中央型和周圍型肺鱗癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素分析

李淼 ，王長(zhǎng)利

目前對(duì)于肺癌的手術(shù)仍然以肺葉切除術(shù)聯(lián)合淋巴結(jié)清掃為主，術(shù)中快速病理提示為原發(fā)性肺癌后，需進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)［1-2］。隨著CT影像學(xué)的發(fā)展及人群健康意識(shí)的不斷加強(qiáng)，越來越多的早期肺癌患者，甚至相當(dāng)一部分是癌前病變的患者被檢出。由于這些患者很少出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，我國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范指南推薦術(shù)式以淋巴結(jié)采樣為主［3］。而采樣時(shí)究竟該采樣哪幾組淋巴結(jié)，哪些需要術(shù)中送檢病理，還未有明確的建議。這就可能導(dǎo)致一部分術(shù)前并沒有考慮存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者術(shù)后出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而相對(duì)的過度清掃淋巴結(jié)會(huì)導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥的增加，延長(zhǎng)患者住院時(shí)間［4］。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)于肺癌來說是疾病晚期的重要參考指標(biāo)，而關(guān)于肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律需要分開討論，目前肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素已有一些公認(rèn)的研究成果，如術(shù)前癌胚抗原（CEA）升高［5-6］，術(shù)前PET-CT檢查提示腫瘤標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）升高［7-9］，以及腺癌的不同病理學(xué)形態(tài)，如微乳頭成分或?qū)嵭猿煞郑?0］。根據(jù)這些危險(xiǎn)因素指導(dǎo)下一步治療和術(shù)中淋巴結(jié)清掃等，使患者的治療更加個(gè)體化、更精準(zhǔn)。但目前對(duì)于肺鱗癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律還鮮有研究報(bào)道。本文通過回顧性分析中央型和周圍型肺鱗癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的臨床危險(xiǎn)因素，旨在指導(dǎo)肺鱗癌患者術(shù)后治療以及術(shù)中淋巴結(jié)處理方式。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年1月—2015年12月于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院行肺癌根治術(shù)且術(shù)后病理證實(shí)為肺鱗癌的患者資料，共870例參與篩選，最終納入142例。排除標(biāo)準(zhǔn)：最終病理為ⅢB期或Ⅳ期患者，病理為非鱗癌的患者，病理為小細(xì)胞復(fù)合鱗癌患者，病理為雙肺原發(fā)腫瘤患者，行肺楔形切除術(shù)患者，開胸探查患者，未行淋巴結(jié)清掃的患者，淋巴結(jié)采樣的患者，單發(fā)轉(zhuǎn)移同期手術(shù)的患者，非首次手術(shù)的患者，術(shù)中探查存在其他部位轉(zhuǎn)移的患者。由于肺鱗癌與吸煙密切相關(guān)，而與吸煙相關(guān)的肺鱗癌絕大多為中央型肺癌，少有周圍型肺癌，因此本研究特根據(jù)鱗癌發(fā)生部位，分別對(duì)中央型和周圍型肺鱗癌患者的臨床資料進(jìn)行分析。

1.1.1 術(shù)前檢查 絕大多數(shù)患者在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院行CT檢查，術(shù)前淋巴結(jié)評(píng)估分為N0、N1、N2，均根據(jù)2015年版NCCN非小細(xì)胞肺癌指南，當(dāng)臨床評(píng)估懷疑第2～9組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，記為cN2，僅懷疑第10～14組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，記為cN1，術(shù)前考慮不存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，記為cN0。術(shù)前均行心電圖、肺功能、心臟超聲、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、凝血功能、血型鑒定以及乙型肝炎病毒、梅毒、艾滋病等常規(guī)檢查。由于PET-CT價(jià)格昂貴，少部分患者行PET-CT檢查，多數(shù)患者行頭腹CT和骨掃描ECT檢查。

1.1.2 手術(shù)方式 入組患者絕大多數(shù)行肺葉切除術(shù)，少部分患者行全肺切除術(shù)、袖式切除術(shù)和雙葉切除術(shù)。淋巴結(jié)的處理方式均為淋巴結(jié)清掃術(shù)，左肺手術(shù)需至少清掃第5、7、9、10、11組淋巴結(jié)，右肺手術(shù)需至少清掃第2、4、7、9、10、11組淋巴結(jié)，病理科醫(yī)師另自行清掃腫瘤組織中的12、13、14組淋巴結(jié)。淋巴結(jié)清掃時(shí)以完整清除為主，對(duì)于微創(chuàng)手術(shù)不能完整切除淋巴結(jié)者，如鈣化嚴(yán)重或融合的淋巴結(jié)團(tuán)，手術(shù)均改為開放性手術(shù)，以達(dá)到完整清除淋巴結(jié)的目的。

1.1.3 術(shù)后病理 肺部腫物組織及淋巴結(jié)病理切片使用HE染色以及免疫組化染色確定其性質(zhì)及來源，并且所有病理結(jié)果均由1名病理科主任醫(yī)師及1名副主任醫(yī)師在隨機(jī)配組下完成。肺鱗癌分型以HE染色特點(diǎn)為角化型鱗癌和非角化型鱗癌兩類，記錄腫瘤最大徑、腫瘤旁脈管內(nèi)癌栓形成情況、臟層和壁層胸膜侵犯情況以及支氣管殘端情況。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病理評(píng)估以N0、N1、N2為標(biāo)記，均根據(jù)2015年版NCCN非小細(xì)胞肺癌指南，只要存在第2～9組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移記為pN2，僅有第10～14組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移記為pN1，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移記為pN0。

1.2 研究因素 統(tǒng)計(jì)患者一般臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、吸煙指數(shù)（吸煙指數(shù)=吸煙年數(shù)×每日吸煙支數(shù)）、術(shù)前細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）表達(dá)水平和術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估結(jié)果。病理學(xué)資料包括腫瘤為中央型/周圍型、腫瘤直徑、腫瘤類型（角化型與非角化型）、有無胸膜侵犯、腫瘤周圍脈管內(nèi)有無癌栓和術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，記錄淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組數(shù)、轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)以及轉(zhuǎn)移形式。關(guān)于轉(zhuǎn)移形式的說明：N1轉(zhuǎn)移而N2沒有轉(zhuǎn)移記為pN1n2；N1沒有轉(zhuǎn)移而N2轉(zhuǎn)移記為pn1N2；N1、N2同時(shí)轉(zhuǎn)移記為pN1N2。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，2組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或確切概率法。篩選單因素分析后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，采用Logistic回歸分析不同類型肺鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 142例患者中，中央型肺鱗癌83例，周圍型肺鱗癌59例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者共47例，共檢出147枚轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，2種類型肺鱗癌患者的一般情況見表1。

Tab.1 General condition of the 142 patients with lung squamous cell carcinoma表1 142例患者一般情況

2.2 單因素分析

2.2.1 中央型肺鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析 結(jié)果顯示，性別、吸煙指數(shù)、術(shù)前淋巴結(jié)評(píng)估結(jié)果、腫瘤直徑和鱗癌類型均與中央型肺鱗癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)（P＜0.05）。其中男性、吸煙量較大的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例較高，此外腫瘤直徑越大、非角化型鱗癌患者高更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。見表2。

Tab.2 Signal-factor analysis of the lymph node metastasis of central lung squamous cell cancer表2 中央型肺鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移單因素分析（例）

2.2.2 周圍型肺鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析 結(jié)果顯示，鱗癌類型和胸膜侵犯與周圍型肺鱗癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有關(guān)（P＜0.05），見表3。周圍型鱗癌較中央型鱗癌不同，與胸膜關(guān)系密切，其生物學(xué)行為可能與胸膜侵犯有關(guān)，出現(xiàn)胸膜侵犯的患者更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。同中央型肺癌患者一樣，周圍型肺鱗癌非角化型結(jié)構(gòu)更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.3 多因素分析 以中央型/周圍型肺鱗癌是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為因變量（否=0，是=1），以性別（男性=1，女性=0）、吸煙指數(shù)（＜400=0，≥400=1）、腫瘤直徑（＜3 cm=0，≥3 cm=1），鱗癌類型（角化型=0，非角化型=1），胸膜侵犯（否=0，是=1）進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示高吸煙指數(shù)、腫瘤直徑較大、非角化型鱗癌均是中央型肺鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表4。同樣，非角化型鱗癌也是周圍型肺鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表5。

Tab.3 Signal-factor analysis of the lymph node metastasis of peripheral lung squamous cell cancer表3 周圍型肺鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移單因素分析（例）

Tab.4 Multiple-factor Logistic analysis of the lymph node metastasis of central lung squamous cell cancer表4 中央型肺鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的多因素Logistic回歸分析

Tab.5 Multiple-factor Logistic analysis of the lymph node metastasis of peripheral lung squamous cell cancer表5 周圍型肺鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的多因素Logistic回歸分析

3 討論

肺鱗癌是繼肺腺癌之后第二高發(fā)病率的肺癌分型，占全部非小細(xì)胞肺癌的20%～30%［11］。近年來隨著CT技術(shù)的發(fā)展、基因檢測(cè)技術(shù)及靶向藥物的不斷創(chuàng)新，肺腺癌實(shí)現(xiàn)了早期診斷、及早治療，且許多晚期腺癌患者也獲得了較好的生存時(shí)間（OS）和無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）等。但是肺鱗癌的治療及研究進(jìn)展甚少，患者OS、PFS沒有明顯改善。本研究回顧性分析了肺鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素，以期為術(shù)前準(zhǔn)備、術(shù)中淋巴結(jié)處理方式選擇及術(shù)后治療提供循證學(xué)依據(jù)，從而更好地提高肺鱗癌患者生存率，提高其生活質(zhì)量。

由于目前CT水平不斷提升，術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的定位也越來越規(guī)范，有部分學(xué)者認(rèn)為，術(shù)前CT測(cè)量的淋巴結(jié)短徑＞1 cm即可認(rèn)為是轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)［12］。但本研究卻發(fā)現(xiàn)術(shù)前CT淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估結(jié)果并不是評(píng)價(jià)肺鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素，可能因?yàn)楸狙芯渴占±€不夠全面；同時(shí)也提示術(shù)前對(duì)于淋巴結(jié)的評(píng)估很難做到精準(zhǔn)，因此其他的與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素的發(fā)現(xiàn)顯得尤為重要。本研究發(fā)現(xiàn)肺鱗癌淋巴結(jié)總體轉(zhuǎn)移率為33.1%，略高于Tsutani等［11］報(bào)道的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（27.4%），其中中央型肺鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為37.3%，周圍型為27.1%。由于中央型與周圍型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能存在不同的分子機(jī)制，以至轉(zhuǎn)移率相差很大，故本文分開討論。

本研究發(fā)現(xiàn)主要影響周圍型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素為非角化型鱗癌，而與胸膜侵犯、脈管內(nèi)癌栓沒有關(guān)系。沈小玥等［13］研究認(rèn)為，鱗癌的轉(zhuǎn)移與其周圍新生的淋巴管有關(guān)，肺鱗癌細(xì)胞主要經(jīng)過原發(fā)灶周邊部增生的淋巴管轉(zhuǎn)移至縱隔淋巴結(jié)，但是目前淋巴管的具體情況還不能通過常規(guī)病理得到體現(xiàn)。臨床同時(shí)比較關(guān)注的還有癌栓及胸膜侵犯對(duì)患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響，但目前NCCN指南沒有將癌栓列為影響患者TNM分期的因素，本研究也未發(fā)現(xiàn)脈管內(nèi)癌栓與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。本研究顯示，胸膜侵犯在單因素分析中與周圍型鱗癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，這可能是因?yàn)樾啬で址负笥胁糠职┘?xì)胞通過胸膜毛細(xì)血管流入淋巴結(jié)區(qū)域，但多因素分析并沒有表明胸膜侵犯會(huì)引起淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這也與NCCN非小細(xì)胞肺癌指南一致，胸膜侵犯可以作為T分期的升級(jí)因素。

本文發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑與中央型鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，腫瘤直徑越大，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移可能性越大。因此中央型肺鱗癌的患者不建議行淋巴結(jié)活檢術(shù)，腫瘤較大的患者應(yīng)該更全面地進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。而國內(nèi)郭懷龍等［14］認(rèn)為，肺鱗癌大小與縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性不大。筆者認(rèn)為中央型鱗癌與周圍型鱗癌生物學(xué)不同，上述研究將其一同統(tǒng)計(jì)分析有可能得到陰性的結(jié)果。李玉等［15］研究發(fā)現(xiàn)，隨著腫瘤體積增大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率增加，腺癌比鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更加活躍。綜上，肺鱗癌的進(jìn)一步研究需要分開類型，并且提示中央型與周圍型的肺鱗癌發(fā)生發(fā)展分子生物學(xué)機(jī)制可能不同。

本文發(fā)現(xiàn)存在非角化型鱗癌結(jié)構(gòu)是中央型和周圍型肺癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，這與報(bào)道相一致。非角化型較角化型鱗癌生物學(xué)行為更為活躍，惡性度更高，患者預(yù)后較差［16］。至于非角化型鱗癌的研究目前還處于比較表淺的階段，待更多的研究成果。但很遺憾的是由于本研究例數(shù)有限，周圍型肺鱗癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律尚未能探明，有待后續(xù)繼續(xù)研究。

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