許多種因素息息相關(guān)，Cx43表達(dá)下調(diào)有沒有提示乳腺癌有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，研究所得結(jié)論尚且存在著差異，KANCZUGAKODA等[10]以為Cx43表達(dá)與乳腺癌有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，甚至在乳腺癌有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織中高表達(dá)，張光謀、張立英及高一菁等[11，14-15，17，20]則以為 Cx43 在乳腺癌有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織中低表達(dá)。而FU、涂永久等研究卻認(rèn)為Cx43表達(dá)與乳腺癌有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)差異。本文Meta分析結(jié)果顯示，Cx43在乳腺癌組織中有沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況下陽(yáng)性表達(dá)率沒有關(guān)系。出現(xiàn)這種結(jié)果差異的原因可能是Cx43檢測(cè)方法雖為免疫組織化學(xué)法，但是所使用的抗體試劑廠家不同，如KANCZUGA-KODA使用的是多克隆山羊Cx43抗體（1∶200稀釋；上海圣克魯斯生物技術(shù)有限公司），高一菁利用的是兔抗人Cx43多克隆抗體（ZA-0444，即用型，北京中杉金橋生物技術(shù)公司）。張光謀研究使用的是SP免疫組織化學(xué)法（生物素檢測(cè)系統(tǒng)），高一菁用的是Elivision免疫組織化學(xué)法（非生物素檢測(cè)系統(tǒng)），均對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響[10-11，14-15]。

本研究的不足之處：納入研究的文獻(xiàn)總體來(lái)說數(shù)量較少，數(shù)據(jù)收集存在一定的局限性，可能會(huì)影響Meta分析結(jié)果的可信度。本文缺少灰色文獻(xiàn)，在分析過程中不可避免的存在各種偏倚，最常見的就是發(fā)表偏倚和語(yǔ)言偏倚。一般地，由于研究結(jié)果的目標(biāo)性太強(qiáng)導(dǎo)致不可能包含全部相干研究，那么，那些預(yù)防操作和結(jié)果顯著懸殊的研究（即陽(yáng)性成績(jī)）就很容易被發(fā)布，而那些陰性結(jié)果的研究通常會(huì)被忽視。當(dāng)存在發(fā)表偏倚時(shí)，需要用漏斗圖檢測(cè)識(shí)別，當(dāng)文獻(xiàn)樣本量少時(shí)，數(shù)據(jù)分散分布在漏斗圖底部，研究精確度低。所以，一般納入研究文獻(xiàn)要求≥10篇，才有研究意義。其次，還存在語(yǔ)言偏倚，本文所檢索文獻(xiàn)沒有除去英文和中文以外的文獻(xiàn)，這也會(huì)對(duì)研究文獻(xiàn)的綜合性和科學(xué)性產(chǎn)生影響。

當(dāng)兩組研究間有著異質(zhì)性時(shí)，可以采用用隨機(jī)效應(yīng)模型處理數(shù)據(jù)，但當(dāng)異質(zhì)性＞75%時(shí)，一般情況下不建議進(jìn)行文獻(xiàn)合并，需要先進(jìn)行亞組分析或者回歸剖析解決異質(zhì)性。再者，Meta分析本身有一些方法學(xué)缺陷都會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響，基于上述幾點(diǎn)原因，本文Meta分析結(jié)果只能作為估測(cè)結(jié)論，尚且有待用大規(guī)模的、前瞻性的研究輔以證實(shí)。故有待于設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的高質(zhì)量研究方案，來(lái)進(jìn)一步落實(shí)Cx43分子表達(dá)與乳腺癌的關(guān)聯(lián)，用更嚴(yán)明的依據(jù)來(lái)闡明乳腺癌防治的分子機(jī)制。

綜上所述，可見Cx43低表達(dá)可以增強(qiáng)乳腺腫瘤的增殖、侵襲能力，降低組織分化能力說明Cx43在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要角色，可以作為乳腺癌治療及預(yù)后的參考指標(biāo)之一，為臨床上乳腺癌治療及預(yù)后評(píng)估提供更多依據(jù)，并具有成為乳腺癌藥物靶點(diǎn)治療的潛能。