自擬祛濕散寒湯輔助西藥治療活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效及對(duì)炎性細(xì)胞因子、類風(fēng)濕因子水平的影響

王佳薇 劉紅丹 陳 瀅 程巨萍

（1.浙江省寧波市李惠利醫(yī)院，浙江 寧波 315000；2.云南大理州中醫(yī)醫(yī)院，云南 大理671000）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎誘病因素較為復(fù)雜，臨床癥狀多變，如未及時(shí)控制遠(yuǎn)期殘疾率居高不下［1］。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)滑膜部位呈進(jìn)行性炎癥改變，并逐漸累積關(guān)節(jié)軟骨、骨質(zhì)及軟組織；流行病學(xué)報(bào)道顯示，我國(guó)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎人群隨訪10年關(guān)節(jié)畸形發(fā)生率可達(dá)15%～30%［2］。目前醫(yī)學(xué)界對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療并無特效治療手段，主要依靠病情改善類抗風(fēng)濕藥物或激素進(jìn)行對(duì)癥干預(yù)，但存在癥狀控制效果一般、長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)明顯等問題，無法滿足臨床需要［3］。近年來中醫(yī)藥已被廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床治療，并取得令人滿意效果［4］。本研究以活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者共100例作為研究對(duì)象，分別采用西藥單用和在此基礎(chǔ)上加用自擬祛濕散寒湯輔助治療，觀察自擬祛濕散寒湯輔助西藥治療活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效及對(duì)炎性細(xì)胞因子、類風(fēng)濕因子水平的影響。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》寒濕痹阻證中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；DAS28評(píng)分26～51分；年齡18～75歲；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及家屬簽署知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前8周應(yīng)用研究相關(guān)中藥方劑者；其他原因?qū)е玛P(guān)節(jié)炎者；免疫系統(tǒng)疾病者；惡性腫瘤者；精神系統(tǒng)疾病者；藥物過敏者；妊娠哺乳期女性。

1.2 臨床資料 選取筆者所在醫(yī)院2015年3月至2017年3月收治的活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者共100例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各50例。對(duì)照組男性22例，女性 28 例；年齡 32～74 歲，平均（52.48±6.83）歲；病程 1～7年，平均（4.81±0.90）年。 觀察組男性 20例，女性 30 例；年齡 33～75 歲，平均（52.60±6.87）歲；病程1～6 年，平均（4.85±0.93）年。 兩組臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予西藥單用治療。甲氨蝶呤（湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H19983205，規(guī)格 2.5 mg）口服，每次 10 mg，每周 1 次；來氟米特 （常州華生制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090330，規(guī)格 10 mg）口服，每次 20 mg，每日 1 次。觀察組則在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用自擬祛濕散寒湯：萆薢25 g，黃芪 25 g，當(dāng)歸 20 g，威靈仙 15 g，苦參 15 g，防風(fēng) 10 g，黃柏 10 g，獨(dú)活 10 g，羌活 10 g，何首烏 10 g，細(xì)辛10 g，川椒10 g，甘草8 g。每劑加水400 mL煎至200 mL，早晚分服；兩組治療時(shí)間均為2周。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄患者關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹及關(guān)節(jié)活動(dòng)受限改善時(shí)間，計(jì)算平均值；依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［7］進(jìn)行疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、屈伸不利、畏寒肢冷及晨僵積分計(jì)算，分值越高提示癥狀越嚴(yán)重；病情嚴(yán)重程度指標(biāo)包括晨僵時(shí)間、休息疼痛VSA評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)、手部握力及關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)；疾病活動(dòng)程度評(píng)價(jià)采用DAS28量表評(píng)分［8］；采用全自動(dòng)生化分析進(jìn)行ESR、類風(fēng)濕因子、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平水平檢測(cè)；記錄患者治療過程中惡心嘔吐、腹部不適、皮膚過敏及肝轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生例數(shù)，計(jì)算百分比。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 療效標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)文獻(xiàn)［8］擬定。顯效：關(guān)節(jié)腫脹和壓痛數(shù)目較基線水平下降≥70%。有效：關(guān)節(jié)腫脹和壓痛數(shù)目較基線水平下降≥40%，＜70%。無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組近期癥狀改善療效比較 見表1。觀察組近期癥狀改善總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組近期癥狀改善療效比較（n）

2.2 兩組急性癥狀改善時(shí)間比較 見表2。觀察組關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹及關(guān)節(jié)活動(dòng)受限改善時(shí)間均顯著短于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組急性癥狀改善時(shí)間比較（d，±s）

表2 兩組急性癥狀改善時(shí)間比較（d，±s）

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2.3 兩組治療前后主要證候積分比較 見表3。兩組治療后疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、屈伸不利、畏寒肢冷、晨僵積分均顯著低于治療前（P＜0.05），觀察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后主要證候積分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后主要證候積分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

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2.4 兩組治療前后病情嚴(yán)重程度指標(biāo)水平比較 見表4。兩組治療后晨僵時(shí)間均短于治療前，休息疼痛VSA評(píng)分均低于治療前，關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)均少于治療前，手部握力均大于治療前（P＜0.05）；以上指標(biāo)觀察組改善更為顯著（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后病情嚴(yán)重程度指標(biāo)水平比較（±s）

表4 兩組治療前后病情嚴(yán)重程度指標(biāo)水平比較（±s）

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2.5 兩組治療前后ESR、類風(fēng)濕因子水平及DAS28評(píng)分比較 見表5。兩組治療后ESR、類風(fēng)濕因子水平及DAS28評(píng)分均較治療前改善（P＜0.05），觀察組改善更為顯著（P＜0.05）。

表5 兩組治療前后ESR和類風(fēng)濕因子水平比較（±s）

表5 兩組治療前后ESR和類風(fēng)濕因子水平比較（±s）

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2.6 兩組治療前后炎性細(xì)胞因子水平比較 見表6。兩組治療后CRP、TNF-α、IL-4及IL-10水平均較治療前改善，觀察組改善更為顯著（P＜0.05）。

表6 兩組治療前后炎性細(xì)胞因子水平比較（±s）

表6 兩組治療前后炎性細(xì)胞因子水平比較（±s）

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3 討 論

目前世界范圍內(nèi)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎總體發(fā)病率約為0.32%～0.50%，且好發(fā)于女性；該病進(jìn)行性損傷四肢關(guān)節(jié)，是導(dǎo)致中老年人關(guān)節(jié)功能障礙和殘疾重要原因之一［9］。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制仍存在較大爭(zhēng)議，但炎性細(xì)胞因子水平異常在疾病進(jìn)展過程中的重要推動(dòng)作用已獲得廣泛認(rèn)可；其中CRP水平與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎損傷程度呈正相關(guān)，可用于近期滑膜損傷及遠(yuǎn)期預(yù)后評(píng)價(jià)［10］；TNF-α可刺激關(guān)節(jié)滑膜和軟骨細(xì)胞前列腺素E2合成，增強(qiáng)膠原酶活性，進(jìn)而加重骨質(zhì)和軟骨吸收程度［11］；而IL-4和IL-10則均屬于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎重要保護(hù)性因子，主要通過拮抗關(guān)節(jié)滑膜巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞所具有促炎介質(zhì)合成效應(yīng)而達(dá)到保護(hù)目的［12］。

病情改善類抗風(fēng)濕藥物是目前風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎西醫(yī)主要治療藥物之一，尤以甲氨蝶呤和來氟米特最為常見；這兩種藥物均可發(fā)揮一定關(guān)節(jié)癥狀和骨質(zhì)損傷緩解作用，但長(zhǎng)期應(yīng)用后存在療效逐漸下降，不良反應(yīng)明顯及治療依從性欠佳等問題，無法滿足臨床需要［13］。如何有效改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者癥狀體征、提高日常生活質(zhì)量及改善遠(yuǎn)期預(yù)后已成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)。

中醫(yī)學(xué)將類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎歸為“歷節(jié)”“尪痹”“頑痹”等范疇，認(rèn)為伏邪、伏毒乃痹之根本；風(fēng)、濕、寒或熱邪內(nèi)伏久居于關(guān)節(jié)、筋骨、脈絡(luò)、肌肉，與癖血、痰濁等膠著，蘊(yùn)而化熱生毒，傷筋敗骨，導(dǎo)致骨骼變形終致發(fā)?。?5］；故中醫(yī)治療活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎應(yīng)采用健脾利水、祛濕散寒法延緩骨破壞進(jìn)程。本觀察所用自擬祛濕散寒湯組方中，萆薢利水滲濕，黃芪益氣健脾，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，威靈仙除濕通絡(luò)，苦參清熱燥濕，防風(fēng)勝濕止痛，黃柏解毒燥濕，獨(dú)活散寒祛風(fēng)，羌活除濕散寒，何首烏益精補(bǔ)腎，細(xì)辛散寒行水，川椒溫中止痛，而甘草則調(diào)和諸藥以奏標(biāo)本兼治之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，萆薢可發(fā)揮良好抗炎鎮(zhèn)痛、改善免疫系統(tǒng)功能及清除類風(fēng)濕因子等效應(yīng)［16］；威靈仙能夠顯著拮抗滑膜組織炎癥反應(yīng)，降低纖維蛋白沉著量，加快軟骨細(xì)胞修復(fù)進(jìn)程［17］；而羌活則具有抑制關(guān)節(jié)滑膜組織增生、降低關(guān)節(jié)液炎性細(xì)胞因子水平及減低骨質(zhì)吸收速率等作用［18］。

本觀察表明，觀察組近期癥狀改善總有效率、急性癥狀改善時(shí)間、治療后主要證候積分、晨僵時(shí)間、休息疼痛VSA評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)、手部握力、關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)及DAS28評(píng)分均顯著優(yōu)于對(duì)照組，表明中西醫(yī)結(jié)合療法用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者有助于減輕關(guān)節(jié)損傷癥狀和延緩臨床病情進(jìn)程；觀察組治療后ESR和類風(fēng)濕因子水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組、治療前；觀察組治療后CRP、TNF-α、IL-4及IL-10水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組、治療前，表明中藥方劑輔助治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在降低血沉和類風(fēng)濕因子水平，調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子平衡方面具有優(yōu)勢(shì)，這可能是該方案具有更佳近期癥狀改善療效重要機(jī)制；而兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無顯著性，則提示加用自擬祛濕散寒湯并未導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者加重藥物不良反應(yīng)，安全性值得認(rèn)可。

綜上所述，自擬祛濕散寒湯輔助西藥治療活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可有效緩解相關(guān)癥狀體征，減輕關(guān)節(jié)損傷，調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子、類風(fēng)濕因子水平，且未增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

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