托伐普坦治療肝硬化腹水伴低鈉血癥療效與安全性的Meta分析

李春杏 劉樺

中圖分類號 R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）06-0833-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.06.26

摘 要 目的：系統(tǒng)評價托伐普坦治療肝硬化腹水伴低鈉血癥的療效和安全性，為臨床用藥提供參考。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、中國知網(wǎng)（CNKI）以及萬方數(shù)據(jù)庫等，收集托伐普坦聯(lián)合常規(guī)治療方案（試驗組）對比單純常規(guī)方案加或不加安慰劑（對照組）治療肝硬化腹水伴低鈉血癥的隨機對照試驗（RCT），提取相關(guān)資料并按照改良的Jadad 評分量表評價納入研究質(zhì)量，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行Meta 分析。結(jié)果：共納入16項RCT，合計1 271例患者。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗組患者血鈉濃度[MD=6.51，95%CI（4.64，8.39），P<0.001]、24 h尿量[MD=1.36，95%CI（1.01，1.70），P<0.001]、腹水及水腫治療總有效率[RD=0.27，95%CI（0.20，0.35），P<0.001]、體質(zhì)量改善[MD=-1.11，95%CI（-1.31，-0.91），P<0.001]和腹圍改善[MD=-2.13，95%CI （-2.96，-1.31），P<0.001]均顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。兩組患者治療前后及組間比較，血鉀、血壓、心率、總膽紅素、血肌酐和尿素氮水平，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；試驗組患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003）。亞組分析顯示，僅對照組使用傳統(tǒng)利尿藥或兩組均未使用傳統(tǒng)利尿藥時，兩組24 h尿量比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），其余亞組試驗組患者血鈉濃度和24 h尿量均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）。試驗組患者口渴、口干、尿頻和失眠等不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；總不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組稍高，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：托伐普坦治療肝硬化腹水伴低鈉血癥療效較好，可以顯著改善患者血鈉濃度、24 h尿量、腹水及水腫、體質(zhì)量及腹圍，且?guī)缀醪挥绊懷?、心率、血壓和肝腎功能，但應(yīng)注意口渴等不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 托伐普坦；肝硬化腹水；低鈉血癥；有效性；安全性；系統(tǒng)評價

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the efficacy and safety of tolvaptan in the treatment of liver cirrhosis ascites with hyponatremia systematically， in order to provide reference for clinical drug use. METHODS： Retrieved from The Cochrane Library， PubMed， CNKI and Wanfang database， etc.， randomized controlled trials（RCTs） about tolvaptan combined with routine treatment plan （trial group） versus routine treatment plan with or without placebo （control group） in the treatment of liver cirrhosis ascites with hyponatremia were collected. The qualities of included studies were evaluated according to modified Jadad scale after extracting data. Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： A total of 16 RCTs were included， involving 1 271 patients. The results of Meta-analysis showed that serum sodium concentration [MD=6.51， 95%CI（4.64，8.39）， P<0.001]， 24 h urine volume [MD=1.36， 95%CI（1.01， 1.70）， P<0.001]， response rate of ascites and edema [RD=0.27， 95%CI（0.20， 0.35）， P<0.001]， body weight improvement [MD=-1.11， 95%CI（-1.31，-0.91）， P<0.001] and abdomen circumference improvement [MD=-2.13， 95%CI（-2.96，-1.31）， P<0.001] of trial group were significantly superior to those of control group， with statistical significance. There was no statistical significance in the levels of blood potassium， blood pressure， heart rate， TBiL， Scr or BUN between 2 groups before and after treatment （P>0.05）. The level of ALT in trial group was significantly lower than control group， with statistical significance（P=0.003）. Subgroup analysis showed that there was no statistical significance in 24 h urine volume when traditional diuretics were given only in control group or not used in two groups （P>0.05）； the serum sodium concentration and 24 h urine volume of other subgroups were significantly higher than those of control group， with statistical significance （P<0.001）. The incidence of ADR in trial group was higher than control group as dry mouth， thirst， frequent urination， insomnia， with statistical significance （P<0.05）. Total incidence of ADR in trial group was slightly higher than control group， without statistical significance （P>0.05）. CONCLUSIONS： Tolvaptan has good therapeutic efficacy for liver cirrhosis ascites with hyponatremia， can effectively improves serum sodium concentration， 24 h urine volume， ascites and edema， body weight and abdomen circumference， but rarely affects blood potassium， heart rate， blood pressure， liver and renal function. However， ADR as thirst should be paid attention.

KEYWORDS Tolvaptan； Liver cirrhosis ascites； Hypona- tremia； Effectiveness； Safety； Systematic evaluation

低鈉血癥在晚期肝硬化患者中非常常見，住院和門診肝硬化患者中低鈉血癥的發(fā)生率分別為57%和40%[1]。低鈉血癥是終末期肝病評分的獨立預(yù)測因子，同時也是影響肝臟移植預(yù)后的預(yù)測因子，可引發(fā)和加重肝性腦病[2]。晚期肝硬化患者發(fā)生低鈉血癥時通常合并腹水，這一直以來都是臨床上的治療難點。原因在于雖然利尿藥是目前治療肝硬化腹水的主要手段，但利尿藥會降低血液中鈉離子濃度，從而加重低鈉血癥；反過來，若患者受到長時間低鈉血癥的影響，對一般利尿藥的治療敏感性會下降，又可影響腹水的治療；而且，肝硬化低鈉血癥合并嚴重腹水后需停止使用利尿藥，又大大增加了治療難度[3]。

托伐普坦作為一種新型非肽類選擇性血管加壓素V2受體拮抗藥，已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，適用于治療各種疾病引起的高溶性和等溶性低鈉血癥，且是歐洲肝病協(xié)會（EASL）治療肝硬化低鈉血癥的推薦指導用藥[4]。與傳統(tǒng)利尿藥不同，托伐普坦可以升高血漿中鈉離子濃度，幫助多余的水分從尿液排出，增強腎臟處理水的能力[5]，給肝硬化腹水合并低鈉血癥患者帶來新的選擇。

托伐普坦作用機制新穎獨特，但其是否能解決肝硬化腹水合并低鈉血癥的治療難點尚不確定，目前其用于臨床的療效和安全性等也暫無大規(guī)模的臨床研究或循證醫(yī)學證據(jù)支持。為此，本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評價了托伐普坦治療肝硬化腹水伴低鈉血癥的療效與安全性，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照研究（RCT）試驗。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 明確診斷的肝硬化腹水伴低鈉血癥患者，年齡>18周，性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組患者根據(jù)不同疾病種類給予常規(guī)治療加或不加安慰劑；試驗組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用托伐普坦，劑量為7.5～60 mg/d，療程為5～14 d。

1.1.4 結(jié)局指標 ①血鈉濃度，②24 h尿量，③腹水及水腫治療總有效率，④體質(zhì)量改善情況，⑤腹圍改善情況，⑥血鉀濃度，⑦收縮壓（SBP），⑧舒張壓（DBP），⑨心率，⑩丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT），11總膽紅素（TBIL），12血肌酐（Scr），13尿素氮（BUN）。

腹水及水腫療效判定標準[6]——顯效：臨床癥狀明顯減輕，精神好轉(zhuǎn)，腹水消失或基本消失；有效：臨床癥狀有所改善，腹水減少超過50%；無效：臨床癥狀無改善或進一步加重?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.2 排除標準

排除僅有摘要的研究、病例報告、綜述、回顧性研究、非隨機或隨機情況未交待、不設(shè)對照的研究。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫等，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2017年10月。中文檢索詞為“托伐普坦”“肝硬化”“腹水”“低鈉血癥”；英文檢索詞為“Liver cirrhosis” “Cirrhosis”“Hepatic cirrhosis”“Ascites”“Hyponatremia”“Tolvaptan”。

1.4 資料提取與質(zhì)量評價

由兩位研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻，如遇分歧則討論解決或由第三方協(xié)助裁定。按照預(yù)先設(shè)計好的表格提取資料，包括第一作者、發(fā)表時間、研究對象、干預(yù)措施、結(jié)局指標等內(nèi)容。采用改良的Jadad 量表評價研究的質(zhì)量，具體包括隨機序列的產(chǎn)生（2分）、分配隱藏（2分）、盲法（2分）、退出與失訪（1分），每部分按標準劃分為0～2分，總分為7 分；得1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究[7]。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件對納入研究進行異質(zhì)性檢驗。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P>0.10，I 2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進行分析；反之，則采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)局指標為連續(xù)變量者采用均數(shù)差（MD）表示；分類變量采用率差（RD）或比值比（OR）表示；兩者效應(yīng)量均用95%置信區(qū)間（CI）表示。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程與納入研究基本信息

初步檢索得到88 篇文獻，剔除72篇重復的、綜述、病例報告或不符合納入標準的研究，最終納入16篇研究[6，8-22]。其中，中文文獻14篇[6，8-20]，英文文獻2篇[21-22]，合計1 271例患者。文獻篩選流程見圖1。納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果

16項研究均為RCT，Jadad 評分見表1。5項研究[10-13，20]為2分，4項研究[6，8-9，19]為3分，4項研究[14-15，17-18]為4分，1項研究[16]為5分，2項研究[21-22]為7分。9項研究為低質(zhì)量，7項研究為高質(zhì)量。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 血鈉濃度 13項研究[6，8-13，15-17，20-22]報道了血鈉濃度，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P<0.001，I 2=84%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者血鈉濃度顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=6.51，95%CI（4.64，8.39），P<0.001]。

2.3.2 24 h尿量變化 9項研究[6，10-13，16-17，19-20]報道了24 h尿量變化，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P<0.001，I 2=95%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者24 h尿量顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=1.36，95%CI （1.01，1.70），P<0.001]。

2.3.3 腹水及水腫治療總有效率 6項研究[6，8，14，16，18，22]報道了腹水及水腫治療有效率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.80，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者腹水及水腫治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RD=0.27，95%CI（0.20，0.35），P<0.001]。

2.3.4 體質(zhì)量改善情況 6項研究[12，16-17，20-22]報道了體質(zhì)量改善情況，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.69，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者體質(zhì)量改善情況顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.11，95%CI（-1.31， -0.91），P<0.001]。

2.3.5 腹圍改善情況 3項研究[20-22]報道了腹圍改善情況，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.36，I 2=1%），采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者腹圍情況改善顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-2.13，95%CI（-2.96，-1.31），P<0.001]。

2.3.6 其他效應(yīng)指標 對血鉀、SBP、DBP、心率、ALT、TBIL、 Scr和BUN等指標進行Meta分析，結(jié)果見表2。由表2可見，兩組患者治療前后及組間比較，血鉀、血壓、心率、TBIL、 Scr和BUN水平差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；而試驗組ALT水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003）。

2.3.7 亞組分析 如表1所示，患者的常規(guī)治療有保肝、限制液體、補充營養(yǎng)、輸注白蛋白、聯(lián)用或不聯(lián)用利尿藥等；利尿藥的使用主要有呋塞米40～120 mg/d、螺內(nèi)酯40～400 mg/d、氫氯噻嗪25 mg/d，可以單用也可以兩種利尿藥合用。因傳統(tǒng)利尿藥對血鈉濃度、尿量、腹水、體質(zhì)量等指標有一定影響，因此本研究按照利尿藥使用情況分為兩組均使用利尿藥、僅對照組使用利尿藥和兩組均未使用利尿藥3個亞組，分組后分別對患者血鈉濃度和24 h尿量進行Meta分析。結(jié)果表明，合用或不合用傳統(tǒng)利尿藥，試驗組患者血鈉濃度均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者均使用傳統(tǒng)利尿藥時，試驗組患者24 h 尿量顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）；僅對照組使用傳統(tǒng)利尿藥或兩組均未使用傳統(tǒng)利尿藥時，雖試驗組患者24 h尿量高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。又根據(jù)患者基線血鈉濃度將患者分成輕度、中度、重度、低鈉血癥（血鈉濃度分別為131～135、121～130、≤120 mmol/L）3個亞組[11]。結(jié)果顯示，各亞組中試驗組患者血鈉濃度和24 h尿量均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.001），與全組分析一致。亞組分析結(jié)果見表3。

2.3.8 安全性 對托伐普坦的常見不良反應(yīng)——口渴、口干、尿頻、失眠及總不良反應(yīng)等作Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組患者口渴、口干、尿頻和失眠等不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；試驗組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組稍高，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表4。

2.4 發(fā)表偏倚及敏感性分析

以血鈉濃度、24 h尿量、腹水及水腫治療總有效率、體質(zhì)量改善等4個指標繪制倒漏斗圖，進行發(fā)表偏倚分析，詳見圖7。結(jié)果顯示，散點呈一定的偏態(tài)分布，提示本研究可能存在一定的發(fā)表偏倚。逐個排除納入研究，對上述所有指標進行敏感性分析，結(jié)果顯示均較穩(wěn)定。

3 討論

低鈉血癥是肝硬化患者極易出現(xiàn)的并發(fā)癥之一，尤其是伴腹水患者更易并發(fā)低鈉血癥。肝硬化腹水伴低鈉血癥的治療關(guān)鍵在于促進機體內(nèi)潴留過多的水排出，改善低鈉血癥。常規(guī)的治療方式如限制液體攝入、口服或靜脈補鈉、補充白蛋白、使用利尿藥等均不能取得理想的臨床效果，甚至可能加重腹水和低鈉血癥。因此，臨床把注意力轉(zhuǎn)向新型伐普坦（Vaptans）類藥物[23]。托伐普坦作為新型Vaptans類代表藥，為非肽類選擇性精氨酸血管加壓素V2受體拮抗劑。不同于其他利尿藥，其可以促進自由水從腎臟排出，同時升高血漿中鈉離子水平，且對血漿鉀、鎂、鈣等其他離子無明顯影響[24]。本次Meta分析結(jié)果顯示，托伐普坦在提高患者血鈉濃度和24 h尿量，改善腹水及水腫，減輕體質(zhì)量以及腹圍方面具有顯著優(yōu)勢；托伐普坦可以在5～14 d的治療時間內(nèi)提高血鈉濃度，除劉映川等[10]的研究外，其他納入研究的試驗組患者血鈉濃度均恢復到正常范圍，而對照組均未恢復到正常范圍。其強大的利尿作用可改善腹水及水腫，而對血鉀濃度、血壓、心率、TBIL、Scr、BUN水平等無影響，甚至可降低ALT 水平，表明其可能對患者肝功能具有保護作用。

按照是否使用傳統(tǒng)利尿藥進行亞組分析可知，合用或不合用傳統(tǒng)利尿藥，試驗組患者血鈉濃度均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，即托伐普坦對血鈉濃度的作用不受傳統(tǒng)利尿藥影響；兩組患者均使用傳統(tǒng)利尿藥時，24 h 尿量具有明顯統(tǒng)計學差異；僅對照組使用傳統(tǒng)利尿藥或兩組均未使用傳統(tǒng)利尿藥時，雖試驗組患者24 h尿量高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義?？此?4 h尿量增加得益于傳統(tǒng)利尿藥，其實不然。分析原因，其一，對照組使用利尿藥亞組分析時僅納入2篇文獻（劉彩峰等[20]和李長安[6]），納入Meta分析的文獻較少；且此2項研究對照組使用了大劑量強效利尿藥呋塞米80～120 mg/d +螺內(nèi)酯300～400 mg/d。其二，對2組均未使用利尿藥的亞組分析時納入2篇文獻（劉映川等[10]和陳武[13]），2項研究的MD分別為0.30和1.07。劉映川等[10]的研究對合并效應(yīng)結(jié)果影響較大，該研究治療方案對入組患者有限水1 000～1 500 mL/d的規(guī)定，因此即使使用托伐普坦后24 h尿量也僅為1 200 mL，與對照組900 mL差異不明顯。因此，亞組分析不能說明托伐普坦對增加24 h尿量臨床療效不顯著。

按照基礎(chǔ)血鈉濃度分組為輕度、中度以及重度低鈉血癥進行亞組分析，各亞組中試驗組患者的血鈉濃度和24 h尿量均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義，與全組分析一致。

口渴、口干、尿頻和失眠是托伐普坦常見的不良反應(yīng)，本次Meta分析結(jié)果顯示該不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組具有顯著的統(tǒng)計學差異。口干患者托伐普坦劑量為15～60 mg/d，發(fā)生口干可能與其劑量有關(guān)，多數(shù)患者用藥2～3 d后可以耐受。本研究所納入的文獻均未涉及托伐普坦使用過程中可能出現(xiàn)的最嚴重的并發(fā)癥，即由于血鈉濃度提升過快引起的滲透性脫髓鞘綜合征和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷[12]，但臨床仍需注意，使用托伐普坦應(yīng)從小劑量開始，并根據(jù)患者病情調(diào)整用量。

本研究嚴格按照納入標準選擇文獻，Jadad質(zhì)量評分為1～7分，質(zhì)量參差不等，2篇英文RCT的Jadad評分為7分。但本次Meta分析尚存在以下局限性：納入的部分中文文獻在分配隱藏、盲法和病例退出/失訪等方面未予描述，Jadad 總體評分1～3分，可能存在實施偏倚；部分結(jié)局指標數(shù)據(jù)偏少，存在不完整資料偏倚可能；倒漏斗圖顯示可能存在發(fā)表偏倚，但敏感性分析顯示結(jié)果較穩(wěn)定。因此，本研究所得結(jié)論尚需嚴格設(shè)計的、大樣本的雙盲RCT加以驗證。

綜上所述，對肝硬化腹水伴低鈉血癥患者，托伐普坦因其獨特的藥理作用機制可在短期內(nèi)改善患者腹水和水腫，同時提高血漿鈉濃度，促進病情好轉(zhuǎn)；且不影響血鉀濃度、血壓和心率，對肝、腎功能無損傷。但臨床使用時應(yīng)注意口渴和口干等不良反應(yīng)，從小劑量開始用藥，警惕血鈉快速升高。

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（收稿日期：2017-10-16 修回日期：2018-01-30）

（編輯：孫 冰）