灰色關(guān)聯(lián)度分析法在中藥譜效學(xué)研究中的應(yīng)用

李力，潘倩雯，劉宏（.中國人民解放軍武漢總醫(yī)院藥劑科，武漢430070；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，武漢 430065；3.國家納米藥物工程技術(shù)研究中心，武漢 430075）

二十世紀(jì)八十年代初，灰色系統(tǒng)理論被華中科技大學(xué)鄧聚龍教授于國內(nèi)首次提出，第一篇有關(guān)灰色系統(tǒng)的論文隨之發(fā)表[1]?；疑到y(tǒng)理論是解決很多制造領(lǐng)域里多目標(biāo)之間復(fù)雜關(guān)系問題的有力工具[2]。二十世紀(jì)八十年代末，《灰色系統(tǒng)學(xué)報》（Journal of Grey System）作為國際核心期刊在英國創(chuàng)刊。之后，灰色系統(tǒng)理論在國內(nèi)外均引起了極高的關(guān)注。發(fā)展至今，其在科學(xué)、生產(chǎn)乃至生活等領(lǐng)域均已被廣泛應(yīng)用。作為灰色系統(tǒng)理論的重要組成部分，灰色關(guān)聯(lián)度分析是灰色系統(tǒng)分析、預(yù)測、聚類和決策的基礎(chǔ)[3]。灰色關(guān)聯(lián)度分析是依據(jù)各因素數(shù)列曲線形狀的相似程度來進(jìn)行發(fā)展態(tài)勢的分析。關(guān)聯(lián)度分析是基于灰色系統(tǒng)的灰色過程，進(jìn)行因素間相互關(guān)聯(lián)度的比較來確定哪些因素是影響大的主導(dǎo)因素，是一種研究動態(tài)過程的分析方法，因而非常適用于動態(tài)歷程分析[4]。在一個系統(tǒng)發(fā)展變化態(tài)勢中，灰色關(guān)聯(lián)度分析提供了量化的分析方法，因其分析的標(biāo)準(zhǔn)是指在系統(tǒng)發(fā)展過程中，若兩個因素曲線變化態(tài)勢趨向一致，即同步變化程度較高，則認(rèn)為兩者關(guān)聯(lián)較大；反之則關(guān)聯(lián)度較小[5]。近年來，灰色關(guān)聯(lián)度分析已在中藥譜效學(xué)中被廣泛應(yīng)用，為推動中藥譜效學(xué)發(fā)展作出了貢獻(xiàn)。筆者以“譜效學(xué)”“灰色關(guān)聯(lián)度分析”“灰色關(guān)聯(lián)度算法”“Spectrum pharmacodynamics”“Grey relational analysis”“Grey relational algorithm”等為關(guān)鍵詞，對中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、ScienceDirect、SpringerLink、Wiley等數(shù)據(jù)庫收錄的1982年1月－2018年1月之間發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)2 285篇，其中有效文獻(xiàn)35篇?，F(xiàn)對灰色關(guān)聯(lián)度的算法進(jìn)展、灰色關(guān)聯(lián)度分析法在中藥譜效學(xué)中的應(yīng)用以及中藥譜效學(xué)中灰色關(guān)聯(lián)度分析法與其他方法的聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，為灰色關(guān)聯(lián)度分析法應(yīng)用于中藥譜效學(xué)提供參考。

1 灰色關(guān)聯(lián)度的算法進(jìn)展

灰色關(guān)聯(lián)度的算法最早是由華中科技大學(xué)鄧聚龍教授提出的“最小差-最大差”法[6]，此算法簡單粗略，關(guān)聯(lián)度結(jié)果有時會與實(shí)際情況相悖，而且其對原始信息的利用不充分。為了彌補(bǔ)“最小差-最大差”法的不足，曾有許多學(xué)者對算法進(jìn)行改進(jìn)，相繼提出基于相近性角度的范數(shù)灰關(guān)聯(lián)度、熵關(guān)聯(lián)度，基于相似性角度的絕對關(guān)聯(lián)度、T型關(guān)聯(lián)度、斜率關(guān)聯(lián)度與廣義灰色絕對關(guān)聯(lián)度以及同時考慮相近性與相似性的B型關(guān)聯(lián)度和點(diǎn)、斜關(guān)聯(lián)度等。上述改進(jìn)的方法僅在一致性、可比性和對稱性等方面彌補(bǔ)了“最小差-最大差”法的不足，但均未能滿足灰色關(guān)聯(lián)度的規(guī)范性和保序性[7]。黃研利等[8]提出一種改進(jìn)灰色關(guān)聯(lián)度的算法，具體算法是：首先，必須根據(jù)灰色系統(tǒng)來確定參考序列和比較序列，其中參考序列是指能夠反映灰色系統(tǒng)行為特征的數(shù)據(jù)序列，而比較序列是由影響灰色系統(tǒng)行為的因素組成的數(shù)據(jù)序列。然后，進(jìn)行灰色關(guān)聯(lián)度的計算。最后，將灰色關(guān)聯(lián)度數(shù)值從大到小排列，形成灰色關(guān)聯(lián)排序，排序能直接反映參考序列與比較序列各因素的相關(guān)程度，排序越靠前說明關(guān)系越密切，比較序列對參考序列的“貢獻(xiàn)”越大。黃研利等[8]的改進(jìn)灰色關(guān)聯(lián)度算法對原始數(shù)據(jù)利用率高，使結(jié)果更真實(shí)、可靠，省去無綱量化步驟而對保序性無影響，同時也滿足規(guī)范性（若兩序列平行，則灰色關(guān)聯(lián)度應(yīng)為1；若灰色關(guān)聯(lián)度為1，則兩序列平行的命題為真命題，當(dāng)且僅當(dāng)兩序列平行時，才有關(guān)聯(lián)度為1）的要求，彌補(bǔ)了保序性和規(guī)范性不足的缺陷。

2 灰色關(guān)聯(lián)度分析法在中藥譜效學(xué)中的應(yīng)用

與化學(xué)藥比較，中藥在治療疾病時具有多組分和多目標(biāo)的特性，其功效并不是某一種成分的單獨(dú)作用的結(jié)果，而是取決于多種成分的共同作用。近年來，因中藥成分的復(fù)雜多樣性，其質(zhì)量控制已成為了學(xué)者們研究的熱點(diǎn)[9]。指紋圖譜是中藥質(zhì)量控制的有效手段之一。如何將中藥的質(zhì)量與其療效量化對應(yīng)一直是中藥現(xiàn)代化面臨的一個問題，為解決這一問題，有學(xué)者提出了譜效學(xué)的概念。譜效學(xué)將中藥指紋圖譜與藥效學(xué)相結(jié)合，研究中藥成分與含量的變化對其藥效的影響，確認(rèn)影響藥效的主要成分群，從而建立能夠反映中藥內(nèi)在品質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以利于中藥質(zhì)量控制[10]。在譜效關(guān)系的分析中，將指紋圖譜數(shù)據(jù)與藥效學(xué)數(shù)據(jù)聯(lián)系在一起的方法有很多，如回歸分析、聚類分析、典型相關(guān)分析、灰色關(guān)聯(lián)度分析和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析等[11]。

與其他分析方法比較，灰色關(guān)聯(lián)度分析法對數(shù)據(jù)要求較低，可分析小樣本[12]，已被普遍用于中藥譜效學(xué)的分析。其基本方法是將中藥藥效學(xué)指標(biāo)作為參考序列，指紋圖譜共有特征峰作為比較序列，根據(jù)比較序列的各因素與參考序列灰色關(guān)聯(lián)度的大小，確定各共有特征峰對藥效“貢獻(xiàn)”的大小。近年來，灰色關(guān)聯(lián)度分析法被廣泛應(yīng)用于各種指紋圖譜的譜效學(xué)分析，比如高效液相色譜（HPLC）指紋圖譜、液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）指紋圖譜以及氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）指紋圖譜等[13]。

2.1 灰色關(guān)聯(lián)度分析法在HPLC指紋圖譜中的應(yīng)用

與薄層色譜（TLC）比較，HPLC分離效能高、檢測靈敏度高、分析速度快、選擇性高、應(yīng)用范圍廣，因此大多數(shù)中藥成分均可在HPLC儀上進(jìn)行檢測分析[14]。毛艷等[15]通過HPLC建立維藥神香草提取物的指紋圖譜，并采用灰色關(guān)聯(lián)度分析法研究圖譜中色譜峰與其體外抗炎作用的關(guān)聯(lián)度。結(jié)果顯示，5、6、8（迷迭香酸）、10和13號峰與神香草體外抗炎作用密切相關(guān)。鑒于中藥多組分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，譜效學(xué)可有效地揭示中藥作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。程麗麗等[16]對紫花地丁不同洗脫部位采用HPLC法分析獲得指紋圖譜，以液體倍比稀釋法考察其抗真菌作用，并用灰色關(guān)聯(lián)度分析法研究其譜效關(guān)系。結(jié)果表明，與紫花地丁抗真菌作用相關(guān)的是極性小的化學(xué)成分，其中有3個成分的關(guān)聯(lián)度大于0.8。四逆湯由甘草、甘姜以及附子組成，可用于臨床治療心力衰竭和心肌梗死，趙雪麗[17]建立不同批次四逆湯的HPLC指紋圖譜，并通過觀察四逆湯對心肌缺血模型的藥理作用效果來研究其藥效學(xué)，最后采用灰色關(guān)聯(lián)度分析法進(jìn)行關(guān)聯(lián)度排序。結(jié)果顯示，四逆湯抗心肌缺血作用是其所有化學(xué)成分共同作用的結(jié)果，其中12號峰（苯甲酰新烏頭原堿）與抗心肌缺血作用關(guān)聯(lián)度最大。

2.2 LC-MS指紋圖譜

由于色譜與質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)綜合了色譜的高分離效能和質(zhì)譜的強(qiáng)鑒別能力，其在中藥指紋圖譜研究中也較為常用[18]。將獲得的LC-MS指紋圖譜用于中藥對應(yīng)療效的研究可使研究的結(jié)果更為精準(zhǔn)。Liu H等[19]經(jīng)灰色關(guān)聯(lián)度分析發(fā)現(xiàn)，復(fù)方血栓通HPLC-MS指紋圖譜中共有特征峰代表成分人參炔三醇、人參皂苷Rd、兒茶以及人參皂苷Rb1等是其核心生物成分，關(guān)聯(lián)度均大于0.7。卿勇軍等[20]采用超高效液相色譜-質(zhì)譜法建立11種不同的戊己丸指紋圖譜，通過大鼠胃潰瘍模型分別研究其藥效，并用灰色關(guān)聯(lián)度分析法綜合分析。結(jié)果表明，戊己丸治療胃潰瘍作用是有效組分群共同作用的結(jié)果，關(guān)聯(lián)度最大的3個成分依次為鹽酸小檗堿、芍藥苷以及吳茱萸內(nèi)酯。林夢雅等[21]通過超高效液相色譜-串聯(lián)四極桿飛行時間質(zhì)譜法分析并建立9個不同丹參提取物的指紋圖譜，并以人支氣管上皮細(xì)胞炎癥模型考察其抗炎活性，最后采用灰色關(guān)聯(lián)度分析法分析其譜效關(guān)系。結(jié)果顯示，丹參抗炎藥效貢獻(xiàn)最大的4個成分依次為丹參酮ⅡA、丹參素、丹酚酸B以及3′-甲基丹酚酸B。

2.3 GC-MS指紋圖譜

揮發(fā)油成分復(fù)雜，為分析鑒定更多的化學(xué)成分，其化學(xué)成分的測定通常采用GC-MS法。陳曉穎等[22]通過GC-MS法建立沉香揮發(fā)性成分的指紋圖譜，并采用灰色關(guān)聯(lián)度分析法分析沉香揮發(fā)性成分GC-MS指紋圖譜與體外抗腫瘤活性的關(guān)聯(lián)度。結(jié)果表明，豆固酮、2-（2-苯乙基）色酮、β-谷甾醇以及十五烷醛的關(guān)聯(lián)度均大于0.8，說明這4個成分對沉香抗腫瘤活性貢獻(xiàn)最大。李生茂等[23]采用GC-MS法研究不同產(chǎn)地砂仁揮發(fā)油的化學(xué)成分，建立砂仁的GC-MS指紋圖譜，并結(jié)合不同產(chǎn)地?fù)]發(fā)油的抗炎活性采用灰色關(guān)聯(lián)度分析法來探究砂仁揮發(fā)油抗炎作用的有效成分及其動態(tài)變化過程。結(jié)果顯示，13個共有峰與抗炎活性都有一定的關(guān)聯(lián)度，關(guān)聯(lián)度范圍為0.734～0.857，關(guān)聯(lián)度由大到小依次是龍腦、芳樟醇、樟腦、α-松油醇、α-香檸烯醇、D-檸檬烯、乙酸龍腦酯、α-檀香醇、月桂烯、匙葉桉油烯醇、α-杜松醇、莰烯、α-蒎烯，說明13個共有成分與抗炎活性關(guān)聯(lián)度明顯。李生茂等[24]對小鼠進(jìn)行醋酸致扭體實(shí)驗(yàn)，建立18批不同產(chǎn)地砂仁揮發(fā)油GC-MS指紋圖譜，采用灰色關(guān)聯(lián)度分析法研究砂仁揮發(fā)油鎮(zhèn)痛作用。結(jié)果顯示，砂仁揮發(fā)油共有峰中與鎮(zhèn)痛作用關(guān)聯(lián)度最大的是樟腦，最小的是月桂烯。

3 中藥譜效學(xué)中灰色關(guān)聯(lián)度分析法與其他方法的聯(lián)合應(yīng)用

用于譜效關(guān)系分析的方法有多種，每一種方法都有各自的適用范圍、優(yōu)缺點(diǎn)。在實(shí)際分析時，因?yàn)檠芯繉ο蠛皖A(yù)期目標(biāo)各不相同，采用一種方法單獨(dú)分析往往不能滿足譜效關(guān)系的研究，所以很多學(xué)者在譜效學(xué)的研究中更趨向于采用兩種及以上的分析方法聯(lián)合應(yīng)用[25]。

3.1 灰色關(guān)聯(lián)度分析與回歸分析

回歸分析包括偏最小二乘回歸分析以及多元回歸分析。在分析多因素模型時，回歸分析法比灰色關(guān)聯(lián)度分析法更方便、更簡單，可直觀地分析圖譜中各特征峰對藥效的綜合貢獻(xiàn)，但對于成分因素之間關(guān)聯(lián)度的分析能力較差?；疑P(guān)聯(lián)度分析法主要分析成分因素之間的關(guān)聯(lián)度，并不能分析圖譜中各特征峰對藥效的綜合貢獻(xiàn)。因此，將回歸分析與灰色關(guān)聯(lián)度分析聯(lián)合應(yīng)用，互相取長補(bǔ)短，可更準(zhǔn)確地分析中藥譜效關(guān)系。李春沁等[26]采用灰色關(guān)聯(lián)度分析法與偏最小二乘回歸分析法，對波棱瓜子乙酸乙酯部位抗免疫肝損傷活性和其HPLC指紋圖譜進(jìn)行綜合分析。結(jié)果顯示，1～16號特征峰關(guān)聯(lián)度均大于0.58，但是2、4、5、11和14號特征峰卻與抗免疫性肝損傷活性呈負(fù)相關(guān)，通過綜合分析確認(rèn)6（波棱甲素）、7（波棱素）、10（波棱醇）、15（波棱酮）和16（波棱醛）號特征峰所代表的化學(xué)成分與抗免疫性肝損傷活性呈正相關(guān)，并且關(guān)聯(lián)度較大。李晶等[27]采用HPLC法建立南丹參藥材中酚酸類成分的指紋圖譜，并通過灰色關(guān)聯(lián)法和偏最小二乘回歸分析法對不同產(chǎn)地藥材指紋圖譜中各共有峰的峰面積與體外抗氧化活性進(jìn)行譜效相關(guān)性研究。結(jié)果顯示，12、3（丹參素鈉）、11（丹酚酸B）號峰的關(guān)聯(lián)度均大于0.7，并且均與抗氧化活性呈正相關(guān)，說明這3種成分對南丹參中酚酸類成分抗氧化活性貢獻(xiàn)最大。張慧等[28]針對活血化瘀活性最強(qiáng)的乙酸乙酯部位建立HPLC指紋圖譜，利用多元回歸分析法和灰色關(guān)聯(lián)度分析法研究譜效相關(guān)性。結(jié)果表明，在16個共有峰中，4、9、11、12、16號峰是與活血化瘀作用相關(guān)色譜峰，其中9號峰為歐前胡素，12號峰為異歐前胡素，其余色譜峰所反映的物質(zhì)成分還需進(jìn)一步探索研究。

3.2 灰色關(guān)聯(lián)度分析與誤差反向傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

誤差反向傳播（BP）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的一種，是一種人工非線性多元校正模型，其通過計算輸入數(shù)據(jù)并使用BP算法實(shí)現(xiàn)多層前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，預(yù)測精度高，可最小化網(wǎng)絡(luò)誤差平方和。因此，BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在非線性數(shù)據(jù)處理中應(yīng)用極為廣泛[29]。中藥復(fù)方成分復(fù)雜多樣，與藥效多呈非線性關(guān)系。根據(jù)灰色關(guān)聯(lián)度分析法反映的譜效間強(qiáng)弱主次關(guān)系結(jié)果，聯(lián)用BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型分析可進(jìn)一步對譜效間復(fù)雜的非線性關(guān)系進(jìn)行擬合、預(yù)測。如氣滯胃痛顆粒成分復(fù)雜，難于分析，有學(xué)者聯(lián)合運(yùn)用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與灰色關(guān)聯(lián)度分析法，對其促胃動力[30]、抗炎[31]以及抗?jié)僛32]等作用進(jìn)行譜效學(xué)研究。首先采用灰色關(guān)聯(lián)度分析法進(jìn)行相關(guān)性分析，確認(rèn)與各種藥理作用密切相關(guān)的特征峰，再分別將這些密切相關(guān)的特征峰作為輸入項(xiàng)，藥效作為輸出項(xiàng)，構(gòu)建BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行驗(yàn)證。經(jīng)擬合后，即可預(yù)測綜合藥效值，3種藥理作用預(yù)測的相對誤差的絕對值均小于7%，預(yù)測精度較高。

3.3 灰色關(guān)聯(lián)度分析與主成分分析

主成分分析法是一種對數(shù)據(jù)進(jìn)行降維處理的分析方法，可在盡量不丟失原始信息的基礎(chǔ)上，對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行降維以降低分析過程中數(shù)據(jù)處理的難度。主成分分析與灰色關(guān)聯(lián)度分析的聯(lián)用可客觀地評價譜效關(guān)系，提高數(shù)據(jù)的可靠性和準(zhǔn)確度。劉青萍等[33]在對補(bǔ)陽還五湯全方和精簡方進(jìn)行譜效關(guān)系分析時，首先采用主成分分析法進(jìn)行降維處理，發(fā)現(xiàn)能反映補(bǔ)陽還五湯精簡方98%信息的主成分有5個，反映全方93%信息的主成分有4個。再通過各主成分的系數(shù)進(jìn)行綜合排序，篩選出綜合排名第一即主成分權(quán)重最大的是精簡方第11批樣品和全方第9批樣品。在此基礎(chǔ)上，再采用灰色關(guān)聯(lián)度分析法進(jìn)行譜效學(xué)分析，結(jié)果表明保留時間為20.65、6.47、26.40 min的共有特征峰所代表的化學(xué)成分對于調(diào)節(jié)腦缺血損傷極為重要。

3.4 灰色關(guān)聯(lián)度分析與Pearson相關(guān)分析

Pearson相關(guān)分析可分析成分與藥效的相關(guān)方向和顯著性。樊佳新等[34]采用HPLC法建立荊芥乙醇提取物的指紋圖譜，通過微流控芯片技術(shù)研究荊芥體外抗肺腫瘤作用，再聯(lián)合灰色關(guān)聯(lián)度分析與Pearson相關(guān)分析進(jìn)行綜合分析。結(jié)果表明，灰色關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果與Pearson相關(guān)分析結(jié)果存在一致性，香葉木素和木犀草苷是荊芥抗肺癌的主要藥效成分。陳海明[35]在崗梅根、莖的藥效成分研究過程中聯(lián)合運(yùn)用灰色關(guān)聯(lián)度分析、偏最小二乘回歸分析以及Pearson相關(guān)分析3種分析方法，結(jié)果每種方法獲得的相關(guān)度大、且呈正相關(guān)的成分有一定的不同，綜合3種方法的分析結(jié)果才得以確認(rèn)崗梅根、莖的主要藥效成分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其根與莖中的藥效成分有明顯差異。

4 結(jié)語

灰色關(guān)聯(lián)度分析法是譜效學(xué)研究中普遍采用的分析方法，已廣泛用于HPLC、LC-MS和GC-MS等指紋圖譜的譜效學(xué)研究中。在目前研究階段，很多中藥藥效成分還未被鑒定，今后可嘗試將多種分析技術(shù)聯(lián)合運(yùn)用或開發(fā)新的分析技術(shù)，使更多的藥效成分被準(zhǔn)確鑒定出來?；疑P(guān)聯(lián)度分析法對樣本數(shù)據(jù)要求低，關(guān)聯(lián)度計算量小、方法簡便，且目前改進(jìn)的關(guān)聯(lián)度算法既滿足保序性，亦滿足規(guī)范性。但是，灰色關(guān)聯(lián)度分析法也存在缺點(diǎn)，如易受分辨系數(shù)等的影響；關(guān)聯(lián)度值均為正值，只能反映成分與藥效相關(guān)性的大小，并不能反映與藥效呈負(fù)相關(guān)的化學(xué)成分，即不能正確地分析化學(xué)成分對藥效的綜合貢獻(xiàn)。為了更準(zhǔn)確地分析并反映中藥譜效關(guān)系，近年來許多學(xué)者將灰色關(guān)聯(lián)度分析法與回歸分析、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、主成分分析、Pearson相關(guān)分析等方法聯(lián)合應(yīng)用。在譜效學(xué)研究中，應(yīng)根據(jù)樣本實(shí)際特性選擇合適的分析方法，聯(lián)合應(yīng)用幾種分析方法進(jìn)行綜合分析，這樣才能快速、全面、準(zhǔn)確地反映中藥譜效關(guān)系。

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