臨床藥師參與預(yù)防藥源性癲癇的體會(huì)Δ

孫楠，莊偉，林曉蘭，黃勝男（.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥學(xué)部，北京0005；2.北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院藥劑科，北京 0200；.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院藥劑科，北京 0005）

癲癇是多種原因?qū)е碌哪X部神經(jīng)元高度同步化異常放電所致的臨床綜合征，具有發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性和刻板性等特點(diǎn)。按發(fā)作程度分為全面性發(fā)作和部分性發(fā)作，按發(fā)作類型可簡(jiǎn)單分為原發(fā)性癲癇、癥狀性癲癇和其他無法分類的癲癇。藥源性癲癇[1]是指由藥物直接或間接引起的癲癇，屬繼發(fā)性癲癇，又稱癥狀性癲癇，其機(jī)制目前尚未完全闡明，初步認(rèn)為其可能使腦內(nèi)興奮性遞質(zhì)過多或抑制性遞質(zhì)過少，導(dǎo)致興奮與抑制失衡，過量或中毒可引起神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)的藥物均可引起癲癇發(fā)作。據(jù)報(bào)道，每年美國(guó)醫(yī)院患者發(fā)生的藥源性損害死亡病例約為10萬(wàn)人[2]，這說明，藥源性疾病已對(duì)人類健康構(gòu)成威脅，成為全球性問題，應(yīng)引起人們廣泛關(guān)注。

癲癇發(fā)作的危害極大，嚴(yán)重影響患者的日常工作和生活，且藥源性癲癇一般不易與其他類型的癲癇發(fā)作區(qū)分，屬于隱源性發(fā)作，臨床上容易忽視藥源性癲癇的危害。臨床藥師在癲癇患者的用藥監(jiān)護(hù)中，不僅需要關(guān)注抗癲癇藥物的監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，更需要關(guān)注藥源性癲癇以及誘發(fā)藥源性癲癇的藥物，以便協(xié)助醫(yī)師制訂更加安全有效的治療方案，降低癲癇患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)，有效改善癲癇患者的治療預(yù)后。因此筆者在本文中，通過分析臨床藥師在某例癲癇患者的全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)中的作用，協(xié)助臨床降低藥源性癲癇的風(fēng)險(xiǎn)。在監(jiān)護(hù)的全過程中通過查閱文獻(xiàn)，總結(jié)能誘發(fā)癲癇的藥物，并分析作用機(jī)制，探索臨床藥師參與預(yù)防藥源性疾病中的作用。

1 藥學(xué)監(jiān)護(hù)案例

1.1 臨床資料

1.1.1 一般狀況 患者，男，46歲，因“5個(gè)月期間間斷性發(fā)作肢體抽搐、意識(shí)不清”入院?；颊?個(gè)月前無明顯誘因突然出現(xiàn)意識(shí)喪失、呼之不應(yīng)，頭后仰，雙眼上翻，雙上肢屈曲，雙下肢伸直抽搐，伴口吐白沫、舌咬傷、小便失禁等癥狀，持續(xù)約20 min緩解。經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，腦電圖提示廣泛輕度異常，診斷為“癲癇”，給予丙戊酸鈉（德巴金）早晚各0.5 g進(jìn)行治療。3個(gè)月前患者再次發(fā)作上述癥狀，在北京市某醫(yī)院監(jiān)測(cè)丙戊酸鈉血藥濃度后，調(diào)整藥物劑量：丙戊酸鈉（德巴金）改為0.5 g/早，0.75 g/晚（間隔約12 h）。于入院前11天再次發(fā)作上述癥狀，小便失禁，發(fā)作約2 min癥狀緩解。入院查體：體溫36.5℃，脈搏85次/min，心率20次/min，血壓147/96mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），患者入院后神志清晰，自主體位，面容無異常，查體無陽(yáng)性指標(biāo)。

1.1.2 既往病史和用藥史 患者既往病史和用藥史見表1。

表1 既往病史和用藥史Tab 1 Disease and drug history of patients

1.1.3 監(jiān)護(hù)過程 入院后經(jīng)過檢查，排除了原發(fā)性癲癇的可能，結(jié)合患者8個(gè)月前的腦梗死病史，梗死部位近皮層，可能導(dǎo)致大腦皮層的異常放電，誘發(fā)癲癇反復(fù)發(fā)作，初步診斷為“癥狀性癲癇”?；颊咴诩韧?個(gè)月中出現(xiàn)的胡言亂語(yǔ)、精神亢進(jìn)等癥狀也可能與此有關(guān)，建議患者逐步停用抗精神病藥物。

①患者入院第1天 臨床藥師詳細(xì)詢問了患者的用藥史，經(jīng)過查閱相關(guān)資料，發(fā)現(xiàn)有癲癇病史的患者服用喹硫平有再次誘發(fā)癲癇的可能性，考慮患者在口服丙戊酸鈉緩釋片后癲癇仍有反復(fù)發(fā)作的情況可能和喹硫平有關(guān)。藥師將服藥風(fēng)險(xiǎn)告知患者，并指導(dǎo)患者用逐步減量的停藥方法停用喹硫平。

②患者入院第2天 臨床藥師發(fā)現(xiàn)診療方案中有營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)的奧拉西坦注射液，考慮奧拉西坦具有一定的神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，有誘發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)，與臨床醫(yī)師溝通后，醫(yī)師采納臨床藥師意見，停用奧拉西坦。

③患者入院第6天 臨床藥師查房詢問患者停藥情況，患者已完全停用喹硫平片，未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，住院期間整體狀況改善良好，丙戊酸鈉血藥濃度穩(wěn)定，癲癇控制狀況良好，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作的情況。

④患者入院第9天 臨床藥師將總結(jié)的可能誘發(fā)藥源性癲癇的藥物制成臨床反饋材料，與臨床醫(yī)師共同溝通學(xué)習(xí)，共同制作簡(jiǎn)易版用藥教育材料，為癲癇患者提供具有實(shí)用價(jià)值的臨床安全用藥材料。

⑤患者入院第10天 病情控制良好，患者自覺癥狀明顯好轉(zhuǎn)，準(zhǔn)備擇日出院。出院前臨床藥師對(duì)其進(jìn)行癲癇患者特殊用藥教育，用藥告知單如圖1所示。

圖1 癲癇患者特殊用藥告知單Fig 1 Notification of special drug for epilepsy patients

1.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)總結(jié)

總結(jié)臨床藥師在癲癇患者整體診療工作中的作用，主要包括以下幾點(diǎn)：（1）詢問患者既往用藥史，分析用藥過程中可能存在的藥源性癲癇風(fēng)險(xiǎn)；（2）發(fā)現(xiàn)藥源性癲癇風(fēng)險(xiǎn)藥物，指導(dǎo)患者逐步停用風(fēng)險(xiǎn)藥物；（3）參與臨床用藥方案的制訂，確?；颊咴\療方案中藥源性癲癇風(fēng)險(xiǎn)降到最低；（4）發(fā)現(xiàn)診療環(huán)節(jié)的用藥風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)協(xié)助醫(yī)師調(diào)整診療方案，共同避免藥源性癲癇的風(fēng)險(xiǎn)；（5）監(jiān)護(hù)患者服藥后癥狀的改變，保障患者服藥期間的用藥安全；（6）對(duì)患者進(jìn)行“癲癇患者特殊用藥告知”，真正做到個(gè)體化的藥學(xué)服務(wù)，保障患者的預(yù)后。

2 誘發(fā)癲癇藥物的分析總結(jié)

在癲癇患者的用藥監(jiān)護(hù)中，臨床藥師關(guān)注的是癲癇患者的用藥安全問題。通過查閱《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》和相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)可能誘發(fā)癲癇的藥物做如下總結(jié)，并以此為基礎(chǔ)為癲癇患者制定個(gè)性化的用藥教育方案，規(guī)避藥源性癲癇的風(fēng)險(xiǎn)，保障癲癇患者的用藥安全。具體藥物品種參見表2（表中無標(biāo)記的藥物資料來源于2010年版《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》[3]）。

表2 常見誘發(fā)癲癇的具體藥物品種Tab 2 Common types of epilepsy-inducing drug

2.1 抗菌藥物

2.1.1 氟喹諾酮類 大多數(shù)氟喹諾酮類藥物均可誘發(fā)癲癇，包括左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、莫西沙星等，其誘發(fā)癲癇的機(jī)制可能是由于氟喹諾酮類具有一定脂溶性，易透過血腦脊液屏障進(jìn)入腦組織，且可抑制腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）與受體部位結(jié)合，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加，導(dǎo)致驚厥和癲癇發(fā)作[3-4]。氟喹諾酮類與茶堿、非甾體類消炎藥（NSAIDs）聯(lián)合應(yīng)用更易發(fā)生癲癇。

2.1.2β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺類藥物是另一類容易誘發(fā)癲癇的抗菌藥物[3，5-11]，包括青霉素類的青霉素、阿莫西林、哌拉西林，頭孢菌素類的頭孢呋辛、頭孢哌酮，碳青霉烯類的亞胺培南、比阿培南等。其作用機(jī)制可能與其在腦脊液中濃度過高，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接毒性作用有關(guān)；也可能是由于其結(jié)構(gòu)與GABA相似，與后者競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合GABA受體，從而對(duì)抗GABA的抑制作用，引起抑制性突觸活動(dòng)減弱或興奮性突觸活動(dòng)增強(qiáng)，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增加，進(jìn)而誘導(dǎo)癲癇發(fā)作。其中，美羅培南可導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度迅速降低，增加癲癇再次發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

2.1.3 其他抗菌藥物 其他較為常見的誘發(fā)癲癇的抗菌藥物，一類是抗結(jié)核藥物，其通過拮抗維生素B6而使GABA合成減少，故其合用維生素B6可降低癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[3]。另一類是硝基咪唑類，其中，奧硝唑通過抑制腦內(nèi)GABA調(diào)節(jié)的傳導(dǎo)通路；甲硝唑中的硝基成份在無氧環(huán)境還原成氨基或自由基，從而影響大腦皮層一部分神經(jīng)元使其膜電位活動(dòng)發(fā)生異常，誘發(fā)癲癇。

此外，臨床用藥須知中指出癲癇發(fā)作史患者慎用金剛烷胺、重組干擾素α2a等藥物。文獻(xiàn)[10]中也有報(bào)道兩性霉素B、萬(wàn)古霉素等藥物也有誘發(fā)癲癇的案例，但機(jī)制不詳，且多為個(gè)案報(bào)道。

2.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物由于能夠透過血腦屏障，因此容易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，癲癇也是其中比較常見的一類。

2.2.1 鎮(zhèn)靜催眠和抗癲癇類 巴比妥類和苯二氮類[3]鎮(zhèn)靜催眠藥物，苯妥英鈉、卡馬西平等[3]抗癲癇藥物，一旦突然調(diào)換或停藥均可導(dǎo)致癲癇發(fā)作加頻，甚至出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)；其中，苯妥英鈉合用大量抗精神病藥或三環(huán)類抗抑郁藥可能會(huì)誘發(fā)癲癇發(fā)作。

2.2.2 治療精神障礙藥 抗精神病藥氯氮平、喹硫平、舒必利等大劑量使用或劑量加減過快可引起癲癇全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作[12]。抗焦慮藥如地西泮、佐匹克隆、唑吡坦等，突然停藥后可使GABA抑制中樞的作用下降，使得興奮性遞質(zhì)功能相對(duì)增強(qiáng)[10]?？乖昕袼幪妓徜嚺c氟哌啶醇合用會(huì)加劇神經(jīng)毒性。抗抑郁藥丙米嗪、阿米替林等有誘發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)，癲癇病史者應(yīng)禁用或慎用。神經(jīng)興奮藥與抗癲癇藥合用，后者需減量[3]。

2.2.3 其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 中樞鎮(zhèn)痛藥曲馬多長(zhǎng)期大劑量服用可導(dǎo)致腦細(xì)胞異常放電，誘發(fā)癲癇發(fā)作。腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑腦苷肌肽注射液誘發(fā)癲癇的作用機(jī)制尚不明確；腦蛋白水解物注射液（腦活素）在癲癇發(fā)作期應(yīng)用，可以加快或增加腦細(xì)胞過量放電，加重癲癇發(fā)作[13]。多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥可誘發(fā)癲癇，其他藥物則多用于癲癇的確診。利多卡因、氯胺酮等麻醉藥，有癲癇發(fā)作史者應(yīng)慎用。

2.3 中草藥和中成藥

2.3.1 中草藥 查閱藥物不良反應(yīng)[14]發(fā)現(xiàn)，艾葉有毒，含揮發(fā)油，大量進(jìn)食可能引起中樞神經(jīng)過度興奮引起驚厥。細(xì)辛揮發(fā)油中含有有毒成分，可直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生癲癇樣四肢抽搐，角弓反張的癥狀。麻黃中含有麻黃堿、偽麻黃堿，其主要是抑制丁氨基氧化酶的活性，使腎上腺素和腎上腺素能神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)的破壞減慢，興奮大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下中樞，具有中樞興奮作用，與茶堿類藥物合用有增加毒性，誘發(fā)癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。狗皮膏等膏藥以鉛丹為基質(zhì)，鉛可以透皮吸收，長(zhǎng)期使用容易致使鉛在體內(nèi)蓄積導(dǎo)致慢性鉛中毒，可出現(xiàn)頭痛、失眠、幻覺、癲癇樣發(fā)作。此外，麥角、魚膽、樟木等中藥也有誘發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)。

除了上述中藥外，尚有文獻(xiàn)報(bào)道馬錢子中的士的寧可興奮脊髓，加快神經(jīng)沖動(dòng)在脊髓中的傳導(dǎo)、增加肌張力、提高皮質(zhì)感覺中樞的敏感性[15]。番瀉葉含有蒽醌類化合物，對(duì)大腦皮層有刺激，能導(dǎo)致短暫性腦功能異常，長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生依賴性。白果中毒可能誘發(fā)癲癇。含汞中藥可能導(dǎo)致汞攝入過量從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，產(chǎn)生癲癇樣癥狀。此外，還有報(bào)道顯示，蓖麻油、紅茴香等中藥也有誘發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)[16]。

2.3.2 中成藥 根據(jù)臨床用藥須知[3]，馬錢子散、痹祺膠囊由于含有馬錢子而有誘發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)，作用機(jī)制同馬錢子；瘀血痹顆粒（膠囊）癲癇患者禁用；通關(guān)散通關(guān)開竅，癲癇所致暈厥者禁用。另有文獻(xiàn)報(bào)道，炎琥寧注射液可能誘發(fā)癲癇，這可能與其輔料亞硫酸鈉有關(guān)[17]；石杉?jí)A甲可能與其對(duì)乙酰膽堿酯酶具有選擇性抑制作用有關(guān)，也可能與患者個(gè)體差異有關(guān)，但相關(guān)個(gè)案報(bào)道較少。

2.4 其他藥物

維拉帕米、硝酸甘油、地高辛[10]等抗心律失常藥應(yīng)用于腦缺血缺氧早期，由于結(jié)構(gòu)性一氧化氮合酶活性增加，形成過多的一氧化氮，導(dǎo)致腦損傷而誘發(fā)癲癇；地高辛透過血腦屏障直接抑制Na+-K+-ATP酶，干擾神經(jīng)元的正常生理活動(dòng)誘發(fā)癲癇。

茶堿類藥物中毒可能誘發(fā)癲癇，癲癇患者慎用[3]。

消化系統(tǒng)藥物胃復(fù)安易于透過血腦屏障，阻斷多巴胺受體，使膽堿能受體相對(duì)地亢進(jìn)而引起錐體外系癥狀；西米替丁易透過血腦脊液屏障，大劑量應(yīng)用時(shí)在腦脊液蓄積而導(dǎo)致癲病發(fā)作[10]；肝功能受損或代謝障礙患者，可能導(dǎo)致法莫替丁和多潘立酮[18]在體內(nèi)的蓄積，從而產(chǎn)生中樞影響。

引產(chǎn)藥用于有癲癇病史者，可能誘導(dǎo)癲癇再次發(fā)作。糖皮質(zhì)激素誘發(fā)癲癇可能與提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮有關(guān)。抗癌藥物紫杉醇、表阿霉素、長(zhǎng)春新堿也可誘發(fā)癲癇，其作用機(jī)制尚不明確。左卡尼汀說明書中標(biāo)明“無論患者先前是否有癲癇病史，口服或者靜脈注射左卡尼汀均可引起癲癇發(fā)作”，先前有癲癇發(fā)作的患者可誘發(fā)癲癇或使癲癇加重，其導(dǎo)致癲癇發(fā)作的不良反應(yīng)發(fā)生率超過5%[19]。

此外，部分疫苗等藥物也有相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，但均為個(gè)案，且較為罕見，可能與個(gè)體差異有關(guān)。

3 結(jié)語(yǔ)

癲癇是神經(jīng)內(nèi)科最常見的疾病之一，癲癇患者的死亡危險(xiǎn)性為一般人群的2～3倍。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)約有600萬(wàn)左右的活動(dòng)性癲癇患者，同時(shí)每年有40萬(wàn)左右新發(fā)癲癇患者[20]。癲癇對(duì)于個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來嚴(yán)重的負(fù)面影響，使其不僅僅是醫(yī)療問題，更是一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)問題。藥源性癲癇屬于隱源性癲癇，是指由于藥物導(dǎo)致的癲癇發(fā)作，且通常容易被忽略。作為神經(jīng)內(nèi)科的臨床藥師，除了應(yīng)該對(duì)治療癲癇的藥物充分了解外，更需要關(guān)注藥源性癲癇的風(fēng)險(xiǎn)，以確保患者的用藥安全。

在癲癇患者的用藥安全監(jiān)護(hù)中，臨床藥師發(fā)揮著不可替代的作用，包括分析患者既往用藥史中存在的用藥風(fēng)險(xiǎn)，參與臨床用藥方案的制訂，避免藥源性癲癇的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)醫(yī)師和護(hù)士開展合理用藥培訓(xùn)、為患者制訂個(gè)性化的用藥教育等。在癲癇患者的用藥安全監(jiān)護(hù)中，臨床藥師的作用貫穿患者診療過程的始終，充分發(fā)揮專業(yè)特長(zhǎng)，最大限度地降低了患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于患者癲癇狀況的平穩(wěn)控制提供了有力的協(xié)助，協(xié)助醫(yī)師完成患者的診療。同時(shí)，臨床藥師對(duì)于誘發(fā)癲癇的藥物總結(jié)，也對(duì)臨床用藥有很好的幫助，具有極大的臨床價(jià)值。現(xiàn)階段醫(yī)院服務(wù)模式的轉(zhuǎn)變，也敦促著臨床藥師必須從“幕后”走到“臺(tái)前”，為患者、醫(yī)師、護(hù)士及患者提供不同層面的藥學(xué)服務(wù)。只有真正深入臨床，將患者與臨床的需求和臨床藥師的工作密切結(jié)合，才能真正體現(xiàn)出臨床藥師的工作價(jià)值。

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