自身免疫細(xì)胞聯(lián)合放療對(duì)宮頸癌患者療效、免疫功能及生活質(zhì)量的影響

劉輝，謝軍花

(1、京山縣人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北 京山 431899；2、荊門市第一人民醫(yī)院，湖北 荊門 431800)

宮頸癌是一種惡性腫瘤，好發(fā)于女性生殖道，在全球女性惡性腫瘤疾病中位居第三；通常發(fā)生于宮頸陰道、宮頸管內(nèi)膜柱狀上皮細(xì)胞與移行帶鱗狀上皮細(xì)胞二者交匯處[1，2]。目前，宮頸癌醫(yī)治以手術(shù)為主，同時(shí)配合放療作為術(shù)后輔助治療，以鞏固手術(shù)療效、降低腫瘤復(fù)發(fā)幾率，但放療易損害患者免疫機(jī)制，促使機(jī)體免疫功能失調(diào)，影響療效[3]。自身免疫細(xì)胞療法是一種利用特殊方法對(duì)機(jī)體自身所采集的免疫細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)后再用于機(jī)體回輸?shù)闹委煼绞?，該療法具靶向主?dòng)攻擊作用，能強(qiáng)化機(jī)體免疫，彌補(bǔ)細(xì)胞免疫缺陷[4]。為探究放療、自身免疫細(xì)胞療法聯(lián)合治療的效果，我院以2015年7月－2017年7月收治的128例宮頸癌患者為研究對(duì)象，現(xiàn)報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年7月－2017年7月在我院治療的128例宮頸癌患者臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)宮頸刮片細(xì)胞學(xué)及病理檢查證實(shí)屬宮頸癌，F(xiàn)IGO分期均為Ⅰb－Ⅳ期，KPS評(píng)分高于 60分，生存預(yù)期＞3個(gè)月，資料完整，自愿簽訂知情認(rèn)同書。排除標(biāo)準(zhǔn)：心血管病、免疫疾病、精神疾病、病危、惡性液質(zhì)、器質(zhì)性疾病、全身感染、免疫抑制劑藥史、皮質(zhì)類固醇激素藥史等患者。按治療方案不同分2組，觀察組64例，年齡26～61歲，平均(45.26±10.36)歲，病程 3～8y，平均(5.03±0.24)y，病理分期：Ⅰb期17例，Ⅱb期23例，Ⅲ期16例，Ⅳ期8 例；對(duì)照組 64 例，年齡 27～60 歲，平均(46.03±11.47)歲，病程 4～10y，平均(6.03±0.21)y，病理分期：Ⅰb期20例，Ⅱb期19例，Ⅲ期13例，Ⅳ期12例；組間基礎(chǔ)資料比無統(tǒng)計(jì)意義(P＞0.05)。

1.2 方法 兩組均于術(shù)后行放療治療：外照射量180～200Gy；內(nèi)照射劑量以A、B兩點(diǎn)為參考，A點(diǎn)劑量總值 25～36Gy，B 點(diǎn)劑量總值 40～50Gy。 Ⅰb期： 照射盆腔四野，4～4.5 周一次，40～50Gy/次；Ⅱ期：4.5～5 周一次，40～50Gy/次；Ⅲ、Ⅳ期：5～6 周一次，45～60Gy/次。在放療基礎(chǔ)上，觀察組行自身免疫細(xì)胞療法，主要包括CD3AK細(xì)胞、細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞(CIK)、NK 細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DC)、γδT 細(xì)胞、α－GalCer荷載DC細(xì)胞等，每次將采集好的細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，再根據(jù)細(xì)胞類型的不同分別回輸于患者。重癥病情者1個(gè)月后展開2次療程，其他患者均于3個(gè)月后展開2次療程。64例患者中3療程免疫治療共9例，6療程免疫治療共10例，7療程免疫治療共14例，9療程免疫治療共13例，11療程以上免疫治療共18例。

1.3 觀察指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn)[5，6]⑴臨床療效：參照國際抗癌聯(lián)盟療效標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解(CR)：肉眼未見腫瘤體積，未見新病灶；部分緩解(PR)：腫瘤體積縮減＞50%，未見新病灶；穩(wěn)定(SD)：腫瘤體積縮減≤50%；進(jìn)展(PD)：腫瘤體積未變化或擴(kuò)散，出現(xiàn)新病灶；總有效率=(CR+PR)/總數(shù)×100%。⑵免疫細(xì)胞指標(biāo)：取兩組治療1周后空腹靜脈血5ml，應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測血漿免疫細(xì)胞亞群細(xì)胞含量 （CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。 ⑶生活質(zhì)量。 參照簡易生活質(zhì)量量表（SF-36）評(píng)估兩組生活質(zhì)量，從軀體功能、情感功能、精神狀態(tài)及總體健康等方面評(píng)價(jià)，總分100分，分?jǐn)?shù)與生活質(zhì)量呈正比。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 21.0軟件統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，正態(tài)計(jì)量資料（±s）表示，計(jì)數(shù)資料組間率 χ2檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)[n(%)]表示，組間比用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療后，觀察組總有效率82.81%比對(duì)照組 67.19%高(P＜0.05)，見表 1。

表1 臨床療效[n(%)]

2.2 免疫指標(biāo) 與治療前比，觀察組治療后的CD3+、CD4+、CD8+含量均升高， 對(duì)照組治療后的CD3+、CD4+、CD8+含量均降低(P＜0.05&0.01)，觀察組治療后的 CD3+、CD4+、CD8+含量均比對(duì)照組高(P＜0.01)，見表 2。

2.3 生活質(zhì)量 治療后，觀察組各項(xiàng)生活質(zhì)量指標(biāo)評(píng)分均比對(duì)照組優(yōu)（P＜0.01），見表 3。

3 討論

針對(duì)宮頸癌的病發(fā)原因，臨床認(rèn)為是在早婚、早孕、多產(chǎn)、性生活等共同因素的作用下造成宮頸上皮發(fā)生內(nèi)瘤樣病理改變及宮頸浸潤癌等所致疾病發(fā)生，臨床表現(xiàn)出陰道不規(guī)則流血、陰道分泌異物、尿急尿頻、肛門墜脹等癥狀[7]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者的機(jī)體免疫較差，免疫細(xì)胞量減少，尤其是晚期患者，因其腫瘤體積大，造成腫瘤微環(huán)境免疫抑制，使得化療腫瘤細(xì)胞時(shí)存在免疫抵抗或逃逸現(xiàn)象[8]。免疫學(xué)指出，適應(yīng)性、固有性的免疫細(xì)胞均在機(jī)體抗腫瘤的免疫反應(yīng)中有參與，在免疫逃逸階段，因腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量抑制免疫的因子，迫使免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤中后被“馴化”，進(jìn)而發(fā)展為以抑制腫瘤細(xì)胞為主的免疫網(wǎng)絡(luò)，所以，對(duì)于晚期腫瘤僅采用單一化或少量的免疫細(xì)胞治療難以取得良好效果，需大量采集正常功能的固有性、適應(yīng)性的免疫細(xì)胞進(jìn)行聯(lián)合治療[9，10]。

表2 免疫指標(biāo)比較(±s，%)

表2 免疫指標(biāo)比較(±s，%)

注：組內(nèi)對(duì)比，aP＜0.05&0.01；組間對(duì)比，bP＜0.01。

n 1.1 5±0.1 6 1.1 7±0.1 8 0.6 6 4 4＞0.0 5 0.7 2 0 6＞0.0 5 1.1 4±0.1 4 1.1 5±0.1 3 0.4 1 8 7＞0.0 5組別觀察組6 4時(shí)間 C D 3+ C D 4+ C D 8+ C D 4+/C D 8+治療前治療后t a P t b P----對(duì)照組6 4治療前治療后t a P--6 9.0 7±5.0 2 7 2.2 3±5.1 7 ab 3.5 0 8 1＜0.0 1 6.8 3 4 2＜0.0 1 6 8.8 3±4.6 3 6 6.4 8±4.3 1 a 2.9 7 2 1＜0.0 1 3 4.4 1±3.2 2 3 8.6 3±4.0 1 ab 6.5 6 4 5＜0.0 1 7.9 1 5 8＜0.0 1 3 4.3 2±3.4 6 3 1.1 5±3.8 2 a 4.9 2 0 4＜0.0 1 2 9.7 2±3.1 2 3 1.8 6±3.0 6 ab 3.9 1 7 5＜0.0 1 5.5 1 0 2＜0.0 1 3 0.0 6±3.1 5 2 8.7 4±3.3 4 a 2.3 0 0 1＜0.0 5

表3 生活質(zhì)量對(duì)比（±s，分）

表3 生活質(zhì)量對(duì)比（±s，分）

注：組間對(duì)比，aP＜0.01。

?

在本次研究中，我院對(duì)收治的宮頸癌患者在放療基礎(chǔ)聯(lián)合自身免疫細(xì)胞療法予以治療，結(jié)果顯示：觀察組治療總有效率82.81%比對(duì)照組67.19%高；提示自身免疫細(xì)胞療法輔助放療治療宮頸癌能顯著緩解病情進(jìn)展，提高臨床療效。原因分析：放療可以暫時(shí)阻止腫瘤增長，但放療產(chǎn)生的放射線對(duì)機(jī)體免疫細(xì)胞造成損害，使得患者T淋巴細(xì)胞減少，而周圍未被照射到的腫瘤組織可于短時(shí)間內(nèi)繼續(xù)增長，且腫瘤細(xì)胞在被放療殺傷的同時(shí)易會(huì)產(chǎn)生“危險(xiǎn)信號(hào)”，而此時(shí)進(jìn)行免疫細(xì)胞回輸，則能強(qiáng)化細(xì)胞免疫治療效果，阻礙病情發(fā)展，提高臨床療效。同時(shí)，研究結(jié)果顯示：觀察組治療后的CD3+、CD4+、CD8+含量均較治療前高， 對(duì)照組治療后的CD3+、CD4+、CD8+含量均較治療前低，觀察組治療后的CD3+、CD4+、CD8+含量均比對(duì)照組高；上述結(jié)果均表明在放療基礎(chǔ)上聯(lián)合自身免疫細(xì)胞治療能顯著提高患者免疫功能，增強(qiáng)放療耐受性。本研究所采集的CD3AK細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)的主要是CD3+、CD8+、T細(xì)胞，這類細(xì)胞有少數(shù)是腫瘤特異性CTL。NK細(xì)胞可以殺傷無表達(dá)性的MHCⅠ/Ⅱ類分子腫瘤細(xì)胞，亦可殺傷經(jīng)化療具應(yīng)激性的腫瘤細(xì)胞[11]。通過回輸α-GalCer荷載DC細(xì)胞，可刺激體內(nèi)NKT細(xì)胞活化，增殖NKT細(xì)胞，強(qiáng)化NKT細(xì)胞功效，NKT細(xì)胞不僅能利用FasL、穿孔素對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行直接滅殺，亦能借助INF-γ等分泌細(xì)胞因子對(duì)固有性、適應(yīng)性的免疫細(xì)胞促進(jìn)其殺傷活性，以滅殺腫瘤細(xì)胞，提高機(jī)體免疫[12-15]。γδT細(xì)胞的功能是對(duì)腫瘤細(xì)胞的應(yīng)激、脂質(zhì)、磷酸化等抗原進(jìn)行識(shí)別，并殺傷腫瘤干細(xì)胞；注射于淋巴結(jié)周圍，在IL-12等分泌細(xì)胞因子的作用下，對(duì)初始T細(xì)胞產(chǎn)生刺激以活化，而DC細(xì)胞荷載于宮頸癌細(xì)胞抗原中能誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答反應(yīng)；經(jīng)聯(lián)合上述多項(xiàng)免疫細(xì)胞，均對(duì)不同免疫原性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷性，連同免疫逃逸腫瘤細(xì)胞一并清除，繼而起到腫瘤滅殺、預(yù)防病灶復(fù)發(fā)的效果[16-18]。另外，本研究顯示觀察組治療后軀體功能、情感功能、精神狀態(tài)、總體健康評(píng)分均比對(duì)照組優(yōu)；提示聯(lián)合治療有助于提升宮頸癌患者生活質(zhì)量。這是因?yàn)榉暖煔[瘤細(xì)胞時(shí)可將腫瘤抗原釋放，此時(shí)通過回輸自身免疫細(xì)胞能增強(qiáng)免疫療效，發(fā)揮放療、免疫治療二者協(xié)同作用，改善患者免疫狀態(tài)，以提升生活質(zhì)量。受條件限制，關(guān)于聯(lián)合治療方案對(duì)宮頸癌患者預(yù)后生存期的影響，有待臨床進(jìn)一步予以研究。

總結(jié)上文，宮頸癌患者通過放療、自身免疫細(xì)胞二者聯(lián)合醫(yī)治后，臨床療效顯著提升，免疫狀態(tài)得以改善，且提升患者生活質(zhì)量，值得推廣。

[1]張竣，閆濤，徐靜，等.宮頸癌術(shù)后脾多肽注射液聯(lián)合化療的臨床療效觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2017，25(21)：3494-3496.

[2]盧文，肖敏，唐麗萍，等.參芪扶正注射液對(duì)宮頸癌術(shù)后放療患者細(xì)胞免疫功能及生存質(zhì)量的影響 [J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，25(29)：3218-3220.

[3]陳永發(fā)，楊文，唐武兵，等.熱療聯(lián)合放化療治療宮頸癌的臨床應(yīng)用及對(duì)機(jī)體免疫力的影響[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2016，24(3)：451-454.

[4]俞哲，劉軍權(quán)，李佳佳，等.自體多免疫細(xì)胞療法聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型活動(dòng)性肝炎的短期療效觀察 [J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2016，54(6)：22-25.

[5]吳瓊，徐曉婷，姬磊，等.不同化療方案同期聯(lián)合放療治療中晚期宮頸癌的臨床觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2014，19(2)：156-159.

[6]江彬，周倩珺，鄭銳年，等.吉西他濱聯(lián)合順鉑治療對(duì)晚期宮頸癌患者生活質(zhì)量的影響[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2017，12(22)：11-13.

[7]張榮繁，斯琴高娃，楊昊.中晚期宮頸癌多西地賽聯(lián)合順鉑化療同步放療臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志，2014，21(20)：1641-1644.

[8]田甜.自身免疫細(xì)胞與放療聯(lián)合治療對(duì)宮頸癌患者生活質(zhì)量和免疫功能的影響[J].中國療養(yǎng)醫(yī)學(xué)，2017，26(7)：756-758.

[9]王姍，鄭金華，孟琰，等.從細(xì)胞因子角度看腫瘤微環(huán)境對(duì)免疫細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞的影響[J].腫瘤學(xué)雜志，2015，21(3)：237-241.

[10]魏曉莉.腫瘤免疫治療的研究進(jìn)展[J].國際藥學(xué)研究雜志，2014，41(1)：57-62.

[11]張雨潔，王翔.DC、CIK、CD3AK細(xì)胞免疫治療對(duì)惡性腫瘤患者凝血功能變化的影響[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2017，25(5)：804-807.

[12]于世偉，孫厚斌，尹力楠，等.自體腫瘤免疫細(xì)胞輔助介入治療中晚期原發(fā)性肝癌[J].局解手術(shù)學(xué)雜志，2016，25(10)：762-765.

[13]李貴新，劉錦，李肖燕，等.結(jié)腸癌患者術(shù)后化療聯(lián)合自體級(jí)聯(lián)誘發(fā)免疫細(xì)胞治療近期療效和生活質(zhì)量觀察[J].中華腫瘤防治雜志，2014，21(19)：1548-1552.

[14]張惠萍.自體細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞聯(lián)合常規(guī)化療治療中晚期宮頸癌的臨床研究[J].國際免疫學(xué)雜志，2016，39(2)：131-135.

[15]陳新孚，朱云.γδT細(xì)胞與其他免疫細(xì)胞的關(guān)系及其對(duì)腫瘤的作用[J].國際免疫學(xué)雜志，2015，38(6)：576-580.

[16]Tsuboyama，Takahiro，Yamamoto，Kazuhiro，Nakai，Go et al.A case of gastric-type adenocarcinoma of the uterine cervix associated with lobular endocervical glandular hyperplasia：radiologicpathologic correlation[J].Abdominal imaging，2015，40(3)：459-465.

[17]Nagao，Shoji，Miwa，Maiko，Maeda，Naoko et al.Clinical Features of Neuroendocrine Carcinoma of the Uterine Cervix A Single-Institution Retrospective Review[J].Int J Gynecol Cancer，2015，25(7)：1300-1305.

[18]王冰，郎梅春，雷紅梅，等.宮頸癌患者腔內(nèi)放療合并局部真菌陰道感染分析[J].實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2015，33(3)：276-278.