原發(fā)性干燥綜合征患者合并肺動(dòng)脈高壓危險(xiǎn)因素分析

李智騰，范觀止，段培青，張榕，肖衛(wèi)國

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，沈陽 110001）

原發(fā)性干燥綜合征 （primary Sjgren’s syndrome，pSS） 是一種以侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺體，具有淋巴細(xì)胞浸潤和特異性自身抗體為特征的彌漫性結(jié)締組織病，發(fā)病率為0.2%～1.4%，尤其好發(fā)于女性[1]。pSS的臨床癥狀主要表現(xiàn)為口干、眼干，但約40%～50%的患者還可有其他的腺體外表現(xiàn)，可累及肺臟、腎臟、甲狀腺及膽道系統(tǒng)等[2]。pSS患者肺臟受累多以間質(zhì)性肺病為主要表現(xiàn)，而以肺血管受累為表現(xiàn)的肺動(dòng)脈高壓 （pulmonary arterial hypertension，PAH） 則是pSS的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[3]，1年及3年生存率分別為73%和66%。因此，及早診治PAH對(duì)pSS患者尤為重要。本研究擬回顧pSS合并與不合并PAH患者的臨床資料并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，旨在探究pSS患者發(fā)生PAH的危險(xiǎn)因素。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年至2016年于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的pSS相關(guān)PAH患者16例 （pSS-PAH組） 以及同時(shí)期所有初治的不合并PAH的pSS患者60例作為對(duì)照 （pSS-non-PAH組） 。其中，pSS-PAH組均為女性，年齡16～74歲，平均（50.13±15.67） 歲；pSS-non-PAH組亦均為女性，年齡26～80歲，平均 （52.90±14.5） 歲。2組年齡及性別無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P= 0.506） 。pSS相關(guān)PAH患者診斷符合2002年美國—?dú)W洲共識(shí)組pSS分類標(biāo)準(zhǔn)或2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)提出的新的分類標(biāo)準(zhǔn)，并排除其他結(jié)締組織病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等繼發(fā)的干燥綜合征。PAH診斷依據(jù)：以心臟彩超觀測到肺動(dòng)脈段增寬，三尖瓣返流，估測肺動(dòng)脈收縮壓 （pulmonary arterial systolic pressure，PASP） > 40 mmHg為標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)排除左向右分流的先天性心臟病、左心瓣膜病、肺栓塞、間質(zhì)性肺病等導(dǎo)致PAH的其他疾病。

1.2 研究方法

收集2組的血常規(guī)、肝腎功、血清離子、心肌酶、凝血功能、免疫球蛋白、甲狀腺功能、自身抗體等實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)及超聲心動(dòng)圖相關(guān)數(shù)據(jù)等臨床資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，對(duì)計(jì)數(shù)資料計(jì)算頻率分布，采用χ2檢驗(yàn)；對(duì)計(jì)量資料計(jì)算平均值和標(biāo)準(zhǔn)差，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn) （符合正態(tài)分布） 或非參數(shù)檢驗(yàn)的Mann-WhitneyU檢驗(yàn) （非正態(tài)分布） ；相關(guān)性分析采用Spearman非參數(shù)相關(guān)分析；對(duì)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異且與PASP呈相關(guān)性的變量應(yīng)用logistic回歸進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的比較 （表1）

pSS-PAH組與pSS-non-PAH組比較，乳酸脫氫酶[ （349.86±253.30） U/L vs （217.44±165.17） U/L]、谷草轉(zhuǎn)氨酶[ （41.50±34.37） U/L vs （24.61±18.68）U/L]、血清尿酸濃度[ （374.20±128.26） μ mol/L vs（292.13±244.64） μ mol/L]、磷離子濃度[ （1.30±0.13）mmol/L vs （1.16±0.18） mmol/L]水平均明顯升高（P< 0.01，P< 0.05，P< 0.05，P< 0.01） ；而甲狀腺激素T3水平[ （3.24±0.90） pmol/L vs （3.97±0.68） pmol/L]、血清鎂離子濃度[ （0.82±0.09） mmol/L vs （0.88±0.07）mmol/L]降低 （P< 0.01，P< 0.05） 。另外，2組患者自身抗體陽性率均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P> 0.05） 。

2.2 2組患者超聲心動(dòng)圖相關(guān)指標(biāo)比較 （表2）

在超聲心動(dòng)圖的各項(xiàng)指標(biāo)中，與pSS-non-PAH組比較，pSS-PAH組右心室內(nèi)徑[ （28.69±9.33） mm vs （18.58±2.10） mm]、肺動(dòng)脈內(nèi)徑[ （28.19±5.09）mm vs （22.0±2.29） mm]水平明顯升高 （P< 0.01，P< 0.01） ；而左心室舒張末期內(nèi)徑[ （40.50±6.70）mm vs （45.07±3.78） mm]、每搏量[ （40.75±6.90）mL vs （51.32±11.57） mL]、左心室收縮末期容積[（21.94±5.90） mL vs （29.51±7.89） mL]、左心室舒張末期容積[ （62.69±11.79） mL vs （80.76±17.93） mL]降低 （P< 0.05，P< 0.01，P< 0.01，P< 0.01） 。pSS-PAH組心包積液的陽性率較pSS-non-PAH組升高 （42.9% vs 5.4%，P= 0.001） 。

2.3 PASP與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析 （圖1）

PASP與T3、血清鎂離子濃度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.343，P= 0.005；r= -0.256，P= 0.026） ，與磷離子濃度、乳酸脫氫酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶呈正相關(guān) （r= 0.239，P= 0.038；r= 0.341，P= 0.004，r= 0.302，P= 0.008） ，PASP與左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期容積、左心室舒張末期容積、每搏量呈負(fù)相關(guān) （r=-0.475，P< 0.01；r= -0.408，P< 0.01；r= -0.427，P<0.01；r= -0.393，P< 0.01） ；PASP與右心室內(nèi)徑、肺動(dòng)脈內(nèi)徑呈正相關(guān) （r= 0.790，P< 0.01；r= 0.722，P<0.01） ；PASP與血尿酸無相關(guān)關(guān)系。

表1 pSS-PAH組與pSS-non-PAH組實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果比較Tab.1 Comparison of laboratory test results between the pSS-PAH and pSS-non-PAH groups

2.4 pSS患者合并PAH的危險(xiǎn)因素分析 （表3）

排除肺動(dòng)脈內(nèi)徑、右心室內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑等與PAH關(guān)系較明確的自變量，以pSS患者是否并發(fā)PAH為因變量 （有=1，無=0） ，以其他與PASP相關(guān)的變量為自變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。參與多因素logistic 回歸分析的自變量有甲狀腺素T3濃度、血清鎂離子濃度、血清磷離子濃度、乳酸脫氫酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶。最后篩選出的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素為甲狀腺素T3濃度降低、血清鎂離子濃度降低、血清磷離子濃度升高。

表2 pSS-PAH組與pSS-non-PAH組超聲心動(dòng)圖結(jié)果比較Tab.2 Comparison of echocardiographic findings between the pSS-PAH and pSS-non-PAH groups

表3 pSS患者并發(fā)PAH的logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of PAH in patients with pSS

3 討論

pSS相關(guān)PAH患者的預(yù)后不佳，積極研究pSS患者合并PAH的危險(xiǎn)因素尤為重要。盡管已有多項(xiàng)結(jié)締組織病相關(guān)PAH的危險(xiǎn)因素研究，但多局限于系統(tǒng)性紅斑狼瘡及系統(tǒng)性硬化癥，對(duì)pSS相關(guān)PAH的研究較少。本研究通過比較pSS-PAH及pSS-non-PAH 2組患者的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果、超聲心動(dòng)圖等指標(biāo)，最后篩選出pSS相關(guān)PAH的危險(xiǎn)因素為甲狀腺激素T3濃度降低、血清鎂離子濃度降低及血清磷離子濃度升高。乳酸脫氫酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、右心室內(nèi)徑、肺動(dòng)脈內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期容積、左心室舒張容積、每搏量等指標(biāo)在pSS-PAH及pSS-non-PAH 2組患者中也存在明顯差異，且與PASP相關(guān)，這是由于PAH可造成右心功能不全，表現(xiàn)為心肌酶學(xué)異常；對(duì)心臟結(jié)構(gòu)而言，肺動(dòng)脈內(nèi)徑增寬、右心室內(nèi)徑增大、左心室舒張末期內(nèi)徑縮小、左心室舒張末期及收縮末期容積縮小等都是PAH導(dǎo)致的結(jié)果，而不是pSS患者并發(fā)PAH的危險(xiǎn)因素。

血清T3水平和鎂離子濃度降低及血清磷離子濃度升高與pSS患者合并PAH的機(jī)制是否相關(guān)？眾所周知，甲狀腺激素作為人體最重要的激素之一，能夠促進(jìn)新陳代謝，增加機(jī)體氧耗量。有研究[4]發(fā)現(xiàn)甲狀腺素能增加血清兒茶酚胺濃度，導(dǎo)致肺血管收縮，血管順應(yīng)性下降，阻力增加；并通過增加前列環(huán)素、一氧化氮等舒血管物質(zhì)的新陳代謝，減少5-羥色胺、內(nèi)皮素1等縮血管物質(zhì)的代謝，直接導(dǎo)致PAH形成。但本研究發(fā)現(xiàn)血清低T3水平與pSS-PAH相關(guān)可能與以下原因有關(guān)：一方面，在心肺血管平滑肌內(nèi)，甲狀腺素發(fā)揮生理作用不依賴于基因組活動(dòng)，即不需要通過核內(nèi)甲狀腺素與甲狀腺素受體結(jié)合啟動(dòng)相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，而是通過激活細(xì)胞膜離子通道及內(nèi)皮型一氧化氮氧合酶，導(dǎo)致血管平滑肌舒張，血管阻力及壓力下降，從而增加心輸出量[5]；另一方面，甲狀腺激素通過旁分泌方式增加鄰近平滑肌細(xì)胞的內(nèi)皮型一氧化氮產(chǎn)物促使血管舒張；因此甲狀腺素減少可能造成心肺血管平滑肌收縮，外周血管阻力增加。BADESCH等[6]指出PAH與甲狀腺功能減退多同時(shí)繼發(fā)于自身免疫性疾病，而且CHU等[7]發(fā)現(xiàn)在PAH患者中，甲狀腺自身抗體陽性率也顯著高于非PAH患者；因此可以猜測兩者或許有共同的自身免疫相關(guān)的病理生理機(jī)制，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。此外，有研究[3]發(fā)現(xiàn)PAH的發(fā)生與生長因子及炎癥趨化因子的過度表達(dá)導(dǎo)致血管損傷明確相關(guān)，同時(shí)體內(nèi)的炎性細(xì)胞因子又可在下丘腦、垂體或其他組織水平影響促甲狀腺激素釋放激素、促甲狀腺激素、甲狀腺素T3和甲狀腺結(jié)合球蛋白的合成，并且降低細(xì)胞核T3受體的結(jié)合能力，從而使血清T3水平降低[8]。因此，筆者推測血清T3水平可能間接反映pSS患者炎癥反應(yīng)程度，進(jìn)而間接提示PAH程度。甲狀腺激素包括T3及T4，有研究[9-10]發(fā)現(xiàn)，T3作為機(jī)體甲狀腺素的生理活性形式，發(fā)揮著一系列生理作用。而機(jī)體產(chǎn)生T4 （85%） 多于T3 （15%） ，通過骨骼肌、肝臟、腎臟等的5’-單脫碘酶1 （D1） 及5’-單脫碘酶2 （D2） 將T4轉(zhuǎn)化為T3。但心肌細(xì)胞缺乏明顯的單脫碘酶活動(dòng)，因此心血管系統(tǒng)主要依賴血清T3水平發(fā)揮作用。

鎂離子作為人體必需的礦物元素，對(duì)維持神經(jīng)、肌肉及心臟應(yīng)激至關(guān)重要。有文獻(xiàn)[11-12]報(bào)道血清鎂缺乏可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞，如白細(xì)胞介素6等；同時(shí)血清鎂離子濃度降低可激活氧化應(yīng)激或使抗氧化防御系統(tǒng)弱化，導(dǎo)致活性氧濃度升高，造成血管內(nèi)皮損傷；YOSHIMURA等[13]發(fā)現(xiàn)鎂離子作為鈣離子的拮抗劑可使血管舒張。因此血清鎂離子濃度降低可能通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等使血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，造成血管重構(gòu)，最終促進(jìn)PAH的形成。

30%～50%的pSS患者可伴有腎小管損害，造成鈣磷代謝障礙，導(dǎo)致體內(nèi)血磷水平升高。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清磷離子濃度升高與pSS合并PAH風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。其原因可能與以下幾方面有關(guān)：機(jī)體在磷離子濃度升高狀態(tài)下，Na-P協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白促使磷離子進(jìn)入細(xì)胞，鈣磷晶體沉積于血管壁造成血管鈣化[14]；在血管鈣化過程中，血管平滑肌細(xì)胞分化或轉(zhuǎn)化為成骨/軟骨細(xì)胞，后者產(chǎn)生胞外膠原基質(zhì)或非膠原蛋白的同時(shí)產(chǎn)生基質(zhì)小泡，而一些富含鈣、磷的外來體就附著于基質(zhì)小泡，加速血管鈣化[15]；血清中過多的磷在血管壁沉積能損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，導(dǎo)致一氧化氮產(chǎn)物減少，血管舒張功能障礙[16-19]；磷離子濃度升高還能損傷內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)亡，通過下調(diào)膜聯(lián)蛋白Ⅱ降低內(nèi)皮細(xì)胞生存力，并通過活化胰島素樣生長因子1受體及過度表達(dá)整合素連接激酶加速血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老。因此，血清磷離子濃度升高可能通過加速血管鈣化，使血管順應(yīng)性下降及損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量與功能，加速血管炎的發(fā)生發(fā)展，促使血管阻力增加，最終導(dǎo)致PAH的形成。

綜上所述，甲狀腺素T3濃度與血清鎂離子濃度降低或血清磷離子濃度升高可能參與pSS患者PAH的發(fā)生發(fā)展，如果pSS合并甲狀腺素T3濃度降低、血清鎂離子濃度降低或血清磷離子濃度升高中的任何一項(xiàng)，則應(yīng)及早檢查心臟超聲或右心導(dǎo)管試驗(yàn)，盡早發(fā)現(xiàn)PAH，及時(shí)治療，以獲得良好的預(yù)后。

[1]DAFNI UG，TZIOUFAS AG，STAIKOS P，et al. Prevalence of Sjgren’s syndrome in a closed rural community [J]. Annal Rheumat Dis，1997，56 （9） ：521-525.

[2]KREIDER M，HIGHLAND K. Pulmonary involvement in Sjgren syndrome.[J]. Semin Respir Crit Care Med，2014，35 （2） ：489-500.DOI：10.1055/s-0034-1371529.

[3]LAUNAY D，HACHULLA E，HATRON PY，et al. Pulmonary arterial hypertension：a rare complication of primary Sjgren syndrome：report of 9 new cases and review of the literature [J]. Medicine，2007，86 （5） ：299-315. DOI：10.1097/MD.0b013e3181579781.

[4]MARVISI M，BALZARINI L，MANCINI C，et al. Thyroid gland and pulmonary hypertension. What’s the link? [J]. Panminerva Med，2013，55 （1） ：93-97.

[5]VARGASURICOECHEA H，SIERRATORRES CH. Thyroid hormones and the heart [J]. Horm Mol Biol Clin Invest，2014，18 （1） ：15-26. DOI：10.1515/hmbci-2013-0059.

[6]BADESCH DB，WYNNE KM，BONVALLET S，et al. Hypothyroidism and primary pulmonary hypertension：an autoimmune pathogenetic link?[ J]. Ann Int Med，1993，119（ 1） ：44-46.

[7]CHU J W，KAO PN，F(xiàn)AUL JL，et al. High prevalence of autoimmune thyroid disease in pulmonary arterial hypertension[ J]. Chest，2002，122（ 5） ：1668-1673.

[8]WAJNER SM，GOEMANN IM，BUENO AL，et al. IL-6 promotes nonthyroidal illness syndrome by blocking thyroxine activation while promoting thyroid hormone inactivation in human cells[ J]. J Clin Invest，2011，121（ 5） ：1834-1845. DOI：10.1172/JCI44678.

[9]KLEIN I，DANZI S. Cardiovascular involvement in general medical conditions thyroid disease and the heart[ J]. Circulation，2007，116（15） ：1725-1735. DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.106.678326.

[10]DAHL P，DANZI S，KLEIN I. Thyrotoxic cardiac disease[ J]. Curr Heart Fail Rep，2008，5（ 3） ：170-176.

[11]MALPUECHBRUGRE C，NOWACKI W，DAVEAU M，et al. Inflammatory response following acute magnesium deficiency in the rat[J]. Biochim Biophys Acta，2000，1501（ 2/3） ：91-98.

[12]WOLF FI，TRAPANI V，SIMONACCI M，et al. Magnesium deficiency and endothelial dysfunction：is oxidative stress involved?[ J].Magnes Res，2008，21（ 21） ：58-64.

[13]YOSHIMURA M，OSHIMA T，MATSUURA H，et al. Extracellular Mg2+inhibit scapacitative Ca2+entry in vascular smooth muscle cells[J]. Circulation，1997，95（ 11） ：2567-2572.

[14]TATSUMOTO N，YAMADA S，TOKUMOTO M，et al. Spironolactone ameliorates arterial medial calcification in uremic rats：the role of mineralocorticoid receptor signaling in vascular calcification[ J]. Am J Physiol Renal Physiol，2015，309（ 11） ：F967-F979. DOI：10.1152/ajprenal.00669.2014.

[15]CHEN NX，MOE SM. Pathophysiology of vascular calcification[ J].Curr Osteoporos Rep，2015，13（ 6） ：372-380. DOI：10.1007/s11914-015-0293-9.

[16]SHUTO E，TAKETANI Y，TANAKA R，et al. Dietary phosphorus acutely impairs endothelial function[ J]. J Am Soc Nephrol，2009，20（7） ：1504-1512. DOI：10.1681/ASN.2008101106.

[17]DIMARCO GS，HAUSBERG M，HILLEBRAND U，et al. Increased inorganic phosphate induces human endothelial cell apoptosis in vitro[ J]. Am J Physiol Renal Physiol，2008，294（ 6） ：F1381-F387.DOI：10.1152/ajprenal.00003.2008.

[18]MARCO G SD，KNIG M，STOCK C，et al. High phosphate directly affects endothelial function by downregulating annexin Ⅱ[J]. Kidney Int，2013，83（ 2） ：213-222. DOI：10.1038/ki.2012.300.

[19]TROYANO N，NOGAL MD，MORA I，et al. Hyperphosphatemia induces cellular senescence in human aorta smooth muscle cells through integrin linked kinase（ ILK） up-regulation[ J]. Mech Ageing Dev，2015，152：43-55. DOI：10.1016/j.mad.2015.10.001.