原發(fā)性高血壓患者血清同型半胱氨酸、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、脂聯(lián)素及尿酸水平變化及與頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

劉軍利

(安陽(yáng)市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，河南 安陽(yáng) 455000)

原發(fā)性高血壓是臨床最常見的慢性病之一，長(zhǎng)時(shí)間存在易引起心、腦、腎等多器官功能損害，不僅具有較高的致殘率和致死率，而且還會(huì)給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。高血壓誘發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化是造成各種器官功能損害等并發(fā)癥的主要原因，如何對(duì)原發(fā)性高血壓患者動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)行有效預(yù)測(cè)，以采取積極有效的治療，是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。臨床上目前多采用血管彩色超聲，檢測(cè)IMT來反映頸動(dòng)脈粥樣硬化程度，但超聲檢測(cè)需要特殊儀器，并且結(jié)果重復(fù)性不高，因此限制了其進(jìn)一步應(yīng)用[1]。因此，發(fā)現(xiàn)尋找其它有效指標(biāo)來反映原發(fā)性高血壓患者動(dòng)脈粥樣硬化逐漸成為臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)。

同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）為含硫氨基酸，是人體蛋氨酸循環(huán)代謝中間產(chǎn)物，近年來被用于心腦血管疾病危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估，認(rèn)為其與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)[2]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶 A2 （lipoprotein－associated phospholipase A2，Lp－PLA2），又稱血小板活化因子乙酰水解酶，是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種炎性指標(biāo)，能夠靈敏的反映體內(nèi)的炎癥狀態(tài)，參與了動(dòng)脈粥樣硬化過程[3]。脂聯(lián)素（adiponectin，APN）是一種脂肪組織分泌的保護(hù)性脂肪因子，近年來國(guó)外研究顯示，低脂聯(lián)素血癥成為心血管疾病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[4]。尿酸（uric acid，UA）水平升高可誘發(fā)高血壓，進(jìn)而影響心血管系統(tǒng)，高尿酸血癥也被認(rèn)為是心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素[5]。為此，本研究對(duì)我院2015年3月至2017年3月期間162例原發(fā)性高血壓患者血清HCY、Lp－PLA2、APN、hs－CRP、UA 水平進(jìn)行檢測(cè)，分析其與高血壓程度以及動(dòng)脈粥樣硬化程度的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年3月至2017年3月期間我院收治的原發(fā)性高血壓患者162例，收縮壓≥140mmHg、舒張壓≥90mmHg，診斷均符合《中國(guó)高血壓防治指南》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除繼發(fā)性高血壓，合并嚴(yán)重肝、心、腎等臟器疾病、腫瘤、免疫缺陷疾病、風(fēng)濕性疾病、血液系統(tǒng)疾病，以及服用影響指標(biāo)檢測(cè)的藥物者。根據(jù)指南進(jìn)一步將收縮壓140～159mmHg或舒張壓90～99mmHg患者歸為1級(jí)高血壓組，共58例，收縮壓160～179mmHg或舒張壓100～109mmHg歸為2級(jí)高血壓，共65例，收縮壓≥180mmHg或舒張壓≥110mmH歸為3級(jí)高血壓組，共39例。根據(jù)頸總動(dòng)脈彩色超聲檢查的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度 （intima－media thickness，IMT），將 IMT＜0.9mm 患者歸為 IMT 正常組，共 72例，IMT 0.9－1.2mm 患者歸為 IMT 增厚組， 共 61例，IMT＞1.2mm且向管腔突起患者歸為斑塊形成組，共29例。另選擇同期在我院進(jìn)行健康查體的109例體檢者作為對(duì)照組，與原發(fā)性高血壓患者一般資料比較見表1。

1.2 檢測(cè)方法 HCY采用循環(huán)酶法，UA采用尿酸氧化酶法，試劑由四川邁克生物科技有限公司提供，采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特AU2700型全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)。Lp－PLA2、APN采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑由天津康爾克生物技術(shù)有限公司提供，在科華ST－360酶標(biāo)儀上進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 經(jīng) Kolmogorov－Smirnov分析，各組水平數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD－t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件SPSS 19.0進(jìn)行分析。

表1 兩組的一般資料比較

2 結(jié)果

2.1 原發(fā)性高血壓患者血清 HCY、Lp－PLA2、APN、UA水平表達(dá) 原發(fā)性高血壓組血清 HCY、Lp－PLA2、UA 水平高于對(duì)照組（P＜0.05），血清 APN 水平低于對(duì)照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 2。

2.2 不同級(jí)別原發(fā)性高血壓患者血清HCY、Lp－PLA2、APN、UA水平表達(dá) 方差分析顯示，1級(jí)高血壓組、2級(jí)高血壓組、3級(jí)高血壓組血清HCY、Lp－PLA2、APN、UA 水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＜0.05）。進(jìn)一步t檢驗(yàn)分析，顯示隨著高血壓級(jí)別的增加，血清 HCY、Lp－PLA2、UA 水平不斷升高（P＜0.05），血清 APN 水平不斷下降（P＜0.05）。 見表 3。

2.3 不同頸動(dòng)脈粥樣硬化程度原發(fā)性高血壓患者血清 HCY、Lp－PLA2、APN、UA 水平表達(dá) 方差分析顯示，IMT正常組、IMT增厚組、斑塊形成組血清HCY、Lp－PLA2、APN、UA 水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。進(jìn)一步t檢驗(yàn)分析，顯示隨著頸動(dòng)脈粥樣硬化程度的增加，血清 HCY、Lp－PLA2、UA 水平不斷升高（P＜0.05），血清 APN 水平不斷下降（P＜0.05）。見表4。

3 討論

原發(fā)性高血壓是動(dòng)脈粥樣硬化重要危險(xiǎn)因素之一，而動(dòng)脈粥樣硬化又是心腦血管疾病的病理學(xué)基礎(chǔ)，兩者可互為因果關(guān)系，成為嚴(yán)重心腦血管疾病的重要病因[6]。Hcy能夠氧化修飾低密度脂蛋白為氧化型低密度脂蛋白，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成，能夠破壞內(nèi)皮細(xì)胞，減少內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的生成，降低一氧化氮水平，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的抗氧化能力下降，引發(fā)血管收縮和血液減慢，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[7]。血Hcy水平升高還可增加血清氧自由基和過氧化氫的生成，激活炎癥反應(yīng)，還可增加血栓素A2水平，促進(jìn)血小板聚集與載體脂蛋白B形成致密的復(fù)合物，改變凝血因子功能，激活體內(nèi)凝血系統(tǒng)，參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成[8]。還有研究顯示[9]，Hcy可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)的改變，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化過程。曹立平等[10]探討原發(fā)性高血壓患者血Hcy水平與左心室肥厚的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)隨高血壓嚴(yán)重程度的加重，血Hcy水平出現(xiàn)升高，同時(shí)左心室肥厚的高血壓患者血漿Hcy水平高于無左心室肥厚的高血壓患者，Hcy與原發(fā)性高血壓的發(fā)病及進(jìn)展關(guān)系密切，血漿Hcy的水平可反映原發(fā)性高血壓患者左心室肥厚病情的嚴(yán)重程度。凌聰?shù)萚11]探討血清Hcy在原發(fā)性高血壓患者頸動(dòng)脈粥樣硬化早期診斷中的作用，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓患者頸動(dòng)脈粥樣硬化組血清Hcy高于非頸動(dòng)脈粥樣硬化組，其用于診斷頸動(dòng)脈粥樣硬化的敏感性和特異性分別達(dá)87.1%和76.3%，提示Hcy可用于原發(fā)性高血壓患者頸動(dòng)脈粥樣硬化早期診斷。本研究結(jié)果顯示，隨著頸動(dòng)脈硬化程度的加重，原發(fā)性高血壓患者血清Hcy水平不斷升高。

表 2 兩組血清 HCY、Lp-PLA2、APN、UA水平比較（±s）

表 2 兩組血清 HCY、Lp-PLA2、APN、UA水平比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù)對(duì)照組高血壓組109 162 t值 P值HCY（mmol/L） Lp－PLA2（μg/L） APN（mg/L） UA（μmol/L）12.13±3.26 26.15±7.28a 8.825＜0.001 77.62±12.32 154.37±46.52a 11.156＜0.001 29.31±9.23 16.39±6.28a 9.114＜0.001 302.12±18.96 396.15±33.16a 6.521＜0.001

表3 不同級(jí)別原發(fā)性高血壓患者血清HCY、Lp-PLA2、APN、UA水平表達(dá)

表4 不同頸動(dòng)脈粥樣硬化程度原發(fā)性高血壓患者血清HCY、Lp-PLA2、APN、UA水平表達(dá)

Lp－PLA2是一種非鈣依賴的絲氨酸脂酶，體內(nèi)成熟的單核/巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞合成和分泌，能夠結(jié)合并使其水解滅活血小板活化因子，受炎性介質(zhì)的調(diào)節(jié)。循環(huán)中只有10%的Lp－PLA2與高密度脂蛋白結(jié)合，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，而80%的Lp－PLA2與低密度脂蛋白結(jié)合，并隨低密度脂蛋白運(yùn)送到血管壁易受損傷的區(qū)域，將氧化的LDL水解成大量的溶血卵磷脂等有生物活性的促炎物質(zhì)，增加斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)。同時(shí)斑塊中的炎癥細(xì)胞又可分泌更多的Lp－PLA2，促進(jìn)斑塊的持續(xù)增長(zhǎng)，變脆弱、破裂和脫落，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[12]。周祖勇等[13]發(fā)現(xiàn)發(fā)生心血管事件的原發(fā)性高血壓患者Lp－PLA2水平要高于未發(fā)生心血管事件的原發(fā)性高血壓患者，Lp－PLA2含量與心血管事件危險(xiǎn)程度有關(guān)，其值越高，其發(fā)生心血管事件危險(xiǎn)度越高。陳世豪等[14]探討原發(fā)性高血壓患者伴發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化病變與Lp－PLA2的相關(guān)性，研究顯示原發(fā)性高血壓伴動(dòng)脈粥樣硬化患者Lp－PLA2水平高于單純高血壓患者，Lp－PLA2診斷原發(fā)性高血壓伴發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化的ROC曲線AUC達(dá)0.971，其診斷的敏感度、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確性分別為85.3%、97.1%、95.5%、90.3%、92.2%。 本 研 究 中 ，Lp－PLA2水平隨高血壓級(jí)別的增加以及動(dòng)脈粥樣硬化程度的增加，水平不斷上升。

APN為膠原蛋白超家族成員之一，可與巨噬細(xì)胞上的補(bǔ)體C1q受體結(jié)合，激活腺嘌呤單核苷酸磷酸激酶等信號(hào)通路，參與機(jī)體糖和脂肪代謝。APN還可降低巨噬細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)的吸收，隔斷單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，降低粘附分子釋放，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[15]。高凌俊等[16]研究顯示，原發(fā)性高血壓1、2、3級(jí)組APN的水平均低于健康對(duì)照組，并且與Lp－PLA2水平呈顯著負(fù)相關(guān)性。馮奕習(xí)等[17]探討原發(fā)性高血壓患者血清APN對(duì)高血壓急癥的預(yù)測(cè)價(jià)值，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓患者血清APN水平明顯低于健康體檢者，并且原發(fā)性高血壓合并高血壓急癥發(fā)作的患者血清APN水平明顯低于普通原發(fā)性高血壓患者，APN預(yù)測(cè)高血壓急癥的敏感度、 特異度分別達(dá) 88.89%、84.44%，ROC曲線下面積為0.75。本研究結(jié)果顯示，原發(fā)性高血壓組血清APN水平低于對(duì)照組，并且隨著高血壓級(jí)別的增加，血清APN水平不斷下降，可用于高血壓程度的一項(xiàng)判斷指標(biāo)。同時(shí)，血清APN水平在IMT正常組、IMT增厚組、斑塊形成組存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），還可用于動(dòng)脈粥樣硬化的判斷。

UA能夠刺激腎素血管緊張素系統(tǒng)，增加血管緊張素Ⅱ，同時(shí)在血UA的形成過程中，有大量氧自由基、過氧化氫等生成，能夠促進(jìn)脂質(zhì)的過氧化和低密度脂蛋白的氧化，損傷內(nèi)皮，參與高血壓病情發(fā)展和動(dòng)脈粥樣硬化的形成[18]。王彥斌等[19]探討原發(fā)性高血壓與血UA水平的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)高血壓組血UA水平明顯高于對(duì)照組，3級(jí)高血壓病人與2級(jí)高血壓病人及1級(jí)高血壓病人相比，血UA值明顯增高，非條件Logistic回歸分析示，血UA水平為高血壓疾病的危險(xiǎn)因素，與本研究發(fā)現(xiàn)相一致。劉傲亞等[20]探究原發(fā)性高血壓患者血UA水平與左心室肥厚的相關(guān)性，經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示，校正了年齡、性別、高血壓病程等心血管危險(xiǎn)因素，血UA仍是高血壓患者左心室肥厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中，血清UA水平隨著IMT的增加水平不斷升高，提示其與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

綜上所述， 血清 HCY、Lp－PLA2、APN、UA 水平在原發(fā)性高血壓患者中發(fā)生明顯變化，可用于高血壓病情及動(dòng)脈粥樣硬化程度判斷的指標(biāo)，對(duì)原發(fā)性高血壓的有效防控具有重要意義。

[1]Wu D，Li C，Chen Y，et al.Influence of blood pressure variability on early carotid atherosclerosis in hypertension with and without diabetes[J].Medicine(Baltimore)，2016，95(24)：e3864.

[2]Spence JD.Rational Medical Therapy Is the Key to Effective Cardiovascular Disease Prevention[J].Can J Cardiol，201，33(5)：626－634.

[3]Yang L，Liu Y，Wang S，et al.Association between Lp－PLA2 and coronary heart disease in Chinese patients[J].J Int Med Res，2017，45(1)：159－169.

[4]Juarez－Rojas JG，Posadas－Sanchez R，Martinez－Alvarado MDR，et al.Association of Adiponectin with Subclinical Atherosclerosis in a Mexican－Mestizo Population[J].Arch Med Res，2017，48(1)：73－78.

[5]湯俊峰，余喜然，朱虹，等.血清尿酸檢驗(yàn)在老年冠心病患者診斷中的臨床價(jià)值[J].實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2016，34(1)：74－76.

[6]銀孟卓.原發(fā)性高血壓患者踝臂指數(shù)、同型半胱氨酸水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性分析[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)工程，2017，25(1)：51－53.

[7]Klobu?níková K，?iarnik P，Siváková M，et al.Carotid intima－media thickness is not associated with homocysteine and vitamin D levels in obstructive sleep apnea[J].Scand J Clin Lab Invest，2017，77(4)：263－266.

[8]Sun K，Song J，Liu K，et al.Associations between homocysteine metabolism related SNPs and carotid intima－media thickness：a Chinese sib pair study[J].J Thromb Thrombolysis，2017，43(3)：401－410.

[9]Spence JD.Homocysteine lowering for stroke prevention：Unravelling the complexity of the evidence[J].Int J Stroke，2016，11(7)：744－747.

[10]賈二娟.血清 Hcy、hs－CRP、IL－6 和 TNF－α 水平與急性腦梗死嚴(yán)重程度的關(guān)系[J].實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2017，35(3)：382－384.

[11]凌聰，薛亮，李小悅.血清胱抑素C和同型半胱氨酸在原發(fā)性高血壓患者頸動(dòng)脈粥樣硬化早期診斷中的應(yīng)用 [J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2016，13(26)：108－111.

[12]Younus A，Humayun C，Ahmad R，et al.Lipoprotein －associated phospholipase A2 and its relationship with markers of subclinical cardiovascular disease：A systematic review [J].J Clin Lipidol，2017，11(2)：328－337.

[13]周祖勇，梁金花，周紅輝，等.超敏C反應(yīng)蛋白和血尿酸及脂蛋白相關(guān)的磷脂酶A2與原發(fā)性高血壓患者發(fā)生心血管事件的關(guān)系研究[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2015，10(21)：1－2.

[14]陳世豪，譚柏松，張偉堅(jiān).原發(fā)性高血壓伴頸動(dòng)脈粥樣硬化與脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2活性水平相關(guān)性研究 [J].海南醫(yī)學(xué)，2015，26(3)：380－382.

[15]Sun L，Yang X，Li Q，et al.Activation of Adiponectin Receptor Regulates Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Expression and Inhibits Lesions in ApoE－Deficient Mice[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2017，37(7)：1290－1300.

[16]高凌俊，謝祥妹，何鳳屏，等.原發(fā)性高血壓與脂聯(lián)素、脂蛋白相關(guān)磷脂酶 A2的相關(guān)性 [J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2015，36(8)：1026－1028.

[17]馮奕習(xí)，鄭碧英，彭偉如.原發(fā)性高血壓患者血清salusin－β和脂聯(lián)素水平聯(lián)合預(yù)測(cè)其高血壓急癥的價(jià)值 [J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2016，6(15)：143－145.

[18]Sharaf El Din UAA，Salem MM，Abdulazim DO.Uric acid in the pathogenesis of metabolic，renal，and cardiovascular diseases：A review[J].J Adv Res，2017，8(5)：537－548.

[19]王彥斌，董星輝，任素芳.原發(fā)性高血壓與血尿酸水平的相關(guān)性分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016，14(16)：1889－1891.

[20]劉傲亞，朱永芳，王寧，等.原發(fā)性高血壓患者血尿酸水平與左心室肥厚的相關(guān)性[J].心肺血管病雜志，2016，35(5)：362－365.