三及散聯(lián)合雷貝拉唑治療難治性反流性食管炎的臨床療效及對(duì)復(fù)發(fā)率的影響分析

鄭偉偉　王嘉嘉　何璠

[摘要] 目的 分析三及散聯(lián)合雷貝拉唑治療難治性反流性食管炎（rGERD）的臨床療效。 方法 選擇2016年1～10月于我院就診60例rGERD患者，根據(jù)隨機(jī)編碼的序列將患者平均分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，對(duì)照組給予雷貝拉唑治療，試驗(yàn)組聯(lián)合三及散口服。觀察兩組患者的臨床治療效果，治療前后癥狀積分（包括反酸、燒心、上腹飽脹、口干口苦和胸骨后疼痛）及內(nèi)鏡積分（包括黏膜充血水腫、黏膜糜爛、膽汁反流、黏膜白相、血管透見）改善情況。隨訪兩組患者的復(fù)發(fā)率。 結(jié)果 試驗(yàn)組治療總有效率高于對(duì)照組（P<0.05）。兩組治療前各項(xiàng)癥狀積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后上述積分均顯著降低（P<0.05），且試驗(yàn)組各項(xiàng)癥狀積分均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。兩組治療前各項(xiàng)內(nèi)鏡積分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后上述積分均顯著改善（P<0.05），且試驗(yàn)組各項(xiàng)內(nèi)鏡積分均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（P<0.05）。 結(jié)論 三及散聯(lián)合雷貝拉唑治療難治性反流性食管炎療效確切，可以減輕患者的臨床癥狀，改善胃鏡下黏膜血流變化，且臨床復(fù)發(fā)率低。

[關(guān)鍵詞] 三及散；雷貝拉唑；難治性反流性食管炎；復(fù)發(fā)率

[中圖分類號(hào)] R571 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）09-0031-04

The analysis of clinical efficacy and relapse rate of Sanji Powders combined with Rabeprazole in the treatment of refractory reflux esophagitis

ZHENG Weiwei WANG Jiajia HE Fan

Department of Gastroenterology， Wenzhou Traditional Chinese Medicine Hospital， Wenzhou 325000， China

[Abstract] Objective To analyze the clinical efficacy of Sanji Powder combined with Rabeprazole in the treatment of refractory reflux esophagitis（rGERD）. Methods Sixty patients with rGERD were treated in our hospital from January 2016 to October 2016. The patients were equally divided into experimental group and control group according to the randomized coding sequence and the control group received Rabeprazole while experimental group received Sanji Powder combined with Rabeprazole. The clinical efficacy of the two groups were observed including the symptom scores （including acid reflux， heartburn， abdominal fullness， dry mouth and post-sternal pain） and endoscopic scores （including mucosal congestion and edema， mucosal erosion， bile reflux ， mucosal whitening， vascular penetrating）. Followed up the recurrence rate of patients of the two groups. Results The total effective rate of experimental group was higher than that of control group（P<0.05）. There was no significant difference between the two groups before treatment（P>0.05）. After treatment， the above scores were significantly lower （P<0.05）， and the symptom scores in the experimental group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. There was no significant difference in the endoscopic scores between the two groups before treatment（P>0.05）， and the above scores were significantly improved after treatment（P<0.05）. The endoscopic scores in the experimental group were significantly better than those in the control group （P<0.05）. The recurrence rate of the experimental group was lower than that of the control group（P<0.05）. Conclusion Sanji Powders combined with Rabeprazole in the treatment of refractory reflux esophagitis is effective and can alleviate the clinical symptoms of patients and improve the gastroscopic mucosa blood flow changes， and the clinical recurrence rate is low.

[Key words] Sanji San； Rabeprazole； Refractory reflux esophagitis； Recurrence rate

反流性食管炎屬于胃食管反流病中的一種類型[1]。西方國家的患病率為20%～40%，亞洲地區(qū)為5%～17%。近年來，亞洲地區(qū)患病率逐年升高。以往質(zhì)子泵抑制劑被認(rèn)為是治療胃食管反流病特別是針對(duì)反流性食管炎最有效的藥物[2-3]。而臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于部分反流性食管炎患者的治療變得棘手，難治性反流性食管炎（rGERD）的概念逐漸浮出水面。隨著對(duì)rGERD的研究逐漸增多，各種藥物被應(yīng)用治療，但療效皆不甚理想，再有rGERD很可能為多種致病機(jī)制綜合作用的結(jié)果，單純使用PPI或者PPI加量，不僅增加其不良反應(yīng)，而且可能也達(dá)不到滿意的效果[4]。而國內(nèi)有關(guān)中醫(yī)藥對(duì)rGERD的研究不多。從中醫(yī)藥整體觀而論，中藥復(fù)方常從多環(huán)節(jié)、多途徑對(duì)疾病進(jìn)行治療，實(shí)現(xiàn)對(duì)局部病理改變修復(fù)的同時(shí)，最大限度地調(diào)動(dòng)機(jī)體抗病祛邪的能力，不僅副作用小，而且能有效預(yù)防復(fù)發(fā)，在rGERD的治療中起著重要作用。而我科近年來使用的中成藥三及散具有活血化瘀、止血斂瘡作用，據(jù)臨床觀察對(duì)反流性食管炎有較好的療效，但對(duì)于難治性反流性食管炎療效尚有待進(jìn)一步驗(yàn)證，因此，本課題欲通過臨床研究觀察三及散對(duì)rGERD療效的影響，探討三及散治療rGERD療效及黏膜愈合情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇從2016年1～10月于我院就診60例rGERD患者。本試驗(yàn)采用隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照試驗(yàn)方法，根據(jù)隨機(jī)編碼的序列將患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。本研究獲得我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有入選患者均簽署知情同意書。兩組患者性別，年齡及病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2013年美國新版胃食管反流病的診治指南的rGERD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]制定的癥候標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合rGERD的臨床診斷，病程至少3個(gè)月以上；②年齡25～70歲。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①罹患精神心理疾病及不能配合治療研究者；②合并嚴(yán)重肝腎功能障礙性疾病者；③合并多臟器功能衰竭及血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者。

1.4 方法

對(duì)照組患者給予雷貝拉唑（衛(wèi)材藥業(yè)有限公司， 國藥準(zhǔn)字H20090091，10 mg×7 s）10 mg，每日1次，口服。試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合三及散口服：三及散主要由三七、白及等組成（溫州市中醫(yī)院制劑室， 每劑2袋，每袋2 g），每日兩袋，早晚各一次（配合藕粉服用更佳）。兩組患者均治療8周，連續(xù)用藥8周為1個(gè)療程。每2周±2天隨訪1次，即第14、28、42天復(fù)診。觀察時(shí)間為1個(gè)療程。除試驗(yàn)用藥外，觀察期間禁止使用其他治療rGERD的中成藥、西藥、理療及與本病治療有關(guān)的其他治療。合并疾病所需繼續(xù)服用的藥物應(yīng)與本病無關(guān)。

1.5 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組患者的臨床治療效果，臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]：①顯效：患者反酸、燒心、上腹飽脹、口干口苦和胸骨后疼痛等癥狀基本消失，查體胸骨后及劍突下壓痛陰性，胃鏡檢查顯示黏膜炎癥明顯好轉(zhuǎn)。②有效：上述癥狀略有好轉(zhuǎn)，胸骨后及劍突下壓痛陰性或假陽性，胃鏡檢查顯示黏膜炎癥略減輕。③無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)甚至癥狀體征加重。

觀察兩組患者治療前后主要癥狀積分（包括反酸、燒心、上腹飽脹、口干口苦和胸骨后疼痛）。各項(xiàng)癥狀積分參考中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會(huì)制定的胃食管反流病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見[7]：無癥狀積0分， 輕度2分，中度4分，重度6分。

觀察兩組患者治療前后主要內(nèi)鏡積分（包括黏膜充血水腫、黏膜糜爛、膽汁返流、黏膜白相、血管透見）改善情況。各項(xiàng)內(nèi)鏡積分參考2013年中國消化系統(tǒng)疾病學(xué)術(shù)大會(huì)制定的2013版美國胃食管反流病診治指南[8]：無變化積0分，輕度2分，中度4分，重度6分。

隨訪患者1年后復(fù)查胃鏡，觀察兩組患者的復(fù)發(fā)率情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床治療效果

試驗(yàn)組患者治療后的總臨床有效率為96.67%（29/30），對(duì)照組為80.00%（24/30），兩組患者治療后的總臨床有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.2兩組患者治療前后反流性食管炎癥狀積分改善情況

兩組患者治療前反酸、燒心、上腹飽脹、口干口苦和胸骨后疼痛積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后上述積分均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且試驗(yàn)組患者治療后反酸、燒心、上腹飽脹、口干口苦和胸骨后疼痛積分均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組患者治療前后內(nèi)鏡積分改善情況的比較

兩組患者治療前黏膜充血水腫、黏膜糜爛、膽汁反流、黏膜白相、血管透見積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后上述積分均顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且試驗(yàn)組患者治療后黏膜充血水腫、黏膜糜爛、膽汁返流、黏膜白相、血管透見積分均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.4 兩組患者復(fù)發(fā)率情況

兩組患者治療及隨訪期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無明顯肝腎損傷及造血系統(tǒng)異常。試驗(yàn)組患者隨訪1年后復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)率為3.33%，對(duì)照組患者復(fù)發(fā)7例，復(fù)發(fā)率為23.33%，兩組患者復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.1943，P=0.0227）。

3 討論

反流性食管炎是近些年來常見的消化系統(tǒng)疾病之一，發(fā)病機(jī)制不明，但是患者的臨床表現(xiàn)非常明顯，最常見的包括反酸、燒心、上腹飽脹、口干口苦和胸骨后疼痛等，使患者飽受痛苦[9-10]。近些年來研究發(fā)現(xiàn)，部分患者使用質(zhì)子泵抑制劑的治療效果不明顯，導(dǎo)致患者病程延長，治療起來更加棘手。對(duì)病程較長、病情較反復(fù)的反流性食管炎，部分學(xué)者歸其為難治性反流性食管炎[11]。難治性反流性食管炎患者的胃食管黏膜在胃鏡下也有明顯的病理變化，常見的有黏膜充血水腫、黏膜糜爛、膽汁返流、黏膜白相、血管透見等[12]。反流性食管炎屬于中醫(yī)學(xué)“吞酸”、“嘈雜”、“嘔血”等范疇，主要病理特點(diǎn)是脾虛氣滯血瘀，且可互為因果[13-14]。而難治性反流性食管炎因其病久，容易入絡(luò)，影響氣血運(yùn)行，因此血瘀之象更為明顯。所以中醫(yī)藥治療難治性反流性食管炎時(shí)，不僅要重視局部病變，也要調(diào)整全身臟腑功能和氣血陰陽[15-16]。

傳統(tǒng)西醫(yī)在治療難治反流性食管炎時(shí)除常規(guī)的保護(hù)胃黏膜劑外，最常用的就是質(zhì)子泵抑制劑。雷貝拉唑是近些年來臨床應(yīng)用比較廣泛的一種質(zhì)子泵抑制劑，大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，雷貝拉唑的藥物起效時(shí)間快，且藥物作用時(shí)間長，相對(duì)于奧美拉唑和泮托拉唑等，臨床應(yīng)用優(yōu)勢性較強(qiáng)。但是目前臨床上發(fā)現(xiàn)雷貝拉唑在治療難治性反流性食管炎方面仍然有一定的局限，盡管患者用藥時(shí)間長，但在改善臨床癥狀和胃鏡檢查結(jié)果方面療效也不甚理想[17-19]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在治療反流性食管炎方面有一定的優(yōu)勢，任振學(xué)等[20]在研究中發(fā)現(xiàn)中西藥聯(lián)合治療在改善反流性食管炎患者癥狀方面有顯著效果。

但隨著研究的深入，許多醫(yī)師發(fā)現(xiàn)針對(duì)難治性食管炎患者，血瘀可能是病情無改善的主要病機(jī)。而我院的三及散君藥成分三七、白及均有散瘀消腫的功效，是臨床常用的活血化瘀佳品。三七主要成分是三七皂苷，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其具有抑制血小板聚集，降低血液黏度，具有活血作用。白及主要成分白及葡萄糖甘露聚糖，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，白及不僅具有調(diào)節(jié)血流變的效果，還對(duì)黏膜修復(fù)愈合有效果，對(duì)治療反流性食管炎有雙重療效。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者治療后的總臨床有效率顯著升高，試驗(yàn)組患者在緩解反酸、燒心、上腹飽脹、口干口苦和胸骨后疼痛等常見臨床癥狀方面，效果顯著優(yōu)于對(duì)照組，研究結(jié)果與肖禮軍等[21]的報(bào)道一致，一方面說明中醫(yī)藥在治療疾病時(shí)重視整體觀念，在治療突出疾病癥狀時(shí)，對(duì)關(guān)聯(lián)癥狀的改善效果明顯優(yōu)于單純西藥治療；另一方面說明難治性反流性食管炎患者確實(shí)存在血瘀的病機(jī)，增加活血化瘀的中藥對(duì)辨證治療有效果，在治療疾病時(shí)對(duì)癥狀的改善明顯優(yōu)于單純的西藥治療。

胃鏡下黏膜充血水腫、黏膜糜爛、膽汁返流、黏膜白相、血管透見均是反流性食管炎的典型胃鏡下表現(xiàn)，而在本次研究還發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者治療后胃鏡下黏膜充血水腫、黏膜糜爛、膽汁返流、黏膜白相、血管透見積分均顯著低于單純的西藥治療，說明對(duì)黏膜的修復(fù)效果較佳，可能也是其治療機(jī)制?？紤]不僅與三七、白及等活血化瘀中藥能增強(qiáng)黏膜組織的循環(huán)灌注，促進(jìn)能量代謝，提高黏膜屏障功能，另外可能白及在增強(qiáng)黏膜修復(fù)能力，提高黏膜損傷再生組織成熟度及功能成熟度方面也有一定的價(jià)值，期待大規(guī)模多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究來進(jìn)行分子研究，證實(shí)三及散的治療機(jī)制。試驗(yàn)組患者隨訪1年的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，這與中醫(yī)藥治療疾病的原則有關(guān)，對(duì)因?qū)ψC治療，整體辨證論治，一般的復(fù)發(fā)率較低，說明聯(lián)合三及散治療反流性食管炎的遠(yuǎn)期預(yù)后效果較佳。

綜上所述，三及散聯(lián)合雷貝拉唑治療難治性反流性食管炎療效確切，可以明顯減輕患者的臨床癥狀，改善胃鏡下黏膜血流變化，臨床復(fù)發(fā)率低，適合臨床長期應(yīng)用。

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（收稿日期：2017-12-16）