以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效及其對(duì)血液指標(biāo)的影響

李鑫

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種以骨髓中漿細(xì)胞異常增生并伴有異常球蛋白分泌的B細(xì)胞來源的惡性血液系統(tǒng)腫瘤[1]。有資料顯示，我國MM發(fā)病率約為1/10萬，西方國家發(fā)病率為4/10萬，發(fā)病年齡50～60歲，男性多于女性[2]。近年來，隨著新型靶向治療藥物蛋白酶抑制劑硼替佐米的出現(xiàn)，MM的臨床治療效果得到明顯改善[3]。硼替佐米是二肽硼酸鹽類似物，是一種可逆的蛋白酶體抑制劑。硼替佐米的靶點(diǎn)為蛋白酶體，可抑制糜蛋白酶和胰蛋白酶的活性，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[4]。為此，回顧性分析我院近年來收治的MM患者既往治療的病例資料，旨在觀察以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案治療MM的療效及其對(duì)血液指標(biāo)的影響。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例資料來源于我院2010—2017年收治的MM患者的臨床資料，入組病例均有明確的化療方案(含或不含硼替佐米)；化療前后有詳細(xì)的血液化驗(yàn)結(jié)果(包括血小板、凝血指標(biāo)和纖溶指標(biāo))；化療效果可量化評(píng)價(jià)；剔除不符合上述要求的病例。本研究最終入組MM患者119例，依據(jù)化療方案是否含有硼替佐米分為對(duì)照組61例和觀察組58例。對(duì)照組男32例、女29例；年齡52～71歲，中位年齡61歲；依據(jù)國際分期系統(tǒng)(ISS)分期Ⅰ期21例、Ⅱ期25例、Ⅲ期15例。觀察組男30例、女28例；年齡51～70歲，中位年齡62.3歲；ISS分期Ⅰ期19例、Ⅱ期23例、Ⅲ期16例。兩組患者性別、年齡、分期等基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 化療方案

1.2.1 對(duì)照組 患者采用的化療方案不包括硼替佐米，具體包括VAD和VTD方案。VAD方案：長春地辛1 mg，D1～4，靜脈滴注；表阿霉素15 mg/m2，D1～4，靜脈滴注；地塞米松40 mg，D1～4、9～12、17～20，口服。VTD方案：長春地辛1 mg，D1～4；沙利度胺200 mg，D1～28；地塞米松40 mg，D1～4、9～12、17～20，口服。

1.2.2 觀察組 患者采用的化療方案含有硼替佐米，具體方案包括：PD、PAD和PCD方案。PD方案：硼替佐米1.3 mg/m2，D1、4、8、11，靜脈推注；地塞米松40 mg，D1～4、8～11、15～18，口服。PAD方案：硼替佐米1.3 mg/m2，D1、4、8、11，靜脈推注；表阿霉素15 mg/m2，D1～4，靜脈滴注；地塞米松40 mg，D1～4、8～11、15～18，口服。PCD方案：硼替佐米1.3 mg/m2，D1、4、8、11，靜脈推注；環(huán)磷酰胺400 mg/m2，D1，靜脈滴注；地塞米松40 mg，D1～4、8～11、15～18，口服。兩組均以28 d為1個(gè)化療周期，重復(fù)4～8周期[5-6]。

1.3 療效判定 完全緩解(CR)：血清和尿M蛋白免疫固定電泳均為陰性；軟組織漿細(xì)胞瘤消失；溶骨病變?cè)诜秶驍?shù)量上沒有增加；骨髓漿細(xì)胞＜0.05。部分緩解(PR)：血清M蛋白下降≥50%；24 h尿輕鏈下降＞90%或＜200 mg/24 h；軟組織漿細(xì)胞瘤縮小≥50%；溶骨病變?cè)诜秶驍?shù)量上沒有增加。微小緩解(MR)：血清M蛋白水平下降25%～49%；24 h尿輕鏈下降50%～89%，但＞200 mg/24 h；軟組織漿細(xì)胞瘤縮小25%～49%；溶骨病變?cè)诜秶驍?shù)量上沒有增加。疾病穩(wěn)定(SD)：無進(jìn)行性骨髓瘤相關(guān)性器官或功能損害的證據(jù)以及M蛋白和24 h尿輕鏈分泌水平變化＜25%并持續(xù)＞3個(gè)月。疾病進(jìn)展(PD)：血清M蛋白水平上升大于基線水平的25%和(或)絕對(duì)值增加＞5 g/L；24 h尿輕鏈分泌增加大于基線水平的25%和(或)絕對(duì)值增加200 mg；骨髓漿細(xì)胞比例增加大于基線水平的25%，絕對(duì)值增加10%；原有的溶骨損害或軟組織漿細(xì)胞瘤體積較前增大；出現(xiàn)新的溶骨病變或軟組織漿細(xì)胞瘤；出現(xiàn)其他原因不能解釋的高鈣血癥，校正后的血清鈣＞2.8 mmol/L[7]。

1.4 檢測(cè)方法 本研究僅對(duì)觀察組患者的血液指標(biāo)進(jìn)行觀察，血樣采集時(shí)間點(diǎn)為首次化療前、化療1 d和4 d用藥后。采用比濁法檢測(cè)測(cè)血小板最大凝集率(PAGm)；運(yùn)用全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)血漿凝血時(shí)間(TT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(aPTT)和血漿凝血酶原時(shí)間(PT)；運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)D-二聚體(DD)；運(yùn)用發(fā)色底物法檢測(cè)纖溶酶原活性(PLG)、組織型纖溶酶原激活物活性(t-PA)、纖溶酶原激活抑制物活性(PAI)、α2-抗纖溶酶抑制物活性(α2-PI)[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 20.0軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不同時(shí)間點(diǎn)比較采用方差分析檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 對(duì)照組CR 5例、PR 11例、MR 9例、SD 7例、PD 29例，總有效率為52.5%；觀察組CR 11例、PR 14例、MR 10例、SD 8例、PD 15例，總有效率為74.1%，兩組總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.996，P＜0.05)。

2.2 血液指標(biāo)變化 觀察組患者PAGm隨時(shí)間推移逐漸降低，不同時(shí)間點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；DD隨時(shí)間推移逐漸升高，不同時(shí)間點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；而其他指標(biāo)變化不明顯，不同時(shí)間點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

3 討論

多發(fā)骨髓瘤(MM)是B細(xì)胞淋巴瘤的一種，主要特征為骨髓漿細(xì)胞異常增生，并伴有單克隆免疫球蛋白過度生成[9]。MM雖然為血液科常見的疾病之一，但該病早期常無典型癥狀，常以貧血、高鈣血癥、腎損傷等為首發(fā)癥狀，尤其是對(duì)于老年患者來說，更是容易導(dǎo)致漏診、誤診等[10]。臨床上，MM的主要治療包括干細(xì)胞移植及化療等，由于干細(xì)胞治療治療目前難以得到推廣，因此MM治療仍以化療為主。

硼替佐米是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)難治性骨髓瘤的蛋白酶體抑制劑(PI)。該藥能夠通過穩(wěn)定TκB，有效抑制MM細(xì)胞內(nèi)NF-κB的活性，有效逆轉(zhuǎn)其NF-κB高表達(dá)所導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞的異常增生，從而發(fā)揮抗腫瘤生長作用。此外，硼替佐米還可通過阻斷白細(xì)胞介素、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的合成，影響MM細(xì)胞的黏附，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[11]。有資料顯示，硼替佐米單藥有效率不高，僅為30%左右，然而與激素類或免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)用，有效率可達(dá)60%～90%[12]。

本研究中，我們旨在比較以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案治療MM的療效及其對(duì)血液指標(biāo)的影響。結(jié)果顯示，含有硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案在總有效率方面，明顯優(yōu)于不含硼替佐米的化療方案。而且，我們?cè)谶M(jìn)一步血液分析中發(fā)現(xiàn)，硼替佐米僅對(duì)血小板和DD有一定影響，而在整體上對(duì)止凝血功能影響不大。

綜上所述，我們推薦初始治療的MM患者應(yīng)該盡可能選擇含有硼替佐米的化療方案，以期獲得更大的治療收益。

表1 觀察組不同時(shí)間點(diǎn)血液指標(biāo)變化

[1] 武賢達(dá)，孫麗霞，呂鴻雁，等.多發(fā)性骨髓瘤治療新進(jìn)展[J].臨床薈萃，2017，32(7)：627-632.

[2] 路瑾.多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)的變遷及其對(duì)治療的影響[J].中國腫瘤臨床，2014，41(13)：819-822.

[3] 容建創(chuàng)，陳海燕.硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的效果研究[J].北方藥學(xué)，2017，14(9)：72-73.

[4] 周黎.硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的療效分析[J].數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2018，31(1)：103-104.

[5] 葛均波，徐永健.內(nèi)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：602-606.

[6] 汪世花，趙國祥，楊國彪，等.含硼替佐米的聯(lián)合化療對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的治療效果及不良反應(yīng)[J].大家健康，2017，11(36)：178-179.

[7] 中國多發(fā)性骨髓瘤工作組.中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南[J].中華內(nèi)科雜志，2008，47(10)：869-872.

[8] 韓東海，高大.以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案對(duì)骨髓瘤患者血小板、凝血及纖溶功能的影響[J].血栓與止血學(xué)，2017，23(5)：750-752.

[9] 任羽，賀愛軍.硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤中的療效與應(yīng)用[J].中國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2017，9(3)：138-140.

[10] 劉光美.硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的療效分析[J].中外醫(yī)療，2017(32)：133-134，137.

[11] 李光彩，付存玉，張志剛，等.改良硼替佐米、地塞米松及環(huán)磷酰胺方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床效果分析[J].藥品評(píng)價(jià)，2017，14(20)：19-22.

[12] 施玲玲，翟勇平.多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞對(duì)硼替佐米耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2017，25(5)：1576-1579.