自擬解毒清熱湯聯(lián)合利巴韋林治療急重型小兒手足口病的臨床觀察

張體勛 楊 映△ 王林霞

（1．浙江省溫州市兒童醫(yī)院，浙江 溫州 325800；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江 溫州325000）

手足口?。℉FMD）作為兒科傳染性疾病，而能夠引發(fā)HFMD的病毒種類較多，其中以柯薩奇病毒A16型（CoxA16）和腸道病毒 71 型（EV71）最為常見，且約有40%的3歲以下兒童會發(fā)病，其表現(xiàn)是以發(fā)熱、口痛、手、足、口腔等部位出現(xiàn)皮疹與皰疹等為主要特征［1］。而急重型HFMD作為本病最為急重的類型，除普通病例的常規(guī)表現(xiàn)外，?？刹l(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心肌炎、肺水腫等嚴重表現(xiàn)，往往會是導(dǎo)致患兒發(fā)生死亡［2］。而目前就臨床治療來說，多以廣譜強效的抗病毒藥物治療為主，雖對于大多數(shù)普通型HFMD患兒來說，其治療的價值值得肯定，但對于急重型HFMD患兒來說，往往療效不佳［3］。而在中醫(yī)學(xué)中，HFMD可歸類于溫病中“時疫”的范疇，其病因病機多與時邪有關(guān)，而其中急重型HFMD主要是由于素體虛弱，病邪迅猛，內(nèi)燔氣營所致，所以應(yīng)屬于濕熱蒸盛證，是典型的本虛標實之證，所以其治法應(yīng)遵循“標本兼治”的治療原則［4］。本觀察采用自擬解毒清熱湯聯(lián)合利巴韋林治療急重型HFMD患者，旨在評價中西醫(yī)結(jié)合的治療方式是否能夠有效地降低其相關(guān)臨床生化指標。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫(yī)診斷標準依據(jù)《諸福棠實用兒科學(xué)（第8版）》［5］對急重型HFMD的診斷標準及臨床分型；中醫(yī)診斷標準依據(jù)《中醫(yī)兒科學(xué)（第 3 版）》［4］對于濕熱蒸盛證HFMD的診斷標準。納入標準：切合于相應(yīng)的診斷及分型標準，且診斷為急重型HFMD；有HFMD接觸史；年齡不超過6周歲，且生命體征穩(wěn)定；具有相應(yīng)的病毒檢查結(jié)果支持；近1周內(nèi)未服用可影響實驗結(jié)果藥物的患兒；家屬加入本項試驗的行為是自主選擇，且簽訂同意書。排除標準：未有明確診斷的患兒；由其他原因引起皮疹的患兒；合并有嚴重的呼吸、心臟、內(nèi)分泌等系統(tǒng)功能衰竭的患兒；過敏性體質(zhì)或多種藥物過敏的患兒；經(jīng)過72 h治療后無明顯好轉(zhuǎn)或加重的患兒。

1.2 臨床資料 選取2016年6月至2017年6月就診于筆者所在醫(yī)院兒科的急重型HFMD患兒134例，按就診順序隨機分為聯(lián)合組與西醫(yī)組各67例。聯(lián)合組男性 39例，女性 28例；平均年齡（1.93±0.86）歲；平均病程（1.87±0.91）d。西醫(yī)組男性42例，女性25例；平均年齡（1.72±0.95）歲；平均病程（1.83±0.84） d。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 西醫(yī)組遵照 《手足口病診療指南（2010 年版）》［6］對患兒進行常規(guī)的隔離措施，并執(zhí)行嚴格的清淡飲食和活動限制，并根據(jù)各患兒的具體情況給予控制顱內(nèi)高壓、降溫、鎮(zhèn)靜等藥物進行治療，同時配合糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白等藥物進行對癥治療，并且在此基礎(chǔ)上給予患兒利巴韋林注射液 （由天津金耀集團湖北天藥藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20044608）每次7.5 mg/加入0.9%氯化鈉注射液靜滴，每次滴注均在20 min以上，每日2次。聯(lián)合組在西醫(yī)組基礎(chǔ)上加服自擬解毒清熱湯：生石膏15 g，知母7 g，連翹 5 g，生地黃 7 g，牡丹皮 7 g，黃芪 7 g，當歸 7 g，黃芩 5 g，黃連 5 g，梔子 5 g，淡竹葉 5 g，甘草 3 g。 每日1劑，水煎濃縮100 mL，早晚各服1次，每次50 mL。兩組患者均以5 d為1個療程，共治療2個療程，在治療前及每個療程完成后分別設(shè)立1次面對面隨訪，共3次隨訪。

1.4 觀察指標 詳細記錄和分析治療前及每個療程治療后每位患兒的臨床癥狀及體征變化；臨床相關(guān)生化指標的變化（包括：心肌酶譜、C反應(yīng)蛋白、白細胞等）；臨床癥狀消失時間及住院時間；不良反應(yīng)情況；血、尿、便常規(guī)檢查等安全性指標的變化。

1.5 療效標準 中醫(yī)證候療效［7］：痊愈為皮疹及其他伴隨癥狀完全消失，實驗室檢查恢復(fù)到正常范圍，且癥狀與體征積分減少≥95%；顯效為癥狀與體征積分減少≥70%，＜95%；有效為癥狀與體征積分減少≥30%，＜70%；無效為癥狀與體征積分減少不足30%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料結(jié)果以例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組不同療程后生化指標比較 見表1。治療第1療程后，聯(lián)合組患兒的各項生化指標較治療前有顯著地改善（P＜0.01），西醫(yī)組有一定地改善（P＜0.05）。兩組患兒治療2個療程后谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）、α 羥丁酸脫氫酶（α-HBDH）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平均有顯著改善（P＜0.01），聯(lián)合組改善程度均優(yōu)于西醫(yī)組患兒（P＜0.05）。完成每個療程的治療后，兩組患兒白細胞（WBC）水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組治療前后生化指標比較（±s）

表1 兩組治療前后生化指標比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與基礎(chǔ)組同時間比較，△P＜0.05。

?

2.2 兩組臨床癥狀消失時間及住院時間比較 見表2。聯(lián)合組退熱時間、皮疹消失時間、住院時間均短于西醫(yī)組（P＜0.05）。

表2 兩組臨床癥狀消失時間及住院時間比較（d，±s）

表2 兩組臨床癥狀消失時間及住院時間比較（d，±s）

與西醫(yī)組比較，△P＜0.05。下同。

?

2.3 兩組中醫(yī)證候療效比較 見表3。聯(lián)合組總有效率高于西醫(yī)組（P＜0.05）；痊愈例數(shù)亦多于基礎(chǔ)組（P＜0.05）。

表3 兩組中醫(yī)證候療效比較（n）

2.4 兩組不良反應(yīng)情況比較 見表4。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相近（P＞0.05）。

3 討 論

HFMD為一種由腸道病毒而引發(fā)的急性傳染性疾病，其傳播途徑以消化道、密切接觸、呼吸道等為主，同時由于HFMD作為一種自限性疾病，多數(shù)輕型患兒只需一定的治療就會在7 d左右完全康復(fù)，但是對于少數(shù)的急重型患兒，由于起病較為隱匿、發(fā)展較為迅速、治療效果不佳等問題，往往會嚴重影響患兒恢復(fù)與健康，甚至?xí)斐苫純核劳龅膰乐睾蠊?］。而心肌炎作為急重型HFMD會導(dǎo)致患兒死亡的嚴重并發(fā)癥之一，主要是由于患兒長期處于病毒感染狀態(tài)，使腸道病毒經(jīng)由循環(huán)系統(tǒng)而不斷地侵襲心肌，損害正常的心肌細胞，使其發(fā)生壞死，不能正常運作而發(fā)病，但是由于HFMD的發(fā)病較為隱匿，常規(guī)的血液生化檢查不易發(fā)現(xiàn)，極易發(fā)生漏診與延誤治療的問題［9］。而心肌酶譜檢測是通過其中 GOT、LDH、CK、CK-MB、α-HBDH 等各項指標的升降變化提示患兒此時的心臟損傷程度，而CRP與WBC可以提示患兒此時的炎癥反應(yīng)的嚴重程度。將幾種指標相結(jié)合，可以更為準確地判斷出HFMD患兒所處的臨床階段及嚴重程度，為本病的診斷、治療、預(yù)后提供可靠的客觀判斷標準［10］。這也與本項研究所得出的結(jié)論相吻合，與西醫(yī)組患兒相比，聯(lián)合組患兒的GOT、LDH、CK、CK-MB、α-HBDH、CRP 等指標水平相對較低。而利巴韋林作為廣譜強效抗病毒藥物，對許多DNA和RNA病毒均具有較強的作用，其作用機理主要是通過抑制單磷酸次黃嘌呤核苷從而阻礙病毒的核酸合成，以達到殺滅病毒的目的，所以其對于HFMD有較好的治療效果，但是由于其十分依賴病毒腺苷激酶，易出現(xiàn)不同程度的耐藥性，從而影響治療效果［11］，這也與本項研究所得出的結(jié)論相吻合，所以西醫(yī)組患兒在單純應(yīng)用利巴韋林的總有效率只有77.61%，與聯(lián)合組患兒的97.01%相比，有一定地差距。

表4 兩組不良反應(yīng)情況比較（n）

手足口病可歸類于中醫(yī)學(xué)溫病 “時疫”“濕溫”“疫疹”等疾病的范疇［12］，其病因病機多為時邪所致，時邪經(jīng)由口鼻而內(nèi)侵機體，傷及肺脾二臟，使水濕停聚于內(nèi)，并于之搏結(jié)，尋經(jīng)上蒸于口腔與肌膚，終致皰疹的發(fā)生，而其中急重型HFMD主要是由于素體虛弱，病邪迅猛，內(nèi)燔氣營所致，所以應(yīng)屬于濕熱蒸盛型手足口病，其治法應(yīng)以清熱涼營、解毒祛濕為主［4］。所以在自擬解毒清熱湯的藥物組成上，以生石膏為君藥，用其辛甘大寒之性，而直清胃熱，胃熱除則十二經(jīng)脈之火可自行消除。以知母、連翹、生地黃、牡丹皮為臣藥，其中知母與連翹兩藥配合使用，即可清熱保津，又可輕清宣透，共同輔助君藥來清透氣分表里之熱毒；而生地黃與牡丹皮兩藥配合使用，以達涼血解毒、養(yǎng)陰化瘀之效，能夠清除血分之熱毒。以黃芩、黃連、梔子、淡竹葉、當歸、黃芪為使藥，黃芩與黃連兩藥配合使用，可助諸藥通泄三焦，以清泄氣分上下之火邪；梔子與淡竹葉兩藥配合使用，以達清心利尿、導(dǎo)熱下行之效；當歸與黃芪兩藥配合使用，以達補氣生血之效，并可用其溫熱之性以防諸藥寒涼過重而致瘀滯不通；以甘草為使藥，能夠甘緩止痛緩和腹痛之癥兼以調(diào)和諸藥，本方諸藥配合使用，共奏清熱涼營、解毒祛濕、補養(yǎng)氣血、理氣活血之功［13］。且現(xiàn)代藥物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，連翹擁有強效抗菌、抗炎、解熱、保肝等作用［14］；生地黃具有調(diào)節(jié)免疫功能、減少類固醇激素的毒副作用、抗炎降溫等作用［15］；梔子具有抗炎、解熱、保肝等作用［16］；而幾種藥物聯(lián)合應(yīng)用，共奏抑菌、抗炎、增強免疫力、改善微循環(huán)等作用。

在治療效果上，聯(lián)合組患兒所采用的中西醫(yī)結(jié)合的治療方式，在治療急重型HFMD時，除了之前所述的中醫(yī)證候療效與臨床相關(guān)生化指標這兩方面的比較結(jié)果，在患兒臨床癥狀恢復(fù)時間與住院時間的比較結(jié)果上，亦要優(yōu)于西醫(yī)組所采用的單純抗病毒藥物治療方式，說明中西醫(yī)結(jié)合的治療方式更能有效地改善患兒的臨床癥狀，并能夠有效抑制相關(guān)臨床指標的激增狀態(tài)。同時因為中藥的毒副作用更小，適用范圍更廣，中醫(yī)辨證個性化等諸多優(yōu)點，進一步說明此種治療方式對于急重型HFMD更具優(yōu)勢，但也存在著諸如辨證不清，藥量難以把握，中藥藥物化學(xué)成分復(fù)雜等問題，中醫(yī)學(xué)博大精深，繼承創(chuàng)新與研究探索是吾輩醫(yī)者需要堅持不懈的追求。

［1］隋美麗，李懿，劉新奎，等．手足口病流行病學(xué)、病原學(xué)及重癥化機制的研究進展［J］．中國病原生物學(xué)雜志，2017，30（1）：92-96.

［2］李蘭娟．手足口?。跰］.杭州：浙江科學(xué)技術(shù)出版社，2008.

［3］陳海峰．炎琥寧注射液聯(lián)合病毒唑治療急重型小兒手足口病臨床觀察［J］．中國中醫(yī)急癥，2013，22（3）：481-482.

［4］韓新民，熊磊．中醫(yī)兒科學(xué)［M］．3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2016.

［5］江載芳，申昆玲，沈穎．諸福棠實用兒科學(xué)［M］.8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：180-190.

［6］中華人民共和國衛(wèi)生部．手足口病診療指南（2010年版）［OL］.［2012-04-16］.http：//www.moh.gov.cn/mohyzs/s3586/201004/46884.shtml.

［7］中華人民共和國衛(wèi)生部．中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：188-201.

［8］李雪紅，葉偉杰，樊云秀．手足口病患兒C反應(yīng)蛋白和心肌酶譜、白細胞檢測的臨床研究［J］．吉林醫(yī)學(xué)，2015，36（12）：2517-2518.

［9］陳坤東．心肌酶譜、超敏C反應(yīng)蛋白和cTnI水平檢測在小兒手足口病診斷中的價值［J］．河南醫(yī)學(xué)研究，2015，24（8）：36-37.

［10］沈鎮(zhèn)文．心肌酶譜、超敏C反應(yīng)蛋白和白細胞計數(shù)聯(lián)合檢測用于手足口病的診斷效果［J］．中外醫(yī)學(xué)研究，2016，14（6）：67-68.

［11］鄧雪玉．喜炎平與利巴韋林注射液治療手足口病臨床分析［J］．華夏醫(yī)學(xué)，2011，24（3）：269-270.

［12］邢向暉，張桂菊．手足口病古代文獻相關(guān)病名探析［J］．遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2014，16（12）：18-19.

［13］高學(xué)敏．中藥學(xué)［M］.2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009.

［14］李雙，王東強，李志軍．連翹主要有效成分的提取與藥理作用［J］.黑龍江中醫(yī)藥，2011，54（2）：46-48.

［15］黃傳君，趙方正，張才擎．生地黃有效成分梓醇藥理作用機制研究進展［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2017，27（2）：478-485.

［16］王亭.中藥梔子有效成分及藥理作用的研究進展［J］.中國藥師，2015，18（10）：1782-1784.